OKEDI 75, 100 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

OKEDI 75 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

OKEDI 100 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

OKEDI 75 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Une seringue préremplie contient 75 mg de rispéridone.

OKEDI 100 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Une seringue préremplie contient 100 mg de rispéridone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Seringue préremplie de poudre

Poudre fluide blanche à blanc-jaunâtre.

Seringue préremplie de solvant pour reconstitution

Solution transparente.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

OKEDI est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes pour lesquels la tolérance et l’efficacité ont été établies avec la rispéridone orale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

OKEDI doit être administré tous les 28 jours par injection intramusculaire (IM). OKEDI doit être instauré en fonction du contexte clinique du patient :

Patients ayant précédemment répondu à la rispéridone et qui sont actuellement stabilisés par des antipsychotiques oraux (symptômes psychotiques légers à modérés)

Chez les patients stabilisés avec de la rispéridone orale, le relais par OKEDI peut être effectué sans ajustement de la posologie préalable.

Chez les patients stabilisés par d’autres antipsychotiques oraux (autres que la rispéridone), la dose de rispéridone orale doit être ajustée avant l’instauration du traitement par OKEDI. La durée de la période de titration doit être suffisamment longue (au moins 6 jours) pour permettre de confirmer la tolérance et la réponse à la rispéridone.

Patients n’ayant jamais été traités par de la rispéridone orale

Chez les patients candidats à un traitement par OKEDI n’ayant PAS reçu de traitement antérieur par rispéridone, il convient de confirmer la tolérance et la réponse à la rispéridone avec une période de traitement par rispéridone oral avant l’instauration du traitement par OKEDI. La durée de la période de titration de la dose recommandée est d’au moins 14 jours.

Relais de la rispéridone orale par OKEDI

Les doses recommandées de rispéridone orale et d’OKEDI nécessaires pour maintenir une exposition similaire à la fraction active à l’état d’équilibre sont les suivantes :

Dose antérieure de rispéridone orale de 3 mg/jour – relais par OKEDI 75 mg suspension injectable tous les 28 jours Dose antérieure de rispéridone orale ≥ 4 mg/jour – relais par OKEDI 100 mg suspension injectable tous les 28 jours

OKEDI doit être instauré environ 24 heures après la dernière dose de rispéridone orale. La dose d’OKEDI pourra être ajustée tous les 28 jours. Une dose d’entretien de 75 mg d’OKEDI tous les 28 jours est généralement recommandée. Toutefois, certains patients sont susceptibles de bénéficier d’une dose de 100 mg d’OKEDI tous les 28 jours, en fonction de la réponse clinique du patient et de sa tolérance au traitement. Aucune dose de charge ni aucune dose supplémentaire de rispéridone orale ne sont recommandées lors de l’utilisation d’OKEDI.

Relais de la rispéridone de longue durée d’action administrée en injections bimensuelles par OKEDI Lors du relais de la rispéridone de longue durée d’action administrée en injections bimensuelles par OKEDI, le traitement par OKEDI doit débuter à la place de la prochaine injection planifiée de rispéridone de longue durée d’action administrée en injections bimensuelles (c’est-à-dire, deux semaines après la dernière injection de rispéridone d’action prolongée par injection bimensuelle). Le traitement par OKEDI doit ensuite être poursuivi à intervalles de 28 jours. Aucun traitement concomitant par rispéridone orale n’est recommandé.

Lors du relais par OKEDI chez des patients antérieurement stabilisés avec de la rispéridone de longue durée d’action administrée en injections bimensuelles, la dose recommandée pour maintenir une exposition similaire à la fraction active à l’état d’équilibre est la suivante :

Rispéridone 37,5 mg de longue durée d’action deux fois par mois relais par OKEDI 75 mg suspension injectable tous les 28 jours Rispéridone 50 mg de longue durée d’action deux fois par mois relais par OKEDI 100 mg suspension injectable tous les 28 jours

Relais d’OKEDI par la rispéridone orale

En cas de reprise du traitement par la rispéridone orale après un traitement par OKEDI suspension injectable, il convient de prendre en considération les caractéristiques de libération prolongée de la formulation d’OKEDI. De manière générale, il est recommandé de commencer le traitement par la rispéridone orale 28 jours après la dernière administration d’OKEDI.

Oubli de doses

Éviter l’oubli de doses

Afin d’éviter l’oubli d’une dose administrée à 28 jours, l’injection peut être administrée aux patients jusqu’à 3 jours avant l’échéance de 28 jours. Si l’administration d’une dose est différée d’une semaine, la concentration résiduelle médiane diminue d’environ 50 % pendant cette semaine. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. En cas de report de la dose, l’injection suivante à intervalle de 28 jours doit être programmée en fonction de la date de la dernière injection.

Populations particulières

Sujets âgés

L’efficacité et la sécurité d’OKEDI chez les sujets âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies pour OKEDI suspension injectable à libération prolongée. OKEDI doit être utilisé avec précaution chez les sujets âgés. La tolérance d’une dose quotidienne ≥ 3 mg de rispéridone orale doit être établie de manière fiable avant administration d’OKEDI.

De manière générale, la posologie recommandée de rispéridone chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale est similaire à celle des patients adultes ayant une fonction rénale normale. Toutefois, si cela s’avère approprié sur le plan clinique, il doit être envisagé de commencer par 75 mg d’OKEDI (voir « Insuffisance rénale » ci-après pour les recommandations posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale).

