ONCOVIN 1 mg, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ONCOVIN 1 mg, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate devincristine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........1 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Excipient(s) à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle 1,3 mg,parahy­droxybenzoate de propyle 0,2 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La vincristine est généralement utilisée en polychimiothérapie dans lesindications suivantes :

· induction et consolidation de la rémission de la leucémie aiguëlymphoblas­tique ;

· maladie de Hodgkin ;

· lymphomes non hodgkiniens ;

· cancer du sein métastatique (traitement palliatif des cas résistants auxtraitements usuels) ;

· cancer bronchique à petites cellules ;

· sarcomes (sarcome ostéogénique, sarcome d’Ewing,rhabdo­myosarcome);

· tumeur de Wilms ;

· neuroblastome.

Monothérapie :

· purpura thrombopénique idiopathique résistant aux traitements usuels(maladie de Werlhof).

4.2. Posologie et mode d'administration

La vincristine doit être administrée sous la stricte supervision demédecins expérimentés dans le traitement par cytostatiques.

Une extrême prudence est recommandée dans le calcul exact de la dosemaximale de vincristine, car un surdosage peut avoir des conséquences trèsgraves, voire fatales.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’indication, duprotocole de polychimiothérapie utilisé et de l’état du patient.

L’administration de la vincristine est hebdomadaire et par voieintraveineuse stricte.

Les recommandations posologiques suivantes s’appliquent, sauf indicationcon­traire :

Chez l’adulte

1,4 mg de vincristine/m² de surface corporelle par voie intraveineuse unefois par semaine.

La dose totale maximale est de 2 mg/semaine.

Chez l’enfant pesant moins de 10 kg

0,05 mg de vincristine/kg de poids corporel par voie intraveineuse une foispar semaine.

Remarque : chez le nourrisson, la posologie est calculée sur la base dupoids corporel individuel (et non de la surface corporelle), car le rapportentre la surface corporelle et le poids corporel est disproportionné chez lenourrisson. Comparativement aux enfants plus grands, des effets indésirablesne­urologiques et hépatiques plus prononcés ont été observés après lachimiothérapie pour une leucémie aiguë.

Chez l’enfant pesant 10 kg et plus

2 mg de vincristine/m² de surface corporelle par voie intraveineuse unefois par semaine.

Insuffisants hépatiques

En cas d’élévation de la bilirubinémie directe à plus de 3 mg/100 ml,il est recommandé de réduire la dose de vincristine de 50 %.

La vincristine ne s’utilise que par voie intraveineuse stricte.

Toute extravasation doit être évitée (voir rubrique 4.4). Avantl’adminis­tration du sulfate de vincristine, il est recommandé d’administrerune solution isotonique à 0,9 % de chlorure de sodium par injection afin degarantir un bon positionnement de l’aiguille hypodermique. Le rinçage del’aiguille hypodermique à la fin de l’injection de vincristine pourraitempêcher des irritations locales au site d’injection.

L’injection peut être administrée soit directement dans une veine soitdans la tubulure d’une perfusion intraveineuse en cours et elle doitadministrée en 1 minute.

Le médecin en charge du traitement décidera de la durée d’utilisation enprenant en compte l’indication, le protocole de polychimiothérapie utiliséet l’état du patient.

4.3. Contre-indications

La vincristine est contre-indiquée dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la vincristine, au parahydroxybenzoate de méthyle,au parahydroxybenzoate de propyle ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 ;

· troubles neuromusculaires préexistants, en particulier atrophieneuro­musculaire avec démyélinisation segmentaire (forme démyélinisante de lamaladie de Charcot-Marie-Tooth) ;

· myélosuppression prononcée ;

· patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère ;

· patients recevant une radiothérapie incluant le foie ;

· la vincristine ne doit en aucun cas être administrée dans le liquidecéphalo-rachidien (administration intrathécale), car une telle administrationpeut être fatale (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées) ; exceptionnelle­ment,réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

La vincristine ne doit en aucun cas être administrée en intrathécal.L’ad­ministration intrathécale accidentelle entraînera une paralysieascen­dante, qui peut conduire au décès.

Chez un très petit nombre de patients, la paralysie engageant le pronosticvital et le décès consécutif ont été évités, mais les séquellesneuro­logiques ont été dévastatrices et la récupération limitée.

