RXULTI – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

RXULTI 0,25 mg comprimés pelliculés

RXULTI 0,5 mg comprimés pelliculés

RXULTI 1 mg comprimés pelliculés

RXULTI 2 mg comprimés pelliculés

RXULTI 3 mg comprimés pelliculés

RXULTI 4 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

RXULTI 0,25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 0,25 mg de brexpiprazole.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient environ 45,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

RXULTI 0,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg de brexpiprazole.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient environ 45,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

RXULTI 1 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de brexpiprazole.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient environ 45 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

RXULTI 2 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de brexpiprazole.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient environ 44,1 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

RXULTI 3 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg de brexpiprazole.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient environ 43,1 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

RXULTI 4 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg de brexpiprazole.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient environ 42,2 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

RXULTI 0,25 mg comprimés pelliculés

Brun pâle, rond, 6 mm de diamètre, légèrement convexe et à bords biseautés, portant les inscriptions BRX et 0.25 gravées sur un côté.

RXULTI 0,5 mg comprimés pelliculés

Orange pâle, rond, 6 mm de diamètre, légèrement convexe et à bords biseautés, portant les inscriptions BRX et 0.5 gravées sur un côté.

RXULTI 1 mg comprimés pelliculés

Jaune pâle, rond, 6 mm de diamètre, légèrement convexe et à bords biseautés, portant les inscriptions BRX et 1 gravées sur un côté.

RXULTI 2 mg comprimés pelliculés

Vert pâle, rond, 6 mm de diamètre, légèrement convexe et à bords biseautés, portant les inscriptions BRX et 2 gravées sur un côté.

RXULTI 3 mg comprimés pelliculés

Violet pâle, rond, 6 mm de diamètre, légèrement convexe et à bords biseautés, portant les inscriptions BRX et 3 gravées sur un côté.

RXULTI 4 mg comprimés pelliculés

Blanc, rond, 6 mm de diamètre, légèrement convexe et à bords biseautés, portant les inscriptions BRX et 4 gravées sur un côté.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

RXULTI est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et chez les adolescents âgés de 13 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Population adulte

La dose initiale de brexpiprazole recommandée est de 1 mg une fois par jour les jours 1 à 4.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient, la dose de brexpiprazole peut être portée à 2 mg une fois par jour du jour 5 au jour 7, puis à 4 mg le jour 8.

La dose cible recommandée est de 2 mg à 4 mg une fois par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 4 mg.

Population pédiatrique

La dose initiale de brexpiprazole recommandée est de 0,5 mg une fois par jour pendant les 4 premiers jours de traitement.

La dose de brexpiprazole devrait être portée à 1 mg une fois par jour du jour 5 au jour 7, puis à 2 mg le jour 8. La dose peut être augmentée à intervalle hebdomadaire par paliers de 1 mg en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité.

La dose cible recommandée est de 2 mg à 4 mg une fois par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 4 mg.

Passage d’autres antipsychotiques à brexpiprazole

Lors du passage d’un autre antipsychotique au brexpiprazole, une titration croisée graduelle doit être mise en place, avec l’arrêt progressif du traitement antérieur de façon concomitante au démarrage du traitement avec le brexpiprazole.

Passage du brexpiprazole à d’autres antipsychotiques

Lors du passage du brexpiprazole à d’autres antipsychotiques, aucune titration croisée progressive n'est nécessaire. Le nouvel antipsychotique doit être démarré à sa dose la plus faible concomitamment à l’arrêt du brexpiprazole. Il est à considérer que la concentration plasmatique de brexpiprazole diminuera progressivement et disparaitra complètement en 1 à 2 semaines.

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité du brexpiprazole dans le traitement de la schizophrénie chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été établies (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Il n’est pas possible de donner des conseils sur une dose minimale efficace et sûre dans cette population.

Insuffisance rénale

La dose maximale recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée à sévère est réduite à 3 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose maximale recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère (score Child-Pugh ≥ 7) est réduite à 3 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

Métaboliseurs lents du CYP2D6

Une modification posologique à la moitié des doses recommandées est requise pour les patients connus comme métaboliseurs lents du CYP2D6. Des modifications posologiques supplémentaires à un quart de la dose recommandée sont nécessaires chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 qui prennent des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Ajustements posologiques dus aux interactions

Des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients prenant des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs puissants du CYP2D6. Si l’inhibiteur/inducteur du CYP3A4 ou l’inhibiteur du CYP2D6 est supprimé, il peut être nécessaire de revenir à la dose de brexpiprazole utilisée avant l’instauration du traitement concomitant (voir rubrique 4.5). En cas de réactions indésirables malgré les ajustements posologiques de RXULTI, la nécessité de l’utilisation concomitante de RXULTI et d’un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4 doit être réévaluée.

Tableau 1 : Ajustements posologiques du RXULTI chez les patients métaboliseurs lents du

CYP2D6 et pour une utilisation concomitante avec des inhibiteurs de CYP.

Patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A4

Si le brexpiprazole est associé à des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. la rifampicine), chez un patient stabilisé sous brexpiprazole, il est nécessaire d’augmenter progressivement la dose quotidienne de brexpiprazole sur 1 à 2 semaines jusqu’à doubler la dose recommandée. Par la suite, et en fonction de la réponse clinique, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie ultérieurement en augmentant la dose jusqu’à un maximum de trois fois la dose quotidienne recommandée. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 12 mg lorsque le brexpiprazole est utilisé en association avec de puissants inducteurs du CYP3A4. Une administration fractionnée de brexpiprazole deux fois par jour est préférable, car une unique administration entraîne une fluctuation pic-nadir élevée (voir rubrique 4.5). Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière dépendante du temps et peuvent nécessiter 2 semaines ou plus pour atteindre leur effet maximal après l'introduction. Inversement, à l'arrêt du traitement, l'induction du CYP3A4 peut nécessiter deux semaines ou plus avant de décliner.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du brexpiprazole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 13 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés pelliculés peuvent être administrés avec ou sans aliments.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

Idées et comportement suicidaires

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles de l'humeur et, dans certains cas, a été rapportée précocement après l'instauration ou le remplacement du traitement antipsychotique, y compris le traitement par le brexpiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

Le brexpiprazole n'a pas été évalué chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique ou de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, ces patients ayant été exclus des essais cliniques.