Insuffisance rénale

OKEDI n’a pas été systématiquement étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 mL/min), aucun ajustement de la posologie d’OKEDI n’est nécessaire.

OKEDI n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 60 mL/min).

Insuffisance hépatique

OKEDI n’a pas été systématiquement étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique présentent une augmentation de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone.

OKEDI doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients. Il est recommandé de procéder à une titration minutieuse de la rispéridone orale (en divisant par deux les doses initiales et en appliquant une titration plus lente) avant le début du traitement par OKEDI à la dose de 75 mg, si la tolérance d’une dose orale d’au moins 3 mg est confirmée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’OKEDI chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

OKEDI est destiné à être utilisé par voie intramusculaire uniquement et ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir rubriques 4.4 et 6.6) ou par toute autre voie. Il doit être administré par un professionnel de santé.

OKEDI doit être administré par injection intramusculaire profonde dans le muscle deltoïde ou fessier à l’aide de l’aiguille stérile appropriée. Pour une administration dans le muscle deltoïde, utiliser l’aiguille de 1 pouce en alternant les injections entre les deux bras. Pour une administration dans le muscle fessier, utiliser l’aiguille de 2 pouces en alternant les injections entre les deux muscles fessiers.

La seringue préremplie de poudre d’OKEDI doit être reconstituée à l’aide de la seringue préremplie de solvant qui l’accompagne, juste avant l’administration par injection.

La reconstitution doit être réalisé conformément aux instructions d’utilisation, voir rubrique 6.6. Une reconstitution incorrecte peut nuire à la dissolution de la poudre et, en cas d’administration, un pic de concentration plus élevé de rispéridone dans les premières heures (surdosage) ainsi qu’une ASC plus faible du médicament à pleine dose (sous-dosage) sont possibles.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Chez les patients naïfs de rispéridone, il est recommandé d’établir la tolérance avec de la rispéridone orale avant d’instaurer le traitement par OKEDI (voir rubrique 4.2). Il convient de prendre en compte la caractéristique de libération prolongée du médicament et la longue demi-vie d’élimination de la rispéridone lors de l’évaluation des besoins thérapeutiques et de la nécessité potentielle d’arrêter le traitement.

Patients âgés atteints de démence

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence

OKEDI n’a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence, il ne doit donc pas être utilisé dans cette population de patients. Dans une méta-analyse de 17 études contrôlées portant sur des antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, il a été observé chez les patients âgés atteint de démence traités par des antipsychotiques atypiques une augmentation de la mortalité par rapport aux patients recevant le placebo. Dans des études contrôlées par placebo portant sur la rispéridone orale dans cette population, l’incidence de la mortalité était de 4 % chez les patients traités par rispéridone contre 3,1 % chez les patients recevant le placebo. L’odd ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1). L’âge moyen (intervalle) des patients décédés était de 86 ans (intervalle : 67 à 100 ans). Les données de deux études observationnelles conduites à grande échelle ont montré que le risque de mortalité était également légèrement majoré chez les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques conventionnels par rapport aux sujets non traités. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation sûre de l’ampleur précise de ce risque. La cause de l’augmentation de ce risque n’est pas non plus connue. L’imputabilité de ces observations d’augmentation de la mortalité dans les études observationnelles à la substance active antipsychotique plutôt qu’à certaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans des études contrôlées par placebo portant sur la rispéridone chez des patients âgés atteints de démence, il a été observé une incidence plus élevée de la mortalité chez les patients traités par furosémide plus rispéridone (7,3 % ; âge moyen : 89 ans, intervalle 75 à 97 ans) par rapport aux patients traités par rispéridone en monothérapie (3,1 % ; âge moyen : 84 ans, intervalle : 70 à 96 ans) ou par furosémide en monothérapie (4,1 % ; âge moyen : 80 ans, intervalle : 67 à 90 ans). L’augmentation de la mortalité chez les patients traités par furosémide plus rispéridone a été observée dans deux des quatre études cliniques. L’utilisation concomitante de rispéridone avec d’autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques administrés à faible dose) n’a pas été associée à des observations similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer cette observation et aucun profil uniforme des causes de décès n’a été observé. Toutefois, il convient de faire preuve de prudence et le rapport bénéfice/risque de cette association ou d’un traitement concomitant par d’autres diurétiques puissants doit être pris en compte avant toute décision d’utilisation. Il n’a pas été observé d’augmentation de la mortalité chez les patients recevant de façon concomitante d’autres diurétiques avec la rispéridone. Quel que soit le traitement, la déshydratation était un facteur de risque global de mortalité et doit donc être soigneusement évitée chez les patients âgés atteints de démence.

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans des études cliniques randomisées, contrôlées par placebo menées dans la population de patients atteints de démence traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque de survenue d’effets indésirables cérébrovasculaires (EICV) environ 3 fois supérieur a été observé. L’analyse des données poolées de six études contrôlées par placebo portant sur la rispéridone chez des patients principalement âgés (> 65 ans) atteints de démence a montré que des EICV (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3,3 % (33/1 009) des patients traités par rispéridone et chez 1,2 % (8/712) des patients recevant le placebo. L’odd ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ; 7,50). Le mécanisme de cette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients.

OKEDI doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risques d’accident vasculaire cérébral.

