OLANZAPINE BLUEFISH 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE BLUEFISH 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d'olanzapine.

Excipients: chaque comprimé orodispersible contient 188,4 mg de lactosemonohydraté et 2,5 mg d'aspartam (E951)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune à jaune pâle, rond, biconvexe de 9,1 mm de diamètre et«10» gravé sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine adémontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique aulong cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères.

L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez lespatients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitementpar l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée d'olanzapine est de10 mg/jour.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule priseen monothérapie ou de 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire: la doseinitiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités parolanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, letraitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque,mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi(à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, untraitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Quelle que soit l'indication (schizophrénie, épisode maniaque ouprévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire), la posologiejourna­lière peut être adaptée en cours de traitement en fonction de l'étatclinique du patient, entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des dosesplus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'aprèsune réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement êtreenvisagée qu'en respectant des intervalles de 24 heures minimum.

L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prisede nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuerprogres­sivement les doses en prévision de l'arrêt de l'olanzapine.

OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible se délite rapidement dans labouche grâce à la salive, après quoi il est facile à avaler. Il estdifficile de retirer le comprimé orodispersible intact de la bouche. Comme lecomprimé orodispersible est fragile, il doit être pris immédiatement aprèsl'ouverture de l'opercule.

Le comprimé pourra aussi être délité dans un grand verre d'eau ou touteautre boisson (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) juste avantl'adminis­tration.

Les comprimés orodispersibles d'olanzapine sont bioéquivalents auxcomprimés pelliculés, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Lescomprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme alternative auxcomprimés pelliculés.

Enfants et adolescents

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et adolescents âgés de moinsde 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur lasécurité d'emploi et l'efficacité. Les études à court terme menées chezles patients adolescents ont révélé une prise de poids, des anomalieslipidiques et des taux de prolactine plus importantes comparativement auxétudes menées chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2).

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg/jour) n'est pas indiquée de façonsystématique mais peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans etplus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour cespatients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh declasse A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avecprécaution.

Utilisation selon le sexe

La dose initiale et l'intervalle posologique ne nécessitent pas d'adaptationsys­tématique chez la femme par rapport à l'homme.

Utilisation chez les fumeurs

La dose initiale et l'intervalle posologique ne nécessitent pas d'adaptationsys­tématique chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexeféminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la doseinitiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avecprécaution chez ces patients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Patientsprésentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patientpeut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles ducomportement

L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démenceaccompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et sonutilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du faitd'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculairescé­rébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de6 à 12 semaines) réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans)souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles ducomportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deuxfois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 contre1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a ni étécorrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ni àla durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieurà 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et unedéshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ousans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuventêtre des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité.Néan­moins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalitéa été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidentsvas­culaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains àissue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques.

Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ontété rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapinecom­parativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % contre 0,4 %respecti­vement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayantprésenté un événement vasculaire cérébral avaient des facteurs de risquepréexistants.

Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ontété identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirablesvas­culaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapinen'a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints depsychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Aucours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienneet des hallucinations a été très fréquemment rapportée et de façon plusfréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8); et l'olanzapine n'était pasplus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques.Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avecla posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agonistedopa­minergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au mêmedosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximumde 15 mg/jour.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas de syndrome malindes neuroleptiques (SMN) présumé ont également été rapportés sousolanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité­neurovégétati­ve (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouterdes signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) etinsuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes cliniques de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, ycompris l'olanzapine, doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'undiabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issuefatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Danscertains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteurprédis­posant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée estconseillée, conformément aux recommandations d'utilisation desantipsychotiques utilisés. Une surveillance régulière est recommandée chezles patients sous traitement antipsychotique, y compris sous olanzapine, afind'écarter tous signes et symptômes d'hyperglycémie (notamment polydipsie,po­lyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type IIou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivisrégulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie.Les patients doivent faire surveiller leur poids régulièrement.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités parl'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Lesmodifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée auplan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiqueset chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser ledéveloppement de troubles lipidiques. Les patients sous traitementantip­sychotique, y compris par olanzapine, doivent faire surveillerrégu­lièrement leur taux de lipides, conformément aux recommandation­sd'utilisation des antipsychotiques utilisés.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro,l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours desessais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étantlimitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence estrecommandée lors de sa prescription chez des patients présentant dessymptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autrepathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALATalanine transférase et ASAT aspartate transférase) ont été fréquemmentob­servées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez lespatients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patientsprésentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique,chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chezles patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques.