Le brexpiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, d’insuffisance cardiaque, ou de troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement avec des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle (accélérée ou maligne).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut survenir chez les patients traités par antipsychotiques. Dans les essais cliniques, seuls quelques allongements non graves de l’intervalle QT ont été rapportés avec le brexpiprazole. Des précautions doivent être prises lorsque le brexpiprazole est prescrit à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, un déséquilibre électrolytique ou en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par brexpiprazole, et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Hypotension orthostatique et syncope

Les effets indésirables liés à l'hypotension orthostatique peuvent inclure des sensations vertigineuses, des étourdissements et une tachycardie. Généralement, ces risques sont élevés en début du traitement avec des antipsychotiques et au cours de l’escalade de doses. Les patients présentant un risque accru pour ces effets indésirables (par exemple les personnes âgées) ou présentant un risque accru de développer des complications en cas d’hypotension sont ceux qui présentent une déshydratation, une hypovolémie, sous traitement antihypertenseur, avec des antécédents de maladie cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie, ou anomalies de la conduction), avec des antécédents de maladie cérébrovasculaire, ainsi que les patients naïfs aux antipsychotiques. Chez ces patients, une dose initiale plus faible et une titration plus lente doivent être envisagées, et les signes vitaux orthostatiques doivent être surveillés (voir rubrique 4.2).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques, y compris avec le brexpiprazole (voir rubrique 4.8). Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d’instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et l’insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes cliniques de SMN, le brexpiprazole doit être arrêté immédiatement.

Symptômes extrapyramidaux (SE).

Les symptômes extrapyramidaux (y compris la dystonie aiguë) sont des effets de classe connus pour les antipsychotiques. Le brexpiprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints, ou avec des antécédents connus de SE.

Dyskinésie tardive

Un syndrome consistant en des mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par antipsychotiques. Bien que la prévalence de ce syndrome semble plus élevée chez les personnes âgées, en particulier chez les femmes âgées, il est impossible de se fier à la prévalence estimée pour prévoir, au début du traitement antipsychotique, quels patients sont susceptibles de développer ce syndrome. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par brexpiprazole, la réduction de la dose, voire l'arrêt du traitement, doit être envisagée. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans des essais contrôlés versus placebo réalisés chez des patients âgés atteints de démence, une incidence plus élevée d'effets indésirables cérébrovasculaires (accidents vasculaires cérébraux et accidents ischémiques transitoires), y compris des décès, a été observée chez les patients traités par certains antipsychotiques comparée aux patients traités par placebo.

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Le brexpiprazole n’a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence et il n’est pas recommandé pour le traitement des patients âgés atteints de démence en raison du risque accru de mortalité globale.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire, avec une issue fatale dans certains cas, ont été rapportés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications.

Les patients traités avec des antipsychotiques, y compris le brexpiprazole, doivent être surveillés afin de déceler les signes et les symptômes d'hyperglycémie (tels que la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse). La glycémie à jeun doit être évaluée avant ou peu après le début du traitement antipsychotique. Pendant le traitement à long terme, les taux de glucose plasmatiques doivent être surveillés régulièrement pour rechercher une dégradation du contrôle de la glycémie.

Prise de poids et dyslipidémie

Les antipsychotiques, dont le brexpiprazole, ont été associés à des changements métaboliques, y compris prise de poids et dyslipidémie. Une augmentation de la fréquence de la prise de poids a été observée avec l’allongement de la durée du traitement par le brexpiprazole (voir rubrique 4.8). Le profil lipidique doit être évalué en début du traitement. Une surveillance clinique du poids et du profil lipidique est recommandé à l’initiation et pendant le traitement.

Convulsions

Comme avec les autres antipsychotiques, le brexpiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou qui présentent d'autres pathologies susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène. Des convulsions ont été rapportées durant l’utilisation de brexpiprazole (voir rubrique 4.8).

Régulation de la température corporelle

Une altération de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques. La prudence est recommandée en cas de prescription de brexpiprazole à des patients susceptibles d’être exposés à certaines situations pouvant contribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, par exemple exercice physique intense, exposition à une température extrême, traitement concomitant par des médicaments ayant une activité anticholinergique ou tendance à la déshydratation.

Dysphagie

Des troubles de la motilité œsophagienne ont été associés à l’utilisation des médicaments antipsychotiques. Le brexpiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.

Troubles du contrôle des impulsions

Des troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique, ont été rapportés chez des patients traités par le brexpiprazole. Les patients peuvent ressentir des impulsions accrues, en particulier pour les jeux d’argent, et l’impossibilité de contrôler ces impulsions durant leur traitement par brexpiprazole. Les autres impulsions qui ont été signalées incluent des comportements sexuels compulsifs, des achats compulsifs, des accès hyperphagiques, et d’autres comportements impulsifs et compulsifs. Les patients ayant des antécédents de troubles du contrôle des impulsions peuvent présenter un risque accru et doivent être surveillés attentivement. Étant donné que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important que les prescripteurs interrogent les patients ou leurs soignants, en particulier sur le développement de nouveaux troubles du contrôle des impulsions ou d'autres comportements compulsifs, ou leur aggravation, alors qu’ils sont traités par brexpiprazole. Il convient de noter que les symptômes du trouble du contrôle des impulsions peuvent être associés à la pathologie sous-jacente. Cependant, dans certains cas, il a été rapporté que ces impulsions ont cessé lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été arrêté. Les comportements compulsifs peuvent nuire aux patients et à d’autres personnes s’ils ne sont pas reconnus. Il convient d’envisager de réduire la dose ou d’arrêter le médicament si un patient développe de tels comportements alors qu’il prend du brexpiprazole (voir rubrique 4.8).

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose (y compris des cas mortels) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les facteurs de risque possibles de leucopénie/neutropénie comprennent une faible numération des globules blancs (NGB) préexistante et des antécédents de leucopénie/neutropénie induite par un médicament. Au cours des premiers mois de traitement, il est nécessaire de contrôler fréquemment la numération formule sanguine (NFS) des patients ayant une faible NGB préexistante ou des antécédents de leucopénie/neutropénie induite par un médicament et le brexpiprazole doit être arrêté au premier signe de diminution de la NGB, en l'absence d'autres facteurs étiologiques. Les patients ayant une neutropénie doivent être attentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absolue de neutrophiles < 1 000/mm³) doivent arrêter le brexpiprazole et leur NGB doit être suivie jusqu'à rétablissement.

Prolactine

Le brexpiprazole peut élever le taux de prolactine. Les élévations associées au traitement par brexpiprazole sont généralement légères et peuvent diminuer au cours de l’administration, cependant, dans de rares cas, l’effet peut persister durant le traitement (voir section 4.8).