Sur la base des données publiées sur la prise en charge de ces cas desurvie, en cas d’administration intrathécale accidentelle de vincristine, letraitement suivant doit être mis en œuvre immédiatement aprèsl’injection :

1. Prélèvement d’un volume de liquide céphalo-rachidien (LCR) aussiimportant que possible (dans la mesure où la sécurité du patient estassurée) par ponction lombaire.

2. Introduction d’un cathéter épidural dans l’espacesous-arachnoïdien via l’espace intervertébral situé au-dessus del’endroit où la ponction lombaire est réalisée et irrigation du LCR par unesolution de Ringer lactate.

3. Du plasma frais congelé doit être demandé et, dès qu’il estdisponible, en ajouter 25 ml par litre de solution de Ringer lactate.

4. Pose d’un drain ou d’un cathéter intraventriculaire par unneurochirurgien et poursuite de l’irrigation du LCR avec absorption du liquidepar l’accès lombaire relié à un système de drainage fermé. La solution deRinger lactate doit être administrée par perfusion continue à la vitesse de150 ml/h, ou de 75 ml/h si du plasma frais congelé a été ajouté commeindiqué si dessus.

La vitesse de perfusion doit être ajustée afin de maintenir un taux deprotéines de 150 mg/dl dans le LCR.

Les mesures suivantes ont également été mises en œuvre, mais ne sontprobablement pas essentielles :

· administration d’acide folinique par voie intraveineuse sous formed’un bolus de 100 mg, puis d’une perfusion continue à la vitesse de25 mg/h pendant 24 heures, puis de 4 bolus de 25 mg (toutes les 6 heures)pendant 1 semaine ;

· administration intraveineuse de 10 g d’acide glutamique sur 24 heures,suivie de 500 mg trois fois par jour par voie orale pendant un mois ;

· administration de pyridoxine à la dose de 50 mg toutes les 8 heures parperfusion intraveineuse sur 30 minutes.

Le rôle de ces mesures dans la réduction de la neurotoxicité estincertain.

Tout contact de la vincristine avec les yeux doit être évité. Il estassocié à un risque d’irritation sévère ou d’ulcération de la cornée(en particulier si le produit est projeté sous pression). En cas de contactavec les yeux, les laver immédiatement et abondamment avec de l’eau etprendre un avis médical ou ophtalmologique si l’irritation oculairepersiste.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec del’eau puis au savon doux et rincer abondamment.

Toute extravasation doit être évitée. Les extravasations accidentelles­peuvent provoquer des infections locales, voire des nécroses sévères. Ilconvient alors d’interrompre immédiatement l’injection. L’injectionlocale de hyaluronidase 250 UI/ml (1 ml en sous-cutané autour de la lésion)et l’application de chaleur modérée sur le site d’extravasation facilitentla diffusion du produit et limitent à un minimum la gêne et le risque decellulite.

Un dispositif de prise en charge en urgence de l’extravasation decytostatiques doit être disponible dans le service hospitalier où lavincristine est administrée.

En raison du risque de leucopénie, le médecin et le patient doivent êtrevigilants vis-à-vis de la survenue possible d'une infection. En cas deleucopénie, des mesures adaptées doivent être prises, parmi lesquelles uncalcul précis de l'heure d'administration de la dose suivante de vincristine.Un contrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avantchaque injection.

En raison d'un risque accru de leucopénie et de thrombocytopénie, unesurveillance plus étroite est nécessaire chez les patients présentant unedépression médullaire due à un traitement antérieur ou à la maladieelle-même.

Une prudence particulière est requise en cas d'antécédents de troublesneuro­logiques ou hépatiques. Les patients recevant la vincristine enassociation à des médicaments potentiellement neurotoxiques doivent êtreétroitement surveillés.

L'effet neurotoxique de la vincristine peut s'ajouter à celui d'autresagents neurotoxiques ou être augmenté en cas d'irradiation de la moelleosseuse ou de maladie neurologique. Les patients âgés peuvent être plussensibles aux effets neurotoxiques de la vincristine.

La vincristine étant principalement métabolisée dans le foie, undysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins circulants et lademi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effetsindésirables.

La vincristine ne doit pas être administrée aux patients traités parradiothérapie si le champ d’irradiation inclut le foie.

Avant et pendant chaque injection ainsi qu’avant chaque cure de traitement,la fonction hépatique et la fonction rénale, la numération formule sanguineet la fonction neurologique doivent être contrôlées. En cas de signes demyélosuppression, la dose suivante sera administrée uniquement après uneévaluation soigneuse du tableau clinique. Il en est de même en cas de survenuede symptômes neurologiques en raison du risque de neuropathie sévère associéà la poursuite du traitement.