La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitementdoit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique.Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteinteshépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement parolanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou deneutrophiles est faible, quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevantdes médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayantdes antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité­médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire, qu'ellesoit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou unechimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou desyndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemmentrap­portées lors de l'administration concomitante d'olanzapine et de valproate(voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées ou vomissements ont été rapportés très rarement (<0,01 %) lorsde l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquementsig­nificatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez lespatients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté demanière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités parolanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant auxévénements cardiaques associés. Cependant, comme avec d'autresantip­sychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescriptiond'o­lanzapine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc,notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QTlong congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecar­diaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarementrapportées en association avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas étéétabli de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et letraitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentantsouvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur derisque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (tellel'immobi­lisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventivesmises en œuvre.

Activité générale sur le système nerveux central

Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le système nerveuxcentral, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments àaction centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de ladopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistesdirects et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont desantécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditionssus­ceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ontété rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart deces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs derisque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, lasurvenue des dyskinésies a été statistiquement plus faible dans le groupeolanzapine. Cependant, le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentantavec la durée de l'exposition, la réduction posologique, voire l'arrêt dutraitement, doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésietardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même surveniraprès l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujetsâgés lors des essais cliniques sur l'olanzapine. Comme avec d'autresantip­sychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la tensionartérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d'origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'originecardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine.Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subiteprésumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine aété environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pasd'antipsycho­tiques. Dans cette étude, le risque avec l'olanzapine a étécomparable au risque avec des antispychotiques atypiques inclus dans une analysegroupée.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Desétudes réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montrédivers événements indésirables, incluant prise de poids, modification desparamètres métaboliques et élévation des taux sanguins de prolactine. Leseffets à long terme associés à ces événements n'ont pas été étudiés etdemeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Aspartam

OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible contient de l'aspartam quicontient une source de phénylalanine. Cette substance peut être nocive pourles patients souffrant de phénylcétonurie parce que l'aspartam estmétabolisé en phénylalanine.

Lactose monohydraté

OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible contient du lactose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une affectionhéré­ditaire rare d'intolérance au galactose, de déficience en lactase deLapp ou de malabsorption du glucose ou du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits quistimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et lacarbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentration­splasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de laclairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que lesconséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique estrecommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut êtreenvisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2,inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamineentraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54 % chez lesfemmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyennede l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Uneposologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez lespatients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 commepar exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapinedoit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 estinstauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon actif diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie oralede 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou aprèsl'adminis­tration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides(aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effetsignificatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effet potentiel de l'olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistesdopa­minergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interactionpar­ticulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études invivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifssuivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques(re­présentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), lathéophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitanted'o­lanzapine et de lithium ou de bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessitéd'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitementcon­comitant par olanzapine.

Activité générale sur le système nerveux central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ouqui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveuxcentral.

L'utilisation concomitante d'olanzapine et de médicaments anti-parkinsonienschez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence estdéconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manièreconcomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voirrubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femmeenceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leurmédecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement parolanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapinene doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéficespotentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ontété spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées parolanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse.

Allaitement

Dans une étude menée chez des femmes non malades allaitantes, l'olanzapinea été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nésà l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dosed'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est doncdéconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et devertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisationde machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % despatients) au cours des essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids,éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de laglycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie,au­gmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme(voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effetsanticho­linergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymeshépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a étéétablie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens delaboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au seinde chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥10%), fréquent (≥ 1 %, < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 %, < 1 %),rare (≥ 0,01 %, < 0,1 %), très rare (< 0, 01 %), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutesles catégories d'indice de masse corporelle (IMC) de départ. A l'issue d'untraitement de courte durée (durée moyenne de 47 jours), on a observé uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initialtrès fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à15 % par rapport au poids initial fréquente (4,2 %), et une augmentationsu­périeure ou égale à 25 % peu fréquente (0,8 %). Une augmentation depoids supérieure ou égale à 7 %, 15 % et 25 % par rapport au poids initiala été très fréquente lors d'une utilisation prolongée (au moins48 semaines) (respectivement 64,4 %, 31,7 % et 12,3 %).

2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total,cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patientssans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation destaux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début dutraitement (≥ 5,17 à < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥6,2 mmol/l) a été très fréquente.

4Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation de laglycémie à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 à< 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été trèsfréquente.

5Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation destriglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥1,69 mmol/l à < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) aété très fréquente.

6Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et desdystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celledu groupe placebo, sans différence statistique significative. Les patientstraités par olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troublesparkin­soniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités parhalopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information préciseconcernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenueaiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraînemoins de dyskinésies tardives et/ou d'autres syndromes extrapyramidau­xtardifs.

7Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées et vomissements ont été rapportés lors de l'arrêt brutal dutraitement par olanzapine.