Hypotension orthostatique

En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, une hypotension (orthostatique) peut survenir. Certains cas d’hypotension ou d’hypotension orthostatique ont été rapportés pendant le programme de développement clinique d’OKEDI, à des doses allant de 50 mg à 100 mg. Des cas d’hypotension cliniquement significative ont été observés depuis la commercialisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur. OKEDI doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des risques connus de maladie cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie cérébrovasculaire). Le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par OKEDI doit être évalué en cas de persistance d’une hypotension orthostatique cliniquement significative.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose ont été rapportés avec la rispéridone. Une agranulocytose a été très rarement rapportée (< 1/10 000 patients) dans le cadre de la surveillance après commercialisation.

Les patients ayant des antécédents de taux faible de leucocytes cliniquement significatif ou de leucopénie/neutropénie d’origine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les premiers mois de traitement et l’arrêt d’OKEDI doit être envisagé au premier signe d’une baisse cliniquement significative des leucocytes, en l’absence d’autres facteurs causaux.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre ou d’autres symptômes ou signes d’infection et doivent être traités rapidement si de tels signes ou symptômes apparaissent. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles < 1 × 10⁹/L), le traitement par OKEDI doit être arrêté et le taux de leucocytes doit être surveillé jusqu’à récupération.

Dyskinésie tardive (DT)/Symptômes extrapyramidaux

Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiques ont été associés à l’induction de dyskinésie tardive (DT) caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/ou du visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque de DT. Si des signes et symptômes de DT apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

La prudence est recommandée chez les patients recevant de façon concomitante des psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) et de la rispéridone, car des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître lors de l’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt progressif du traitement psychostimulant est recommandé (voir rubrique 4.5).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase a été rapportée avec les antipsychotiques. Les signes supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. En cas de survenue d’un SMN, le traitement par OKEDI doit être arrêté.

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy

Les prescripteurs doivent évaluer le rapport bénéfice/risque lors de la prescription d’OKEDI chez des patients présentant une maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy. La maladie de Parkinson peut s’aggraver avec la rispéridone. Ces deux populations peuvent présenter un risque plus élevé de survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques ainsi qu’une sensibilité accrue aux médicaments antipsychotiques ; ces patients étaient exclus des études cliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure une confusion, une obnubilation, une instabilité posturale avec chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d’hyperglycémie, de diabète et d’exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportés au cours du traitement par la rispéridone. Dans certains cas, une prise de poids antérieure avait été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association à une acidocétose a été très rarement rapportée et l’association à un coma diabétique rarement rapportée. Une surveillance clinique adéquate est recommandée, conformément aux recommandations relatives à l’utilisation des antipsychotiques. L’apparition de symptômes d’hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doit être surveillée chez les patients traités par OKEDI. Par ailleurs, les patients diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de détecter une détérioration du contrôle glycémique.

Prise de poids

Une prise de poids significative a été rapportée avec l’utilisation de la rispéridone. Le poids doit être contrôlé régulièrement.

Hyperprolactinémie

L’hyperprolactinémie est un effet indésirable fréquent du traitement par la rispéridone. L’évaluation du taux plasmatique de prolactine est recommandée chez les patients présentant des signes d’effets indésirables potentiellement associés à la prolactine (par exemple, gynécomastie, troubles menstruels, anovulation, troubles de la fertilité, diminution de la libido, dysfonction érectile, galactorrhée).

Les études sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourrait être stimulée par la prolactine dans les tumeurs mammaires humaines. Bien qu’aucune association claire avec l’administration d’antipsychotiques n’ait été établie à ce jour dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents médicaux significatifs. OKEDI doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hyperprolactinémie préexistante et chez les patients présentant des tumeurs potentiellement prolactine-dépendantes.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT a été très rarement rapporté. La prudence s’impose lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, présentant une bradycardie ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), car cela peut augmenter le risque d’effets arythmogènes, ainsi qu’en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

Convulsions

OKEDI doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou présentant d’autres pathologies susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène.

Priapisme

Un priapisme peut survenir au cours du traitement par OKEDI du fait des propriétés alpha-bloquantes du médicament.

Régulation de la température corporelle

Une altération de la capacité de l’organisme à diminuer la température corporelle centrale a été imputée aux médicaments antipsychotiques. La prudence est recommandée en cas de prescription d’OKEDI à des patients présentant certaines conditions pouvant contribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, par exemple activité physique intense, exposition à une température extrême, traitement concomitant par des médicaments ayant une activité anticholinergique ou tendance à la déshydratation.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniques réalisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chez l’homme, peut masquer les signes et symptômes d’un surdosage de certains médicaments ou de pathologies telles qu’une occlusion intestinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par OKEDI et des mesures préventives doivent être prises.

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (SIHP) ont été observés lors d’une chirurgie de la cataracte chez des patients traités par la rispéridone (voir rubrique 4.8).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l’intervention. L’utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant un effet antagoniste des récepteurs alpha 1a-adrénergiques doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l’intervention chirurgicale. Le bénéfice potentiel de l’arrêt du traitement par alpha 1-bloquant avant la chirurgie de la cataracte n’a pas été établi et doit être évalué par rapport au risque d’arrêt du traitement antipsychotique.

Hypersensibilité

Bien que la tolérance de la rispéridone orale doive être établie avant l’instauration d’un traitement chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement antérieur par rispéridone, des réactions anaphylactiques ont été rapportées dans de rares cas depuis la commercialisation avec la rispéridone parentérale chez des patients qui avaient toléré antérieurement la rispéridone orale. Si des réactions d’hypersensibilité surviennent, le traitement par OKEDI doit être arrêté ; des mesures de soutien générales doivent être instaurées en fonction du tableau clinique et le patient doit être surveillé jusqu’à la résolution des signes et symptômes.