Des patients ayant reçu une chimiothérapie par vincristine en associationà des médicaments anticancéreux connus pour leur potentiel cancérogène ontdéveloppé des cancers secondaires. Le rôle de la vincristine dans cedéveloppement n'a pas été établi.

La mise en œuvre de mesures prophylactiques en prévention de laconstipation, comme une alimentation adaptée et l'utilisation de laxatifs, enparticulier de lactulose, est recommandée.

La vincristine doit être administrée avec prudence chez les patientsprésentant une pathologie cardiaque ischémique.

Une élévation aiguë du taux sérique d'acide urique est possible durantl’induction de la rémission des leucémies aiguës ; par conséquent, il estrecommandé de contrôler fréquemment l'acide urique sérique au cours des3 ou 4 premières semaines de traitement ou de prendre les mesures requisespour prévenir la neuropathie provoquée par l'acide urique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR (International Normalised Ratio, rapport normaliséinter­national).

Inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450 et de la P-glycoprotéine

Les vinca-alcaloïdes sont métabolisés par l'isoenzyme 3A4 (CYP3A4) ducytochrome P450 et constituent un substrat de la P-glycoprotéine. Il convientdonc d’être prudent en cas d'administration concomitante de vincristine etd'inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, comme le ritonavir, lenelfinavir, le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, la ciclosporine,la nifédipine et la néfazodone. On suppose que ces inhibiteurs ralentissent lemétabolisme de la vincristine.

L’administration concomitante de sulfate de vincristine et d’itraconazolepeut provoquer une survenue plus précoce et/ou une augmentation de lasévérité des effets indésirables neuromusculaires probablement liés àl'inhibition du métabolisme de la vincristine.

Il convient d’être vigilant quant à l’interaction possible entre lesulfate de vincristine et les inhibiteurs calciques, notamment la nifédipine,car l’administration concomitante de sulfate de vincristine et de nifédipinepeut provoquer une diminution de la clairance plasmatique du sulfate devincristine avec le risque d’une toxicité accrue.

Phénytoïne et fosphénytoïne

L'administration d'une chimiothérapie antinéoplasique, contenant entreautres de la vincristine, peut diminuer l'effet prophylactique anticonvulsivantde la phénytoïne car le sulfate de vincristine est associé à une réductiondu taux sanguin de phénytoïne. Cette association n’est donc pasrecommandée. Si elle ne peut pas être évitée, la dose doit être adaptéesur la base d’une surveillance régulière des taux sanguins.

Autres cytostatiques

Une potentialisation des effets thérapeutiques et toxiques est possible encas d’administration concomitante de sulfate de vincristine et d'autrescytos­tatiques. L'association de sulfate de vincristine et d'autres médicamentsmy­élosuppresseur­s, tels que la doxorubicine (en particulier en association àla prednisone) peut potentialiser les effets dépresseurs sur la moelle osseuse(myélo­suppression).

Asparaginase/i­soniazide et autres médicaments neurotoxiques

Lorsque la vincristine est utilisée en association avec la L-asparaginase,la vincristine doit être administrée entre 12 et 24 heures avantl’adminis­tration de la L-asparaginase car la diminution de la clairancehépatique du sulfate de vincristine peut entraîner une toxicité hépatiquecumu­lative.

En raison de la neurotoxicité de la vincristine, les autres médicamentspo­tentiellement neurotoxiques, tels que la ciclosporine, ne doivent pas êtreadministrés simultanément.

Vaccins/virus inactivés et vivants

En raison des effets immunosuppresseurs des chimiothérapi­esantinéoplasi­ques, contenant entre autres de la vincristine, la réponse auxvaccins peut être diminuée et les vaccins vivants s’accompagnent d’unrisque d’effets indésirables de la vaccination. L'intervalle de temps entrel'arrêt de l'utilisation de la chimiothérapie et la récupération d’uneréponse immunitaire adéquate varie entre 3 mois et 1 an en fonction du typede chimiothérapie et de la maladie sous-jacente.

Digoxine

Les protocoles thérapeutiques, contenant entre autres de la vincristine,peuvent réduire le taux plasmatique de digoxine et diminuer l’excrétionrénale. Une adaptation de la posologie de la digoxine peut êtrenécessaire.

Mitomycine C

Le traitement associant la vincristine et la mitomycine doit être évité enraison du risque de bronchospasme prononcé et d’essoufflemen­t aigu.