Lactose

Les comprimés pelliculés de RXULTI contiennent du lactose. Ce médicament doit être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le brexpiprazole est principalement métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2D6.

Effets potentiels d’autres médicaments sur le brexpiprazole

Inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec une dose orale unique de 2 mg de brexpiprazole a augmenté l’ASC du brexpiprazole de 97 % et n’a pas modifié la C_max. Selon les résultats d’études d’interaction, un ajustement posologique du brexpiprazole à la moitié de la dose est recommandé en cas d’administration concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, ritonavir et clarithromycine).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de rifampicine (600 mg deux fois par jour pendant 12 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, avec une dose orale unique de 4 mg de brexpiprazole a entraîné une diminution d'environ 31 % et 73 % de la C_max et de l'ASC du brexpiprazole, respectivement. Si le brexpiprazole est utilisé en concomitance avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine et le millepertuis), la dose quotidienne totale de brexpiprazole doit être augmentée à environ trois fois la dose quotidienne recommandée. En cas d’administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4, l’administration du brexpiprazole une fois par jour entraîne une fluctuation pic-nadir élevée(voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP2D6

L’administration concomitante d’une dose orale unique de 2 mg de brexpiprazole avec de la quinidine (324 mg/jour pendant 7 jours), un puissant inhibiteur du CYP2D6, a augmenté l’ASC du brexpiprazole de 94 % et n’a pas modifié la C_max. Selon les résultats d’études d’interaction, un ajustement posologique du brexpiprazole à la moitié de la dose est recommandé en cas d’administration concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (quinidine, paroxétine, et fluoxétine).

D'après les estimations de l'analyse pharmacocinétique de population, les métaboliseurs rapides du CYP2D6 recevant à la fois des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ou les métaboliseurs lents du CYP2D6 recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, devraient présenter une augmentation d'environ 4 fois à 5 fois supérieure à la valeur normale de la concentration de brexpiprazole et un ajustement posologique à un quart de la dose est recommandé pour ces patients (voir rubrique 4.2).

Effet possible du brexpiprazole sur d’autres médicaments

Sur la base des résultats d'études in vitro, il est peu probable que le brexpiprazole provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes avec des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450. Le brexpiprazole n’affecte pas l’absorption de médicaments qui sont des substrats des transporteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P (P-gp).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de brexpiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement du QT (par exemple la moxifloxacine) ou un déséquilibre électrolytique (par exemple des diurétiques tels que le furosémide et le bendrofluméthiazide).

Si le brexpiprazole est administré de façon concomitante avec des médicaments connus pour augmenter la créatine phosphokinase (CPK) – par exemple des statines telle que la simvastatine –, l’effet additif possible avec l’augmentation de la CPK induite par le brexpiprazole doit être pris en considération.

Interactions pharmacodynamiques

Aucune information sur les interactions pharmacodynamiques du brexpiprazole n’est disponible à l’heure actuelle. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit concomitamment avec d’autres médicaments. Compte tenu des principaux effets du brexpiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l’association avec l’alcool ou d’autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux du brexpiprazole, tels que les opiacés comme la codéine ou la morphine (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou les données sont limitées sur l'utilisation de brexpiprazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le brexpiprazole n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris le brexpiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse sont exposés à un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage dont l’intensité et la durée après l’accouchement sont variables. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblement, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. En conséquence, les nouveau-nés doivent faire l’objet d’un suivi attentif.

Allaitement

On ne sait pas si le brexpiprazole ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du brexpiprazole/ de ses métabolites dans le lait des rates (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement par brexpiprazole doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L’effet du brexpiprazole sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le brexpiprazole a une influence mineure à modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux, comme la sédation et les sensations vertigineuses qui sont des effets indésirables fréquents (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés chez les adultes ont été l’akathisie (5,6 %) et la prise de poids (3,9 %), et chez les adolescents, les nausées (6,4 %), la somnolence (4,5 %) et l’akathisie (3,6 %).

Liste tabulée des effets indésirables

L’incidence des EI associés au traitement par brexpiprazole est indiquée dans le tableau ci-dessous. Le tableau est basé sur les EI rapportés dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo à court terme, menés chez les adultes, aux doses thérapeutiques recommandées (2 mg à 4 mg) et dans les essais cliniques de phase 3, contrôlés versus placebo à court terme, menés dans la population pédiatrique, aux doses thérapeutiques recommandées (1 mg à 4 mg).

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d’organe (CSO) et par fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l’intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

¹ Inclut également la sédation et l’hypersomnie.

² La catégorisation de la prolactine sanguine augmentée repose sur des critères de potentielle importance clinique de > 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

Description des événements indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux (SE).

L’akathisie était l'effet indésirable relatif aux SE le plus fréquemment signalé dans le groupe traité par brexpiprazole à 2 mg/jour à 4 mg/jour (5,6 %) comparé à 4,5 % dans le groupe placebo, suivi du tremblement (2,7 %) comparé à 1,2 % dans le groupe placebo.

Les incidences d'autres EI relatifs aux SE signalés dans des essais contrôlés à court terme sont la dyskinésie (0,4 %), le trouble extrapyramidal (1,8 %) et le parkinsonisme (0,4 %). Voir rubrique 4.4.

Akathisie

À partir d'essais à doses fixes, il semble y avoir une relation dose-réponse pour l’akathisie chez les patients traités par le brexpiprazole, avec une fréquence croissante avec les doses plus élevées. L'incidence de l'akathisie dans les groupes brexpiprazole à 1 mg/jour, 2 mg/jour et 4 mg/jour était respectivement de 3,0 %, 4,6 % et 6,5 %, comparée à 5,2 % chez les patients du groupe placebo.

L'incidence de l’akathisie dans les essais contrôlés à court terme (5,4 %) était similaire à celle rencontrée dans les essais en ouvert à long terme (5,7 %).

Comportement suicidaire

Lors d’essais contrôlés à court terme, des effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) liés à un comportement suicidaire ont été rapportés pour 8 patients (0,5 %, 2 événements graves, 1 ayant conduit à l’arrêt du traitement) dans le groupe traité par brexpiprazole et 3 patients (0,4 %, aucun grave) dans le groupe placebo. Lors d’essais en ouvert à long terme, des EIAT liés à un comportement suicidaire ont été signalés chez 23 patients (1,6 %). Globalement, dans le programme de développement clinique du brexpiprazole pour la schizophrénie, un décès par suicide s’est produit, mais n’a pas été considéré comme lié au médicament par l’investigateur. Des cas spontanés de suicide et de tentative de suicide ont été signalés après commercialisation. Voir rubrique 4.4.