Reconstitution et administration

Un manque d’efficacité peut se manifester en cas de reconstitution incorrecte (voir rubriques 4.2 et 6.6).

Il convient de faire preuve de prudence pour éviter toute injection accidentelle d’OKEDI dans un vaisseau sanguin ou dans le tissu sous-cutané. En cas d’administration par voie intraveineuse, il est attendu qu’une formation solide se constitue immédiatement en raison des caractéristiques d’OKEDI, entraînant une obstruction de l’aiguille. Un épisode hémorragique est donc susceptible d’apparaître au site d’injection. En cas d’administration sous-cutanée, l’injection pourrait être plus douloureuse et une libération plus lente de la rispéridone est attendue.

Si une dose est administrée par erreur par voie intraveineuse ou sous-cutanée, l’administration de la dose ne doit pas être répétée, car il est difficile d’estimer l’exposition au médicament en résultant. Le patient doit être étroitement surveillé et pris en charge en fonction du tableau clinique jusqu’à la prochaine injection d’OKEDI, programmée 28 jours plus tard.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions d’OKEDI administré de façon concomitante avec d’autres médicaments n’ont pas été évaluées. Les données relatives aux interactions mentionnées dans cette rubrique reposent sur des études réalisées avec la rispéridone par voie orale.

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La prudence est recommandée en cas de prescription d’OKEDI avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple, quinidine, disopyramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseurs tétracycliques (maprotiline), certains antihistaminiques, d’autres antipsychotiques, certains antipaludiques (quinine et méfloquine) et avec des médicaments entraînant un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hypomagnésémie), une bradycardie ou avec ceux qui inhibent le métabolisme hépatique de la rispéridone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

Médicaments d’action centrale et alcool

OKEDI doit être utilisé avec précaution en association avec d’autres substances d’action centrale, en particulier l’alcool, les opioïdes, les antihistaminiques et les benzodiazépines du fait d’une augmentation du risque d’effet sédatif.

Lévodopa et agonistes dopaminergiques

OKEDI est susceptible d’antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes dopaminergiques. Si l’association est jugée nécessaire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose minimale efficace de chaque traitement doit être prescrite.

Médicaments ayant un effet hypotenseur

Des cas d’hypotension cliniquement significative ont été observés depuis la commercialisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur.

Psychostimulants

L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) avec OKEDI peut entraîner des symptômes extrapyramidaux lors de la modification de l’un ou des deux traitements (voir rubrique 4.4).

Palipéridone

L’utilisation concomitante d’OKEDI et de palipéridone n’est pas recommandée, car la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone et l’association des deux produits est susceptible d’entraîner une exposition additionnelle à la fraction active.

Interactions pharmacocinétiques

OKEDI est principalement métabolisée par le cytochrome P (CYP) 2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif 9-hydroxy-rispéridone sont tous deux des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient l’activité du CYP2D6, ou les substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de l’activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp sont susceptibles d’influer sur la pharmacocinétique de la fraction active de la rispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

L’administration concomitante d’OKEDI avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais à un moindre degré celles de la fraction active. Des doses élevées d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par exemple paroxétine, voir ci-après) peuvent augmenter les concentrations de la fraction active de la rispéridone. Il est attendu que d’autres inhibiteurs du CYP2D6 tels que la quinidine puissent modifier les concentrations plasmatiques de la rispéridone de la même manière. Le prescripteur doit réévaluer la posologie d’OKEDI lors de l’instauration ou de l’arrêt d’un traitement concomitant par paroxétine, quinidine ou par un autre inhibiteur puissant du CYP2D6, particulièrement à des doses élevées.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

L’administration concomitante d’OKEDI avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de la fraction active de la rispéridone. Le prescritpeur doit réévaluer la posologie d’OKEDI lors de l’instauration ou de l’arrêt d’un traitement concomitant par itraconazole ou par un autre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

L’administration concomitante d’OKEDI avec un inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques de la fraction active de la rispéridone. Le prescripteur doit réévaluer la posologie d’OKEDI lors de l'instauration ou de l’arrêt d’un traitement concomitant par carbamazépine ou par un autre inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière temps-dépendante et au moins 2 semaines peuvent être nécessaires avant qu’ils n’atteignent leur effet maximal après introduction. À l’inverse, à l’arrêt du traitement, la diminution de l’induction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines.

Médicaments fortement liés aux protéines

Lorsque la rispéridone est administrée avec des médicaments fortement liés aux protéines, il n’y a aucun déplacement cliniquement pertinent de chacun des médicaments à partir des protéines plasmatiques.

En cas d’utilisation concomitante de médicaments, le libellé du produit correspondant doit être consulté pour des informations sur la voie métabolique et sur la nécessité éventuelle d’ajuster la posologie.

Exemples

Des exemples de médicaments susceptibles d’interagir avec la rispéridone ou qui se sont avérés ne pas interagir avec la rispéridone sont répertoriés ci-après :

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rispéridone

Antibiotiques :

• L’érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni de la fraction active.
• La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp, a diminué les concentrations plasmatiques de la fraction active.