8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie­dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ30 % des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactinenormal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, lesaugmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures àdeux fois la limite supérieure de la normale. Chez les patients souffrant deschizophrénie, les taux de prolactine moyens ont diminué sans interruption dutraitement, alors que des augmentations moyennes ont été observées chez lespatients avec d'autres diagnostics. Les variations moyennes étaient modérées.Géné­ralement, chez les patients traités avec l'olanzapine, les répercussionscli­niques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cyclesmenstruels (par exemple, aménorrhée, tension mammaire, galactorrhée chez lesfemmes et gynécomastie/ten­sion mammaire chez les hommes) ont été peufréquentes. Des réactions indésirables potentiellement associées à lafonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile chez les hommes etdiminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemmentob­servées.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirablescli­niquement significatives du poids (prise de poids), de la glycémie, ducholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps.Chez les patients adultes qui ont suivi 9 à 12 mois de traitement, le tauxd'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 moisenviron.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitementpar olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès etd'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo(voir aussi rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été desévénements indésirables très fréquemment rapportés avec l'olanzapine. Despneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie,un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ontété fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrantde psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de lasymptomatologie parkinsonienne et des hallucinations a été très fréquemmentrap­portée et ce de façon plus fréquente qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisodemaniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante devalproate l'incidence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteurcontributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés devalproate. Une augmentation supérieure ou égale à 10 % des cas detremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids aété observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou auvalproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemmentrap­portés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au divalproex,une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenuechez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant untrouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % parrapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Enfants et adolescents

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés demoins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents auxadultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chezl'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec unefréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à17 ans) que chez les patients adultes, ou les effets indésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez lespatients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %)surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patientsadultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et laproportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poidscliniquement significative ont été plus importantes lors d'une expositionprolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition decourte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquencesont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à< 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids9, augmentation de la triglycéridémi­e10,augmentati­on de l'appétit.

Fréquent: augmentation de la cholestérolémie11.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: bouche sèche.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: élévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT; voirrubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent: diminution de la bilirubine totale, augmentation de la GGT,Augmentation de la prolactinémie12.

9A l'issue d'un traitement de courte durée (durée moyenne de 22 jours), ona observé une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapportau poids initial (en kg) très fréquente (40,6 %), une augmentation de poidssupérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial fréquente (7,1 %),et une augmentation supérieure ou égale à 25 % peu fréquente (2,5 %). Lorsd'une utilisation prolongée (au moins 24 semaines), on a observé chez 89,4 %des sujets une augmentation de poids ≥ 7 %, chez 55,3 % une augmentation ≥15 % et chez 29,1 % une augmentation ≥ 25 % par rapport à leur poidsinitial.

10Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et une augmentationdes triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥1,016 mmol/l à < 1,467 mmol/l) qui est devenue élevée (≥1,467 mmol/l).

11Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeurnormale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) à des valeurs élevées(≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Une augmentation des taux de cholestéroltotal à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 à <5,17 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 5,17 mmol/l) a été trèsfréquente.

12Une augmentation des taux de prolactine plasmatique a été rapportée chez47,4 % des patients adolescents.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence> 10 %) sont: tachycardie, agitation/agres­sivité, dysarthrie, symptômesextra­pyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de lasédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire,convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisanceres­piratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques(moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Desévolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une doseaussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également étérapportée à la suite de surdosage aigu à 2 g d'olanzapine parvoie orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandéde provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peutêtre utilisée (lavage gastrique, administration de charbon actif).L'admi­nistration concomitante de charbon actif réduit la biodisponibili­téorale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doiventêtre mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement del'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Nepas utiliser d'adrénaline, de dopamine ou d'autres bêta-sympathomiméti­quescar la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraverl'hypo­tension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour décelerd'éven­tuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoringdoivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIPSYCHOTIQUE; DIAZEPINES, OXAZEPINES,THI­AZEPINES ET OXEPINES, Code ATC: N05AH03.

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque etthymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre derécepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pourcertains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteursséro­toninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5,muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurshis­taminiques H1. Des études de comportement chez l'animal ont montré unantagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce quiconfirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans desétudes in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour lesrécepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2,et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport auxmodèles D2. Il a été démontré par des études électrophysio­logiques quel'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neuronesdopami­nergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé surle système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité.L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peutindiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à cellesresponsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenued'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agentsantipsycho­tiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test «d'anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez levolontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine aentraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle desrécepteurs D2. De plus, une étude d'imagerie SPECT chez des patientsschizop­hrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plusfaible chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patientsrépondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable àcelle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur troisréalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes­présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine aété associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négativestatis­tiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sousproduits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizo-affectifs ouapparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensité variable(score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6),une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement étaitl'évolution de la symptomatologie dépressive avant – après traitement amis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001)dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitementhalo­péridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre detroubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celledu placebo et du valproate semisodique (divalproex) sur la réduction dessymptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré desrésultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportionde patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou levalproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine(en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après6 semaines une réduction des symptômes maniaques supérieure à celleobservée chez les patients traités par le lithium ou le valproate enmonothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans letrouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l'efficacitéd'un traitement de 12 mois par olanzapine a été menée chez des patientsayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement parolanzapine. Une différence statistiquement significative en faveur du groupeolanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critèreprincipal d'évaluation de la récidive maniaque et de la récidivedépressive.