Allongement de l’intervalle QT

Dans les essais contrôlés à court terme sur le brexpiprazole, 3 EIAT liés à l’allongement de l’intervalle QT ont été signalés dans le groupe recevant 2 mg à 4 mg (0,3 %), comparés à 3 EIAT (0,5 %) chez les patients recevant le placebo. L’incidence des EIAT dans les essais à long terme était semblable à celle rencontrée dans les essais à court terme.

Les effets du brexpiprazole à dose thérapeutique (4 mg) et supra-thérapeutique (12 mg) sur l'intervalle QT ont été évalués chez des patients souffrant de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif dans un essai randomisé, mené en double aveugle contre placebo et contrôle positif (moxifloxacine), en bras parallèle. Les analyses de sous-groupes de cet essai ont suggéré que l'allongement de l'intervalle QT_c était plus important chez les femmes que chez les hommes (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

Gain pondéral

Lors des essais contrôlés à court terme, le pourcentage de patients avec gain pondéral cliniquement significatif (augmentation ≥ 7 % par rapport au poids corporel de référence) a été de 9,1 % dans le groupe sous 2 mg/jour à 4 mg/jour de brexpiprazole, comparée à 3,8 % dans le groupe sous placebo. Lors des essais en ouvert à long terme, le pourcentage de patients avec un gain pondéral cliniquement significatif (augmentation de ≥ 7 %) était de 20,7 % et 0,4 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’un gain pondéral. Chez les patients dont le gain de poids était ≥ 7 % par rapport aux valeurs initiales, le poids a augmenté avec le temps, avec un gain de poids moyen allant jusqu'à 10,2 kg à la semaine 52. La variation moyenne du poids corporel global du groupe traité par le brexpiprazole dans l’essai en ouvert à long terme était de 2,1 kg à la semaine 52. Voir rubrique 4.4.

Prolactine

Lors des essais contrôlés à court terme, l’incidence de l’augmentation de la prolactinémie était de 0,9 % dans le groupe brexpiprazole à 2 mg à 4 mg par rapport à 0,5 % dans le groupe placebo. Des fréquences plus élevées de prolactine augmentée (1,5 % versus 0,60 %) ont été observées chez les femmes comparées aux hommes dans les essais à court terme. De plus, la fréquence des élévations de prolactine de > 1 × LSN dans le groupe recevant 2 mg à 4 mg de brexpiprazole était de 13,7 % chez les femmes versus 6,4 % dans le groupe placebo et de 11,1 % chez les hommes versus 10,3 % dans le groupe placebo. Voir rubrique 4.4.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un ensemble de symptômes potentiellement mortels, appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été rapporté, en association avec le brexpiprazole (voir rubrique 4.4).

Nausée

Pour les nausées, l’incidence dans le groupe recevant 2 mg à 4 mg de brexpiprazole était de 2,3 % dans l’ensemble des essais contrôlés à court terme, comparée à 2,0 % dans le groupe placebo. Pour les vomissements, ces incidences étaient de 1,0 % dans le groupe traité par le brexpiprazole comparée à 1,2 % dans le groupe placebo.

En termes de différences entre les sexes, des fréquences plus élevées de nausées (4,8 % versus 2,8 %) et de vomissements (4,6 % versus 1,4 %) ont été observées chez les femmes par rapport aux hommes, parmi les patients traités par le brexpiprazole dans des essais à court terme. Concernant les patients recevant le placebo, la fréquence des nausées était de 2,8 % pour les hommes contre 3,2 % pour les femmes, tandis que la fréquence des vomissements était de 3,0 % pour les hommes contre 2,6 % pour les femmes (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Adolescents âgés de 13 ans et plus souffrant de schizophrénie

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les adolescents soient similaires à ceux observés chez les adultes.

Symptômes extrapyramidaux (SE)

Dans les essais à court terme, l’akathisie était l’effet indésirable relatif aux SE le plus fréquemment signalé dans le groupe recevant 1 mg/jour à 4 mg/jour de brexpiprazole (3,6 %) comparé à 2,9 % dans le groupe placebo. Les incidences d’autres EI relatifs aux SE signalés dans des essais contrôlés à court terme chez les patients pédiatriques étaient la rigidité musculaire (0,9 %), l’hypokinésie (0,9 %) et les tremblements (0,9 %).

Akathisie

L’incidence de l’akathisie chez les patients pédiatriques traités par brexpiprazole dans un essai à court terme, randomisé, en double aveugle était de 3,6 % versus 2,9 % chez les patients sous placebo. L’incidence de l’akathisie dans un essai en ouvert, à long terme, était de 5,1 %. Voir rubrique 4.4.

Comportement suicidaire

Dans un essai contrôlé à court terme, un événement indésirable apparu au cours du traitement (EIAT) de « comportement suicidaire » a été rapporté chez 1 patient (0,9 %, événement non grave) dans le groupe traité par brexpiprazole et aucun dans le groupe placebo. Dans un essai en ouvert, à long terme, des EIAT de « comportement suicidaire » ont été rapportés chez 9 patients (3,1 %). Voir rubrique 4.4.

Allongement de l’intervalle QT

Aucun EIAT lié à un allongement de l’intervalle QT n’a été rapporté dans les essais cliniques sur la schizophrénie chez les adolescents. Le profil de sécurité observé dans la population adolescente est considéré comme similaire à celui observé dans la population adulte (voir rubrique 4.4).

Gain pondéral

Dans un essai contrôlé à court terme, le pourcentage de patients avec un gain pondéral cliniquement significatif (augmentation ≥ 7 % par rapport au poids corporel de base) était de 8,2 % dans le groupe traité par brexpiprazole, comparé à 4,9 % dans le groupe sous placebo. L’augmentation moyenne du poids à la dernière visite par rapport au poids de base était de 0,8 kg chez les patients traités par brexpiprazole et de 0,0 kg chez ceux sous placebo. Pour l’ajustement à la croissance normale, les scores z ont été calculés (mesurés en écart type [ET]), pour normaliser la croissance naturelle des enfants et des adolescents par comparaison avec les normes d’une population de même âge et de même sexe. Une variation du score z < 0,5 ET est considérée comme non significative sur le plan clinique. Dans cette étude, aucune variation du score z moyen entre l’inclusion et la dernière visite n’a été observée dans les groupes traités par brexpiprazole et placebo. 4,5 % des patients du groupe brexpiprazole et 3,9 % des patients du groupe placebo présentaient une augmentation du score z du poids corporel ajusté en fonction de l’âge et du sexe d’au moins 0,5 ET par rapport à la valeur initiale. Des EIAT de « gain pondéral » ont été rapportés chez 1,7 % de l’ensemble des patients dans le groupe brexpiprazole comparé à 3,4 % dans le groupe placebo. Voir rubrique 4.4.