Anticholinestérasiques :

• Le donépézil et la galantamine, substrats à la fois des CYP2D6 et CYP3A4, n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction active. Antiépileptiques :

• Il a été démontré que la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la

  P-gp, diminuait les concentrations plasmatiques de la fraction active de la rispéridone. Des effets similaires peuvent être observés avec par exemple la phénytoïne et le phénobarbital qui sont aussi des inducteurs de l’enzyme hépatique CYP3A4 et de la glycoprotéine P.

• Le topiramate a modérément réduit la biodisponibilité de la rispéridone, mais pas celle de la fraction active. Cette interaction n’est donc probablement pas cliniquement significative. Antifongiques :
• L’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp administré à la dose de 200 mg/jour a augmenté d’environ 70 % les concentrations plasmatiques de la fraction active, à des doses de rispéridone de 2 à 8 mg/jour.
• Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp administré à la dose de 200 mg/jour a augmenté les concentrations plasmatiques de la rispéridone et a diminué les concentrations plasmatiques de la 9-hydroxy-rispéridone.

Antipsychotiques :

• Les phénothiazines sont susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais pas celles de la fraction active.

Antiviraux :

• Inhibiteurs de la protéase : il n’existe pas de données d’étude formelle ; toutefois, étant donné que le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2D6, le ritonavir et les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir sont susceptibles d’augmenter les concentrations de la fraction active de la rispéridone.

Bêtabloquants :

• Certains bêtabloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais pas celles de la fraction active.

Inhibiteurs calciques :

• Le vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone et de la fraction active.

Médicaments gastro-intestinaux :

• Antagonistes des récepteurs H₂ : la cimétidine et la ranitidine, deux inhibiteurs faibles du

  CYP2D6 et du CYP3A4, ont augmenté la biodisponibilité de la rispéridone, mais seulement de manière marginale celle de la fraction active.

ISRS et antidépresseurs tricycliques :

• La fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone, mais à un moindre degré celle de la fraction active.
• La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais à un moindre degré celles de la fraction active aux doses allant jusqu’à 20 mg/jour. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine peuvent augmenter les concentrations de la fraction active de la rispéridone.
• Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais pas celles de la fraction active. L’amitriptyline n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction active.
• Aux doses allant jusqu’à 100 mg/jour, la sertraline, un inhibiteur faible du CYP2D6 et la fluvoxamine, un inhibiteur faible du CYP3A4, ne sont pas associées à des modifications cliniquement significatives des concentrations de la fraction active de la rispéridone. Cependant, des doses supérieures à 100 mg/jour de sertraline ou de fluvoxamine peuvent augmenter les concentrations de la fraction active de la rispéridone.

Effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Antiépileptiques :

• La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du valproate ou du topiramate.

Antipsychotiques :

• Aripiprazole, un substrat du CYP2D6 et CYP3A4 : la rispéridone en comprimés ou injectable n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’ensemble, aripiprazole et son métabolite actif, le déhydroaripiprazole.

Glucosides digitaliques :

• La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine. Lithium :
• La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du lithium.

Utilisation concomitante de rispéridone et de furosémide

Voir la rubrique 4.4 pour des informations sur l’augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence recevant de façon concomitante du furosémide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la rispéridone chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont la rispéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

OKEDI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Des données physico-chimiques suggèrent une excrétion de la rispéridone/de ses métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par OKEDI en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

La rispéridone augmente le taux de prolactine. L’hyperprolactinémie est susceptible d’inhiber la GnRH hypothalamique, entraînant une diminution de la sécrétion des gonadotrophines pituitaires. Cela peut à son tour inhiber les fonctions de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients de sexe masculin et de sexe féminin.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études précliniques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

OKEDI peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison des effets potentiels sur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). En conséquence, il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce que leur sensibilité individuelle soit connue.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans une étude clinique de phase III sont : prolactine sanguine augmentée (11,7 %), hyperprolactinémie (7,2 %), akathisie (5,5 %), céphalées (4,8 %), somnolence (4,1 %), poids augmenté (3,8 %), douleur au site d’injection (3,1 %) et sensations vertigineuses (3,1 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables rapportés avec la rispéridone au cours des études cliniques et depuis la commercialisation, par catégorie de fréquence estimée à partir des études cliniques portant sur la rispéridone.

Les termes et fréquences suivants sont utilisés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Réactions au site d’injection

La douleur était l’effet indésirable au site d’injection le plus fréquemment rapporté. Dans l’étude de phase III, 14 des 386 patients (3,6 %) ont rapporté 18 événements de douleur liée à l’injection après 2 827 injections (0,6 %) d’OKEDI. La majorité de ces réactions était rapportée comme d’intensité légère à modérée. Les évaluations par les patients de la douleur au site d'injection, basées sur une échelle visuelle analogique, ont eu tendance à diminuer en fréquence et en intensité avec le temps.

Affections cardiaques

Syndrome de tachycardie orthostatique posturale.

Effets de classe

De très rares cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), de mort subite, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés avec la rispéridone depuis la commercialisation.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse y compris des cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Variations du poids corporel

Les données d’une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, ont montré une augmentation moyenne du poids par rapport au poids initial de respectivement 1,4 (-8 à 18) kg, 0,8 (-8 à 47) kg et 0,2 (-12 à 18) kg après le traitement chez les patients recevant OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg ou le placebo.