Une deuxième étude randomisée, évaluant la non infériorité à 12 moisde l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez despatients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitementassociant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'estmontrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive,critère principal de l'étude sur la récidive des troubles bipolaires(olan­zapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant unépisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associantl'olan­zapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupeassociant l'olanzapine avec du lithium ou du valproate au long cours neprésentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport augroupe traité par le lithium ou valproate seul en termes de retard de survenued'une récidive syndromique (diagnostique).

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sontlimitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie(6 se­maines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I(3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a étéutilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mgpar jour. Durant le traitement par olanzapine, les adolescents ont pris demanière significative plus de poids que les adultes.

L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, decholestérol LDL, de triglycérides et de prolactine (voir rubriques 4.4 et4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y apas de données sur le traitement d'entretien et les données sur la sécuritéà long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les comprimés orodispersibles d'olanzapine sont bioéquivalents auxcomprimés pelliculés, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Lescomprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme alternative auxcomprimés pelliculés.

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, lesconcentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. Labiodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineusen'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Leprincipal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas labarrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6entraînent la formation du métabolite N-desméthyle et du métabolite2-hydroxyméthyle. Ces deux métabolites ont montré une activitépharma­cologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans lesétudes animales. L'activité pharmacologique principale est due à la moléculemère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenned'élimi­nation terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âgeet le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune,la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 contre33,8 he­ures) et la clairance est réduite (17,5 contre 18,2 l/heure). Lavariabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celleobservée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés deplus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg/jour n'ont pas été associées à unprofil d'effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne estlégèrement prolongée (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance est réduite(18,9 contre 27,3 l/heure). Cependant, l'olanzapine (5–20 mg) a montré unprofil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l'homme(n=869).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de lacréatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vied'élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures), ni la clairance(21,2 con­tre 25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois,des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dosed'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans lesurines, principalement sous forme de métabolites.

Chez les sujets fumeurs avec une atteinte hépatique modérée, la demi-vied'élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance(18,0 l/he­ure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains nonfumeurs (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes confondus),la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (38,6 contre 30,4 heures) etla clairance est réduite (18,6 contre 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujetsâgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chezles non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe oudu tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible parrapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois n'a montréaucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les troispopulations.

Le taux de fixation de l'olanzapine sur les protéines plasmatiques estd'environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et àl'α1-glycoprotéine a­cide.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinéti­quesde l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans desétudes cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine étaitapproxima­tivement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différencesdé­mographiques entre les adolescents et les adultes sont notamment un poidscorporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez lesadolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de lamoyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sontcaractéris­tiques des neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma,tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation et diminution de la prisede poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allantjusqu'à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été lessuivants: sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquencecardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des dosesorales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et àdes doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris etjusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été unedépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubleshémato­logiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépressiondu SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Leseffets réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la ratecomprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et desmodifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glandemammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, ycompris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulantschez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chezle rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis enévidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémiesont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'expositiontotale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'unhomme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucuneffet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelleosseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effetsur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont étéaffectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chezl'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les ratsayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme).Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard dudéveloppement fœtal et une diminution transitoire du taux d'activité despetits ont été observés.

Mutagénicité

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ou clastogène lors d'unesérie complète de test standard, tels que tests de mutation bactérienne, ettests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

D'après les résultats des études menées chez la souris et le rat, il aété conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de calcium, amidon de maïs prégélatinisé, amidon de maïs,lactose monohydraté, crospovidone type A, aspartam (E951), stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, pour protéger del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28 ou 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées­pelables (Papier/ Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

TORSGATAN 11,

111 23 STOCKHOLM,

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 216 933–5 ou 34009 216 933 5 5: 14 comprimés sous plaquettesther­moformées pelables (Papier/ Aluminium/Alu­minium).

· 216 934–1 ou 34009 216 934 1 6: 28 comprimés sous plaquettesther­moformées pelables (Papier/ Aluminium/Alu­minium).

· 216 935–8 ou 34009 216 935 8 4: 56 comprimés sous plaquettesther­moformées pelables (Papier/ Aluminium/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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