Dans l’essai en ouvert, à long terme, le pourcentage de patients avec gain pondéral cliniquement significatif (augmentation ≥ 7 % par rapport au poids corporel de base) lors de chaque visite était de 47,3 % dans le groupe traité par brexpiprazole. La variation moyenne du score z entre l’inclusion et la dernière visite était de 0,00 ET pour le poids corporel, tandis que 21,8 % des patients présentaient une augmentation du score z du poids corporel ajusté en fonction de l’âge et du sexe d’au moins 0,5 ET par rapport à la valeur initiale. Des EIAT d’augmentation du poids ont été observés chez 10,9 % des patients, tandis que des EIAT d’augmentation de l’appétit, d’augmentation de l’IMC et d’augmentation du tour de taille, ont été rapportés chez deux, un et un patients, respectivement.

Prolactine

Dans l’essai à court terme, aucun événement indésirable apparu au cours du traitement associé à une augmentation de la prolactine n’a été rapporté. Les fréquences des augmentations de la prolactine > 1 × LSN dans le groupe recevant 2 mg à 4 mg de brexpiprazole étaient de 26,8 % chez les femmes versus 6,3 % dans le groupe placebo, et de 24,5 % chez les hommes versus 6 % dans le groupe placebo. Dans l’essai à long terme, 2,0 % des patients ont rapporté des EIAT d’augmentation de la prolactinémie et 0,7 % des patients ont rapportés des EIAT d’hyperprolactinémie. Voir rubrique 4.4.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Aucun EIAT lié à un SMN n’a été rapporté dans les essais sur la schizophrénie chez les adolescents. Le profil de sécurité observé dans la population adolescente est considéré comme similaire à celui observé dans la population adulte (voir rubrique 4.4).

Nausées

Des EIAT de nausées ont été rapportés dans les essais cliniques sur la schizophrénie chez les adolescents. Le profil de sécurité observé dans la population adolescente est considéré comme similaire à celui observé dans la population adulte.

Somnolence, y compris sédation et hypersomnie

Dans l’essai à court terme, l’incidence des EIAT de somnolence (sédation, somnolence, hypersomnie) était de 7,3 % dans le groupe brexpiprazole 2-4 mg, comparé à 6,7 % dans le groupe placebo. Dans un essai en ouvert à long terme, l’incidence des EIAT de somnolence (sédation, somnolence, hypersomnie) était de 12,6 %. Ces EIAT étaient d’intensité légère à modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un lavage gastrique et un traitement avec un émétique peuvent être utiles immédiatement après un surdosage. Un électrocardiogramme doit être effectué en cas de surdosage et si un allongement de l'intervalle QT se présente, la surveillance cardiaque doit être instaurée.

Autrement, la prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent être poursuivis jusqu’au rétablissement du patient.

Le charbon actif oral et le sorbitol (50 g/240 mL), administrés une heure après l’ingestion d’une dose orale de 2 mg de brexpiprazole ont réduit la C_max et l'ASC du brexpiprazole d’environ 5 % à 23 % et de 31 % à 39 % respectivement. Toutefois, il n’y a pas suffisamment d’informations disponibles sur le potentiel thérapeutique du charbon actif dans le traitement d’un surdosage de brexpiprazole.

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l’effet de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage de brexpiprazole, il est peu probable qu’elle soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque le brexpiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, autres antipsychotiques, Code ATC : N05AX16

Mécanisme d'action

Le brexpiprazole est un antipsychotique atypique. La pharmacologie du brexpiprazole est présumée être médiée par une activité modulatrice des systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques qui combine une activité agoniste partielle au niveau des récepteurs 5-HT_1A sérotoninergiques et D₂ dopaminergiques avec une activité antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT_2A sérotoninergiques, avec des affinités élevées similaires pour tous ces récepteurs (Ki : 0,1 nM à 0,5 nM). Le brexpiprazole montre également une activité antagoniste sur les récepteurs α_1B/2C noradrénergiques avec une affinité dans la même gamme d’affinité subnanomolaire (Ki : 0,2 nM à 0,6 nM).

Effets pharmacodynamiques

L’influence de la variation génétique sur la réponse pharmacodynamique au brexpiprazole n’a pas été étudiée.

Effets sur le QT

Les effets du brexpiprazole sur l’intervalle QT ont été évalués chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Dans l’analyse globale, le brexpiprazole n’a pas prolongé l’intervalle QT_c de manière cliniquement pertinente après administration de doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques (4 mg/jour, n = 62 ou 12 mg/jour, n = 53) et aucune corrélation n’a été observée entre les concentrations de brexpiprazole et l’allongement du QT_c.

Les analyses de sous-groupes de l’étude dédiée QT_c ont suggéré que l'allongement de l'intervalle QT_c était plus important chez les femmes que chez les hommes. Dans le groupe traité par le brexpiprazole à raison de 4 mg/jour, la variation moyenne maximale par rapport à la ligne de base en ce qui concerne l'intervalle QT_cI (corrigé individuellement) était de 5,2 ms (90 % IC : 1,5, 8,9) chez les hommes (n = 48) et 15,0 ms (90 % IC : 7,7, 22,3) chez les femmes (n = 14) 6 heures après le dosage. Dans le groupe traité par le brexpiprazole à raison de 12 mg/jour, la variation moyenne maximale par rapport à la ligne de base en ce qui concerne l'intervalle QT_cI (corrigé individuellement) était de 2,9 ms (90 % IC : −1,2, 6,9) chez les hommes (n = 40) 12 heures après le dosage et 10,4 ms (90 % IC : 2,7, 18,2) chez les femmes (n = 13) 24 heures après le dosage. Le plus petit nombre de femmes que d’hommes enrôlés dans l’étude ne permet pas de tirer des conclusions définitives.

Efficacité clinique

Adultes :

L'efficacité et la sécurité du brexpiprazole dans le traitement des adultes atteints de schizophrénie ont été étudiées dans deux essais cliniques multinationaux et un régional (Japon), de 6 semaines, randomisés, en double-aveugle, contrôlés versus placebo et à dose fixe (essais 1 à 3), dans un essai multinational, de 6 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, avec référence active (quétiapine) et à dose flexible (essai 4) et dans un essai international d’entretien de 52 semaines contrôlé versus placebo (essai 5). Les essais ont inclus 2 690 patients d’âge variant de 18 ans à 65 ans.