Données supplémentaires relatives à des populations particulières

Patients pédiatriques

Il n’existe pas de données concernant l’efficacité et la sécurité d’OKEDI chez les enfants.

Patients âgés

Les données concernant l’efficacité et la sécurité d’OKEDI chez les patients âgés atteints de schizophrénie ou de démence sont limitées. Dans les études cliniques portant sur la rispéridone orale, des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés avec une fréquence de respectivement 1,4 % et 1,5 % chez les patients âgés atteints de démence, par rapport aux autres adultes. En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients âgés atteints de démence avec une fréquence ≥ 5 % et au moins deux fois supérieure à celle observée dans d’autres populations adultes : infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d’une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluent somnolence et sédation, tachycardie et hypotension et symptômes extrapyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l’intervalle QT et des convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointes ont été rapportées dans le cadre d’un surdosage combiné de rispéridone et de paroxétine.

En cas de surdosage aigu, l’implication possible de plusieurs médicaments doit être prise en compte.

Conduite à tenir

Il convient d’établir et de maintenir la perméabilité des voies aériennes et d’assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suivi électrocardiographique continu afin de détecter d’éventuelles arythmies.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à OKEDI. Des mesures de soutien appropriées doivent donc être mises en œuvre. L’hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées telles qu’une réhydratation et/ou des agents sympathomimétiques. En cas d’apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent être poursuivis jusqu’au rétablissement du patient.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiques, Code ATC : N05AX08.

Mécanisme d’action

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant des propriétés uniques. Elle présente une affinité élevée pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lie également aux récepteurs alpha 1-adrénergiques et, avec une affinité plus faible, aux récepteurs histaminergiques H1 et alpha 2-adrénergiques. La rispéridone ne présente pas d’affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridone soit un puissant antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2, qui est considéré comme responsable de l’effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, elle diminue moins l’activité motrice et entraîne moins de catalepsie que les antipsychotiques conventionnels. L’équilibre entre l’antagonisme pour les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques centraux peut diminuer la sensibilité aux effets indésirables extrapyramidaux et élargit l’activité thérapeutique aux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Effets pharmacodynamiques

Efficacité clinique

placebo, en groupes parallèles. L’étude a inclus des patients qui présentaient une exacerbation aiguë

nt

g)

.

). Ces résultats corroborent l’efficacité pendant toute la durée du traitement et

t

Tableau 1 : Variation du score total des échelles PANSS et CGI-S entre l’inclusion et la fin de l’étude (jour 85) (population ITTm)

a Les données ont été analysées à l’aide d’une approche de modèle mixte à mesures répétées (MMRM). b Différence (OKEDI moins placebo) de la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion, avec ajustement selon la méthode de Lawrence et Hung.

c Pour obtenir le score à l’échelle Clinical Global Impression – Severity (CGI-S, appréciation globale de la sévérité par le clinicien) une question est posée au clinicien : « Compte tenu de votre expérience clinique globale avec cette population particulière, quel est le niveau de sévérité de la maladie mentale du patient actuellement ? », évaluée sur l’échelle en sept points suivante : 1 = normal, pas du tout malade ; 2 = à la limite de la maladie ; 3 = légèrement malade ; 4 = modérément malade ; 5 = manifestement malade ; 6 = sévèrement malade ; 7 = parmi les patients les plus gravement malades.

Versus placebo

OKEDI 75 mg *** **** **** ****

OKEDI 100 mg ** **** **** **** ****

** p < 0,01; *** p< 0,001; **** p< 0,0001.

Figure 1 : Variation du score total de l’échelle PANSS à chaque temps d’évaluation par rapport à l’inclusion dans la phase en double aveugle (population ITTm)

0 4 8 15 29 57 85 -32

-24

-16

-8

Jour de l’étude en double aveugle

Placebo OKEDI 75 mg OKEDI 100 mg Le principal critère d’évaluation secondaire de l’efficacité était défini comme la variation moyenne du score de l’échelle Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) au jour 85 par rapport à l’inclusion. Par rapport au groupe placebo, les deux groupes de traitement par OKEDI ont présenté une amélioration statistiquement significative des scores de l’échelle CGI-S à partir du jour 8 (réduction du score de -0,4 (0,05) et -0,6 (0,05) par rapport à l’inclusion, dans les groupes OKEDI 75 mg et OKEDI 100 mg respectivement).

Le taux de réponse globale (réduction du score total de l’échelle PANSS > 30 % et/ou score CGI-I de 2 « nette amélioration » ou 1 « très nette amélioration ») à la fin de l’étude était de 56 % avec OKEDI et statistiquement significatif à partir du jour 8 et du jour 15, pour les deux doses par rapport au placebo.

L’efficacité à long terme (12 mois) d’OKEDI a été évaluée dans une phase d’extension en ouvert de l’étude principale, menée chez 215 patients atteints de schizophrénie. L’étude d’extension était ouverte aux patients ayant participé à la phase en double aveugle (patients de l’étude principale) et à des patients stables n’ayant pas été précédemment inclus dans l’étude (patients de novo). Les patients de novo ont changé de la rispéridone orale pour OKEDI 75 mg ou 100 mg. L’efficacité s’est maintenue au fil du temps, avec un taux de rechute de 10,7 % (IC à 95 %, 6,9 % ; 15,6 %) et un taux de rémission de 61,0 % (IC à 95 %, 53,7 % ; 68,4 %).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone (voir « Biotransformation et élimination »).

Absorption

OKEDI contient de la rispéridone dans un système de délivrance en suspension qui présente un processus d’absorption combiné. Après une injection intramusculaire, une petite quantité du médicament est immédiatement libérée au moment de l’injection, ce qui confère des concentrations plasmatiques immédiates. Après un premier pic de concentration, les concentrations plasmatiques moyennes diminuent durablement jusqu’au jour 14, puis augmentent de nouveau pour atteindre un deuxième pic de concentration, approximativement entre le jour 21 et le jour 24. Après le deuxième pic de concentration, les concentrations plasmatiques diminuent progressivement au cours du temps. La suspension forme un dépôt qui confère des concentrations thérapeutiques plasmatiques durables, qui se maintiennent sur l’intervalle de 28 jours.

Après injection IM unique d’OKEDI 75 et 100 mg, des concentrations moyennes de la fraction active de respectivement 13 ± 9 et 29 ± 13 ng/mL sont atteintes 2 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques de la fraction active sont de respectivement 17 ± 8 et 21 ± 17 ng/mL un mois après l’administration et chez la majorité des patients, le médicament est totalement éliminé 75 jours après l’administration, avec des concentrations de la fraction active inférieures à 1 ng/mL.

Les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (C_res) et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) de la fraction active après des injections intramusculaires répétées d’OKEDI sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2 : C_min et C_max de la fraction active après des injections intramusculaires répétées d’OKEDI

a Résumé des estimations simulées des paramètres pharmacocinétiques (PK) après la 3^e dose d’OKEDI 75 mg selon un modèle PK de population.

b Résumé des statistiques des paramètres PK après la 4^e dose d’OKEDI 100 mg issu d’une étude clinique à doses répétées.

ET : écart-type.

Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes après administration de la première dose chez le sujet type.

L’exposition moyenne à l’état d’équilibre était similaire pour les sites d’injection dans le muscle deltoïde et dans le muscle fessier.

Distribution

La rispéridone est rapidement distribuée. Le volume de distribution est de 1 à 2 L/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l’albumine et à l’alpha 1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone est de 77 %.

Biotransformation et élimination

La rispéridone est métabolisée par le CYP2D6 en 9-hydroxy-rispéridone dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. L’ensemble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fraction active. Le CYP2D6 est soumis à un polymorphisme génétique. Chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6, la rispéridone est transformée rapidement en 9-hydroxy-rispéridone, alors qu’elle est transformée beaucoup plus lentement chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6. Bien que les métaboliseurs rapides aient des concentrations plus faibles de rispéridone et plus élevées de 9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de l’ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c’est-à-dire de la fraction active), après administration de doses uniques et répétées, est comparable chez les métaboliseurs rapides et lents pour le CYP2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-désalkylation. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que la rispéridone aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives n’inhibe pas de manière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5. Une semaine après l’administration, 70 % de la dose sont excrétés dans les urines et 14 % dans les fèces. Dans les urines, la rispéridone plus la 9-hydroxy-rispéridone représentent 35 à 45 % de la dose. Le reste correspond à des métabolites inactifs. Après administration orale à des patients psychotiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d’environ 3 heures. La demi-vie d’élimination de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction active est de 24 heures.

La fraction active est éliminée dans les 75 jours suivant l’administration d’OKEDI, les valeurs de la fraction active étant inférieures à 1 ng/mL chez la plupart des patients.

OKEDI suspension injectable versus rispéridone orale

Les concentrations plasmatiques lors de l’instauration du traitement par OKEDI se situaient dans la plage d’exposition observée avec 3 à 4 mg de rispéridone orale. L’exposition à l’état d’équilibre après administration d’une dose de 100 mg d’OKEDI par rapport à une dose de 4 mg de rispéridone orale était plus élevée de 39 % pour l’ASC et de 32 % pour la C_max et était comparable pour la C_min. Des simulations basées sur des modélisations pharmacocinétiques de population montrent que l’exposition est comparable après administration d’une dose de 75 mg d’OKEDI et de 3 mg de rispéridone orale à l’état d’équilibre.

Lors du relais de la rispéridone orale par OKEDI, les expositions prédites à la fraction active sont dans un intervalle similaire, y compris les concentrations maximales.

Linéarité/non-linéarité

OKEDI présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose, aux doses de 75 et 100 mg.

Sujets âgés

OKEDI n’a pas été systématiquement étudié chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

OKEDI n’a pas été systématiquement étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Après administration d’OKEDI, l’exposition à la fraction active était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 mL/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Insuffisance hépatique

OKEDI n’a pas été systématiquement étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Indice de masse corporelle (IMC)

Les simulations de pharmacocinétique de population ont montré des augmentations possibles des concentrations plasmatiques d’OKEDI chez les femmes obèses ou présentant une obésité morbide par rapport aux patientes dont le poids est normal, avec un retentissement clinique non significatif.

Sexe, origine ethnique et tabagisme

Une analyse PK de population a révélé l’absence d’effet apparent du sexe, de l’origine ethnique ou du tabagisme sur la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction active.

5.3 Données de sécurité préclinique

In vitro et in vivo, les modèles animaux montrent qu’à des doses élevées, la rispéridone peut entraîner un allongement de l’intervalle QT qui a été associé à une augmentation théorique du risque de survenue de torsades de pointe chez les patients.