Dans les essais 1, 2 et 3, le brexpiprazole était titré comme décrit en rubrique 4.2 à 1 mg pendant 4 jours, suivi de 2 mg aux jours 5 à 7. Au jour 8, la dose était augmentée à 4 mg pour certains des bras de traitement.

Essais à court terme

Dans les trois essais à dose fixe à court terme (essais 1, 2 et 3), les patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg de brexpiprazole une fois par jour, 4 mg une fois par jour ou un placebo. L'essai 4 a évalué l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité du brexpiprazole dans une gamme de doses variables de 2 mg/jour à 4 mg/jour et 400 mg à 800 mg de quétiapine à libération prolongée (XR) pour la sensibilité du test. Dans les essais à court terme, le critère d’évaluation principal de l'efficacité était défini comme la variation moyenne entre la ligne de base et la semaine 6 dans les scores totaux PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), une échelle multi-critères composées de cinq facteurs pour évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité/excitabilité incontrôlée et l'anxiété/la dépression.

Le principal critère d'évaluation secondaire dans les essais 1, 2 et 4 était l'échelle d’impression clinique globale quant à la gravité (« Clinical Global Impression of Severity » ; CGI-S) de la schizophrénie, une évaluation par le clinicien sur 7 points de la gravité de la maladie. La CGI-S a également été évaluée dans les essais 3 et 5 comme critère d'évaluation secondaire.

Les effets du brexpiprazole ont également été évalués pour un certain nombre de critères d’évaluation secondaires prédéterminés : les aspects spécifiques des symptômes de la schizophrénie (score PANSS sous-échelle positive, score PANSS sous-échelle négative, score PANSS composante excitabilité [« PANSS Excited Component » ; PEC], facteurs positifs, négatifs, pensées désorganisées, hostilité/excitation incontrôlée et anxiété/dépression de Marder de la PANSS) et les analyses de la réponse (définie comme une amélioration de 30 % du score total à la PANSS par rapport à la ligne de base ou un score de 1 [extrêmement améliorée] ou de 2 [très améliorée] à la CGI-I).

L'efficacité a été démontrée dans l'essai 1 pour le brexpiprazole à 2 mg/jour et à 4 mg/jour et a été répliquée dans l'essai 2 seulement pour le brexpiprazole à 4 mg/jour et dans l'essai 3 seulement pour le brexpiprazole à 2 mg/jour.

Dans l'essai 4 à dose flexible, à la semaine 6, les patients du groupe traité par le brexpiprazole présentaient des améliorations numériquement supérieures au score total de la PANSS par rapport aux patients du groupe placebo, bien que la différence à la semaine 6 n'atteignait pas la signification statistique (p = 0,0560 ; voir tableau 2). Dans le même essai, la référence active, la quétiapine XR ajoutée pour la sensibilité de l’essai seulement, se détachait du placebo.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité pour le critère d’évaluation principal pour les essais de

6 semaines dans la schizophrénie

ET Écart type.

ES Erreur standard

MC Moindres carrés

IC Intervalle de confiance

* Traitement statistiquement significativement supérieur au placebo

a Différence (brexpiprazole moins placebo) dans variation moyenne (MC) par rapport à la ligne de base, à la semaine 6

b La moyenne des moindres carrés, l'intervalle de confiance à 95 % et les valeurs p pour les essais individuels ont été déterminés à partir d'une analyse MMRM (modèle mixte de mesures répétées) comme suit : effets fixes du site, traitement, visite et interaction traitement par visite, avec interaction par rapport à la ligne de base et interaction ligne de base par visite comme covariables. Une matrice de variance-covariance non structurée a été utilisée.

L'analyse statistique du critère principal a été réalisée en utilisant un modèle MMRM avec imputation MAR (donnée manquant de façon aléatoire). Les résultats d'une analyse de sensibilité utilisant l'imputation multiple basée sur le placebo (PMI) étaient cohérents avec l'analyse du critère principal.

Les résultats pour le (principal) critère d'évaluation secondaire et les critères d'évaluation secondaires supplémentaires confirmaient le critère d'évaluation principal.

Dans l'essai 1, une plus importante amélioration statistiquement significative dans la CGI-S, la principale mesure d'efficacité secondaire à la semaine 6, a été également montrée pour les groupes de 2 mg/jour et 4 mg/jour comparés aux groupes placebo. En raison de la hiérarchie des tests, la plus importante amélioration indiquée pour les groupes 2 mg/jour et 4 mg/jour dans la CGI-S ne peut être considérée qu’à support des seuls essais 2, 3 et 4 (voir le tableau 3).

Tableau 3 : Résultats d'efficacité pour le critère d’évaluation secondaire principal pour les essais de 6 semaines dans la schizophrénie

ET Écart type.

ES Erreur standard

MC Moindres carrés

IC Intervalle de confiance

* Traitement statistiquement significativement supérieur au placebo

a Différence (brexpiprazole moins placebo) dans variation moyenne (MC) par rapport à la ligne de base, à la semaine 6 b Dose moyenne 3,5 mg/jour

Essai d’entretien de l’efficacité

Dans l'essai 5, un essai à long terme visant à évaluer le maintien de l'effet du brexpiprazole en évaluant le délai à la rechute imminente de la schizophrénie, les patients atteints de schizophrénie ayant répondu au traitement par brexpiprazole 1 mg/jour à 4 mg/jour ont été stabilisés pendant 12 semaines à 36 semaines, puis randomisés en double aveugle soit pour continuer le traitement avec la dose de stabilisation de brexpiprazole (n = 96) soit pour recevoir un placebo (n = 104) pendant 52 semaines ou jusqu'à ce qu’une rechute se produise.

Dans l’analyse primaire du délai à la rechute imminente, les patients sous brexpiprazole ont montré un allongement significatif du délai à la rechute par rapport aux patients sous placebo (p < 0,0001). À la semaine 52, le brexpiprazole (13,5 %) réduisait le risque de rechute imminente de 71 % par rapport au placebo (38,5 %). Durant la stabilisation, le brexpiprazole a amélioré la symptomatologie clinique (évaluée par PANSS, CGI-S et CGI-I [ANCOVA dernière observation reportée - LOCF]) et le fonctionnement psychologique (évaluée par « Global Assessment of Functioning » ; GAF [ANCOVA LOCF]). Ces améliorations ont été maintenues durant les 52 semaines de la phase d’entretien en double aveugle chez les patients sous brexpiprazole alors que les patients randomisés pour le placebo ont présenté une détérioration des scores PANSS, CGI-S et CGI-I, et GAF [ANCOVA LOCF]). Le brexpiprazole a permis de contrôler les symptômes et le fonctionnement psychologique comparativement au placebo.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du brexpiprazole dans le traitement des patients pédiatriques atteints de schizophrénie ont été étudiées dans un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 6 semaines (essai 6) et dans un essai en ouvert, à long terme, de 24 mois. Dans l’essai à court terme, étaient inclus 110 patients randomisés pour recevoir du brexpiprazole, 101 patients pour recevoir de l’aripiprazole pour tester la sensibilité de l’analyse et 104 patients pour recevoir un placebo, avec une moyenne d’âge de 15 ans.