Dans des études de toxicité (sub)chronique par voie orale au cours desquelles le traitement avait été instauré chez des rats et des chiens sexuellement immatures, des effets dose-dépendants ont été observés chez les mâles et les femelles au niveau de l’appareil génital et des glandes mammaires. Ces effets étaient liés à une augmentation de la prolactinémie, résultant d’une inhibition par la rispéridone de l’activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, des études sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourrait être stimulée par la prolactine dans les tumeurs mammaires humaines.

Les effets majeurs du traitement par OKEDI observés dans les études de toxicité chronique (administration de 12 mois par voie intramusculaire) chez le chien et le lapin concordaient avec les observations après administration orale de rispéridone chez le rat et le chien, et étaient liés aux effets pharmacologiques de la rispéridone.

Dans les études de toxicité sur 12 cycles chez le chien et le lapin, des modifications locales sous forme de nodules ont été observées au site d’injection après administration intramusculaire d’OKEDI. Elles consistaient en inflammations granulomateuses à corps étranger au niveau musculaire, attribuées à la réponse naturelle de l’organisme en présence d’une substance étrangère. D’autres modifications locales observées chez le lapin à la dose de 15 mg/kg (rispéridone) étaient liées à la teneur en diméthylsulfoxyde (DMSO). Toutes ces modifications étaient strictement localisées et associées à des signes de réversibilité. Chez le chien, une douleur transitoire due à la teneur en DMSO a été observée immédiatement après l’administration.

Aucun potentiel génotoxique n’a été mis en évidence pour la rispéridone ou OKEDI.

Dans les études de cancérogenèse par voie orale réalisées avec la rispéridone chez le rat et la souris, il a été observé une augmentation de l’incidence des adénomes hypophysaires (souris), des adénomes du pancréas endocrine (rat) et des adénomes de la glande mammaire (chez les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme prolongé pour les récepteurs dopaminergiques D2 et à une hyperprolactinémie. La pertinence de ces tumeurs observées chez les rongeurs en termes de risque pour l’homme n’est pas connue.

La rispéridone n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Dans les études de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effets indésirables ont été observés sur le mode d’accouplement des parents et sur le poids de naissance et la survie des petits. Chez le rat, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée à des déficits cognitifs chez les animaux à l’âge adulte. D’autres antagonistes dopaminergiques administrés à des animaux gravides ont entraîné des effets délétères sur les capacités d’apprentissage et de développement moteur chez les petits.

Dans une étude de toxicité chez des rats juvéniles, une augmentation de la mortalité des petits et un retard du développement physique ont été observés. Dans une étude de 40 semaines chez des chiens juvéniles, la maturation sexuelle a été retardée. D’après l’aire sous la courbe (ASC), la croissance des os longs chez le chien n’a pas été affectée à une exposition représentant 3,6 fois l’exposition chez l’homme à la dose maximale utilisée chez les adolescents (1,5 mg/jour), tandis que des effets sur les os longs et la maturation sexuelle ont été observés à une exposition représentant 15 fois l’exposition à la dose maximale chez l’homme utilisée chez les adolescents.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Seringue préremplie de poudre

poly(D,L-lactide-co-glycolide)

Seringue préremplie de solvant

Diméthylsulfoxyde

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 ans

OKEDI doit être utilisé immédiatement après reconstitution.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie de poudre

Seringue en polyoléfine cyclique avec capuchon d’embout et bouchon de piston en caoutchouc chlorobutyle recouverts de polytétrafluoroéthylène.

Seringue préremplie de solvant

Seringue en polyoléfine cyclique avec capuchon d’embout en caoutchouc chlorobutyle et bouchon de piston en caoutchouc bromobutyle recouverts d’un copolymère d’éthylène-polytétrafluoroéthylène. Les doses sont différenciées par la couleur de la collerette de la seringue préremplie de solvant, 100 mg (bleu) et 75 mg (rouge).

Le solvant pour reconstitution est présenté dans les dosages suivants:

• Seringue préremplie de solvant contenant 0,383 ml de diméthylsulfoxyde (solvant pour

  OKEDI 75 mg).

• Seringue préremplie de solvant contenant 0,490 ml de diméthylsulfoxyde (solvant pour

  OKEDI 100 mg).

Chaque boîte de kit d’OKEDI contient :

• Un sachet en aluminium contenant une seringue préremplie de poudre et un sachet déshydratant de gel de silice.
• Un sachet en aluminium contenant une seringue préremplie de solvant et un sachet déshydratant de gel de silice.
• Une aiguille pour injection stérile de 2 pouces (0,90 × 51 mm [20 G]) avec protège-aiguille, pour administration dans le muscle fessier.
• Une aiguille pour injection stérile de 1 pouce (0,80 × 25 mm [21 G]) avec protège-aiguille, pour administration dans le muscle deltoïde.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

INFORMATIONS IMPORTANTES

• Voie intramusculaire uniquement.
• L’injection doit être réalisée immédiatement après la reconstitution.
• Le kit contient deux aiguilles pour injection stériles avec protège-aiguille pour administration dans le muscle deltoïde ou dans le muscle fessier. Vous choisirez un site d’injection avant l’administration.
• Lire intégralement les instructions avant utilisation. Les instructions complètes pour l’utilisation et la manipulation d’OKEDI figurent dans la notice (Voir Instructions destinées aux professionnels de santé).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A.

Julián Camarillo, 35

28037 Madrid.

Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

OKEDI 75 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

EU/1/21/1621/001

OKEDI 100 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

EU/1/21/1621/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 14 février 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.