Dans l’essai à court terme (essai 6), les patients ont reçu soit 2 à 4 mg/jour de brexpiprazole, soit 10 à 20 mg/jour d’aripiprazole soit un placebo.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était défini comme la variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 6 des scores totaux de l’échelle des symptômes positifs et négatifs (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS).

Des améliorations statistiquement significatives par comparaison au placebo de la variation moyenne par rapport à la valeur de référence du score total PANSS ont été démontrées pour le brexpiprazole 2 à 4 mg/jour et l’aripiprazole.

Des analyses achevées issues de l’essai à long terme avec des doses flexibles de brexpiprazole 1 à 4 mg/jour ont mis en évidence le maintien de l’amélioration des symptômes de l’inclusion jusqu’au mois 24 au niveau du score total PANSS.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité pour le critère d’évaluation principal pour l’essai de 6 semaines dans la schizophrénie chez des patients pédiatriques

ET Écart type

ES Erreur standard

MC Moindres carrés

IC Intervalle de confiance

* Traitement statistiquement significativement supérieur au placebo

a Différence (brexpiprazole moins placebo) dans variation moyenne (MC) par rapport à la ligne de base, à la semaine 6

b L’échantillon pour l’analyse de l’efficacité comprend les patients traités qui ont une évaluation à l’inclusion et au moins 1 évaluation après l’inclusion pour le score total PANSS.

De plus, une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a été considérée comme favorable à la comparaison des données d’efficacité clinique entre les adolescents et les adultes atteints de schizophrénie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le brexpiprazole est absorbé après l'administration du comprimé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans les 4,0 heures suivant l'administration d'une dose unique ; la biodisponibilité orale absolue de la formulation en comprimé est de 95,1 %. Les concentrations à l'équilibre du brexpiprazole sont atteintes dans les 10 jours à 12 jours après l'administration. L’administration d’un comprimé de brexpiprazole de 4 mg avec un repas standard riche en graisses n’a pas affecté significativement la C_max ni l’ASC du brexpiprazole. Après administration d’une dose unique ou de plusieurs doses journalières, l'exposition au brexpiprazole (C_max et ASC) augmente proportionnellement à la dose administrée. Sur la base des études in vivo, le brexpiprazole n’est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs d’efflux, tels que la protéine MDR1 (« Multi Drug Resistance » ou Pgp) et la BCRP.

Distribution

Le volume de distribution du brexpiprazole après administration intraveineuse est élevé (1,56 L/kg ± 0,418 L/kg), indiquant une distribution extravasculaire. Le brexpiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %) à la sérumalbumine et à l’α-1 glycoprotéine acide, et sa liaison aux protéines n'est pas affectée par l'insuffisance rénale ou hépatique. Sur la base des résultats d'études in vitro, la liaison du brexpiprazole aux protéines n'est pas affectée par la warfarine, le diazépam ou la digitoxine.

Biotransformation

Sur la base d’études de métabolisme in vitro utilisant le cytochrome P450 humain recombinant, il a été montré que le métabolisme du brexpiprazole est principalement médié par le CYP3A4 et le CYP2D6, conduisant à la formation de métabolites oxydatifs. Sur la base de données in vitro, le brexpiprazole a montré peu ou pas d’inhibition des autres isoenzymes du CYP450. In vivo, le métabolisme du brexpiprazole est principalement médié par le CYP3A4 et le CYP2D6, entraînant la formation de métabolites oxydatifs avec un seul métabolite, le DM-3411, présent dans le plasma avec plus de 10 % d’exposition plasmatique.

À l’équilibre, le DM-3411 représente 23,1 % à 47,7 % de l'exposition plasmatique au brexpiprazole (ASC). Il convient de noter que des études précliniques in vivo ont montré qu'à des expositions plasmatiques cliniquement pertinentes de brexpiprazole, les expositions cérébrales au DM-3411 étaient inférieures à la limite de détection. Ainsi, il est admis que le DM-3411 ne contribue pas aux effets thérapeutiques du brexpiprazole.

Élimination

Après une dose orale unique de brexpiprazole marqué au [¹⁴C], environ 24,6 % et 46 % de la radioactivité administrée ont été récupérés dans l'urine et les selles, respectivement. Moins de 1 % de brexpiprazole sous forme inchangée a été éliminé dans les urines et approximativement 14 % ont été retrouvés sous forme inchangée dans les selles. La clairance orale apparente des comprimés de brexpiprazole après administration une fois par jour est de 19,8 (± 11,4) mL/h/kg. Après administration multiple de brexpiprazole une fois par jour, la demi-vie d'élimination terminale du brexpiprazole et de son principal métabolite, le DM-3411, est de 91,4 heures et de 85,7 heures, respectivement.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du brexpiprazole est proportionnelle à la dose et ne varie pas en fonction du temps après dose unique (0,2 mg à 8 mg) ainsi qu’après doses multiples (0,5 mg à 4 mg) en administration une fois par jour.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge

Après administration d'une dose unique de brexpiprazole (2 mg), les patients âgés (de plus de 65 ans) ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole similaire (C_max et ASC) à celle des patients adultes (18 ans à 45 ans, voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe

L'évaluation PK de la population a identifié le genre comme covariable statistiquement significative. L'exposition (ASC) au brexpiprazole chez les femmes a été estimée être 25 % plus élevée que celle des hommes (voir rubrique 4.8).

Race

Bien qu'aucune étude pharmacocinétique spécifique n'ait été menée, l'évaluation pharmacocinétique de la population n'a révélé aucune différence cliniquement significative relative à la race dans les caractéristiques pharmacocinétiques du brexpiprazole.

Génotype CYP2D6

L'évaluation pharmacocinétique de la population montre que les métaboliseurs lents du CYP2D6 présentent une exposition 47 % plus élevée au brexpiprazole que les métaboliseurs rapides (voir rubrique 4.2).

Tabagisme

Sur la base d’études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humains, le brexpiprazole n’est pas un substrat pour le CYP1A2. Par conséquent, fumer ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole.

Insuffisance rénale

Chez les sujets (n = 10) atteints d'insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 mL/min), l'ASC du brexpiprazole par voie orale (dose unique de 3 mg) par rapport aux sujets sains appariés a augmenté de 68 % alors que sa C_max n'a pas été modifiée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale allant de modérée à sévère (clairance de la créatinine CL_cr < 60 mL/minute), la dose maximale recommandée est réduite à 3 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les sujets (n = 22) présentant divers degrés d'insuffisance hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh), l'ASC du brexpiprazole par voie orale (dose unique de 2 mg), comparativement aux sujets sains appariés, a augmenté de 24 % dans l'insuffisance hépatique légère, de 60 % dans l'insuffisance hépatique modérée, et n'a pas changé dans l'insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique allant de modérée à sévère (classes B et C de Child-Pugh), la dose maximale recommandée est réduite à 3 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Une étude PK à doses multiples (0,5, 1, 2, 3 et 4 mg/jour) a été menée chez 24 patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans. L’analyse PK de la population a indiqué que l’exposition systémique (C_max et ASC) du brexpiprazole chez les patients pédiatriques (âgés de 13 à 17 ans) était comparable à celle des patients adultes sur l’intervalle de dose compris entre 0,5 et 4 mg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe étaient principalement liés à l'activité pharmacologique exagérée du brexpiprazole. Il n’existe aucune marge de sécurité basée sur l’ASC_{0-24 h} à la dose maximum recommandée chez l’homme (DMRH) de 4 mg/jour dérivée des études chez les rats et les singes mâles et femelles.

Toxicité cardiovasculaire

Après administration orale, le brexpiprazole a diminué la tension artérielle et prolongé l'intervalle QT dans l'étude de pharmacologie de sécurité chez des chiens mâles conscients, dans les études de toxicité répétées chez des singes mâles et femelles et dans l'étude de toxicité juvénile chez des chiens mâles et femelles. L'effet du brexpiprazole sur la diminution de pression artérielle est attribué au blocage attendu des adrénorécepteurs α1 dans les vaisseaux sanguins périphériques.

Génotoxicité, cancérogénicité

Le brexpiprazole n’a montré aucun potentiel génotoxique dans des études in vitro et in vivo à des expositions cliniquement pertinentes. Le brexpiprazole administré par voie orale n’a pas augmenté l’incidence des tumeurs dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats mâles et femelles et chez des souris mâles à des expositions allant jusqu’à 4,4 fois et 3,1 fois la DMRH. Chez les souris femelles, une incidence accrue d’adénocarcinome de la glande mammaire, de carcinome adénosquameux et d’adénome du lobe antérieur de l’hypophyse a été observée à des expositions similaires ou inférieures à celles obtenues en clinique : ces tumeurs endocrines médiées par la prolactine ont également été observées chez les rongeurs avec d’autres antipsychotiques et leur importance clinique est inconnue.

Toxicité pour la reproduction

Après administration par voie orale, le brexpiprazole n’a pas altéré la fertilité des rats mâles, mais a prolongé le dioestrus, diminué la fertilité chez les rats femelles à des expositions inférieures à celles obtenues à la DMRH. Des pertes préimplantatoires significativement augmentées ont été observées à 4,1 fois l'exposition clinique à la DMRH. Dans les études de toxicité sur le développement embryo-fétale, le brexpiprazole n’a pas montré d’effet tératogène chez les rats traités par voie orale jusqu'à des niveaux d'exposition similaires à ceux atteint cliniquement à la DMRH (les données d’exposition animales sont obtenues sur des rates non gravides). Chez le lapin, des malformations vertébrales ont été observées chez 3 fœtus de 2 portées à des doses orales de brexpiprazole toxiques pour la mère, correspondant à une exposition d'environ 16,5 fois l'exposition clinique à la DMRH.

Un retard de croissance et de développement, ainsi qu’une diminution de la viabilité de la descendance ont été observés à des doses de brexpiprazole toxiques pour la mère dans une étude de toxicité développementale pré- / post-natale chez des rats traités par voie orale.

Après administration orale chez des rates gravides, le passage du brexpiprazole dans le lait maternel et au fœtus a été démontré à des concentrations qui étaient généralement comparables aux niveaux observés dans le sang maternel.

Évaluation du risque environnemental

Le brexpiprazole est très persistant et très bioaccumulable mais non toxique pour l’environnement : l’enrichissement possible en brexpiprazole dans les chaînes alimentaires terrestres pourrait poser un problème (voir rubrique 6.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Hydroxypropylcellulose

Stéarate de magnésium

Eau purifiée

Pelliculage du comprimé

Hypromellose (E 464)

Talc (E 553b)

Dioxyde de titane (E 171)

RXULTI 0,25 mg comprimés pelliculés

Oxyde de fer (E 172) (jaune, rouge, noir)

RXULTI 0,5 mg comprimés pelliculés

Oxyde de fer (E 172) (jaune, rouge)

RXULTI 1 mg comprimés pelliculés

Oxyde de fer (E 172) (jaune)

RXULTI 2 mg comprimés pelliculés

Oxyde de fer (E 172) (jaune, noir)

RXULTI 3 mg comprimés pelliculés

Oxyde de fer (E 172) (rouge, noir)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

RXULTI 0,25 mg et 0,5 mg comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium/PVC.

RXULTI 1 mg comprimés pelliculés

10, 28 ou 56 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium/PVC.

RXULTI 2 mg, 3 mg et 4 mg comprimés pelliculés

28 ou 56 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium/PVC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

RXULTI 0,25 mg comprimés pelliculés

EU/1/18/1294/001 (28 comprimés pelliculés)

RXULTI 0,5 mg comprimés pelliculés

EU/1/18/1294/002 (28 comprimés pelliculés)

RXULTI 1 mg comprimés pelliculés

EU/1/18/1294/003 (10 comprimés pelliculés) EU/1/18/1294/004 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1294/008 (56 comprimés pelliculés)

RXULTI 2 mg comprimés pelliculés

EU/1/18/1294/005 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1294/009 (56 comprimés pelliculés)

RXULTI 3 mg comprimés pelliculés

EU/1/18/1294/006 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1294/010 (56 comprimés pelliculés)

RXULTI 4 mg comprimés pelliculés

EU/1/18/1294/007 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1294/011(56 comprimés pelliculés)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 juillet 2018 Date du dernier renouvellement : 26 mai 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.