Radiothérapie

La radiothérapie peut augmenter la neurotoxicité périphérique du sulfatede vincristine.

Ciclosporine, tacrolimus

Une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération estpossible.

Autres

Lors de l'administration associée de vincristine et de facteurs decroissance (G-CSF, GM-CSF), des neuropathies atypiques avec sensations depicotement ou de brûlure des extrémités distales ont été plus fréquemmentsig­nalées.

Chez les patients atteints d'une tumeur de Wilms, une toxicité hépatiquesévère a été signalée lors de l'association de vincristine et dedactinomycine.

En association avec la bléomycine, la vincristine peut provoquer un syndromede Raynaud dose-dépendant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le sulfate de vincristine peut avoir des effets génotoxiques ettératogènes.

Les hommes traités par la vincristine ne doivent pas avoir d’enfantpendant le traitement et jusqu’à 6 mois après et ils doivent bénéficierde conseils sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement enraison de la possibilité d’une stérilité irréversible due au traitementpar la vincristine.

La vincristine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. En casd'indication vitale du traitement par vincristine pendant la grossesse, lapatiente doit être informée des dangers potentiels du traitement pour l'enfantà naître.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement par lavincristine et jusqu’à 6 mois après. Un conseil génétique est doncrecommandé si une grossesse survient pendant le traitement.

L’allaitement n’est pas autorisé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La vincristine peut entraîner des effets indésirables sur le systèmenerveux et le tractus gastro-intestinal, elle pourrait donc influer surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du traitement par la vincristine sont souventdose-dépendants et généralement réversibles. Les effets toxiques les plusimportants sont associés au système nerveux central, les plus fréquents sontune neurotoxicité et une alopécie et les plus gênants sont d'origineneuro­musculaire. Les effets indésirables peuvent être plus prononcés chez lespatients présentant une insuffisance hépatique en raison de la réduction dumétabolisme et du retard de l’excrétion biliaire.

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, lesplus fréquents apparaissant en premier. Dans cette rubrique, les fréquencesdes effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10,000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Cancer secondaire lié au traitement.

Des patients traités par vincristine en association à d'autrescytoto­xiques, connus pour être cancérogènes, ont développé des cancerssecondaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Thrombocytose temporaire

Peu fréquent

Myélosuppression sévère, anémie, leucopénie et thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquent

Dyspnée et bronchospasmes aigus, potentiellement graves et pouvant engagerle pronostic vital. Ces symptômes ont été observés après l'administrationde vinca-alcaloïdes (tels que la vincristine), en particulier en association àla mitomycine. La réaction peut survenir de quelques minutes à plusieursheures après l'administration d'un vinca-alcaloïde ou jusqu'à 2 semainesaprès une dose de mitomycine.

Rare

Des réactions allergiques, de type anaphylaxie, éruption cutanée etœdème, potentiellement liées au traitement par vincristine, ont étéobservées chez des patients traités par vincristine dans le cadre d'unprotocole chimiothérapeutique associant plusieurs agents.

Affections du système nerveux

La toxicité neurologique est l'effet indésirable le plus important de lavincristine. La toxicité neurologique est liée à la dose et à l'âge. Laneurotoxicité peut également être à l'origine d'une constipation et d'uniléus (voir « Affections gastro-intestinales »).

Fréquent

L'effet indésirable neurotoxique le plus fréquent de la vincristine est uneneuropathie périphérique (à la fois sensorielle et motrice), qui se produitchez pratiquement tous les patients. Les effets indésirables neuromusculairesse développent souvent dans un ordre spécifique. Ils débutent généralementpar des troubles sensoriels et une paresthésie. Avec la poursuite dutraitement, des douleurs nerveuses (entre autres de la mâchoire inférieure etdes testicules) et d'autres difficultés motrices peuvent survenir. Unearéflexie tendineuse, un pied équin, une faiblesse musculaire, une ataxie etune paralysie ont été signalés lors de la poursuite du traitement. Desatteintes des nerfs crâniens, parmi lesquelles une parésie isolée et/ou uneparalysie des muscles contrôlés par les nerfs crâniens, sont possibles, sansautre faiblesse musculaire.

La paralysie des nerfs crâniens et la faiblesse musculaire du larynx peuventprovoquer une raucité de la voix et une parésie des cordes vocales, notammentune parésie bilatérale des cordes vocales pouvant engager le pronostic vital.Une faiblesse des muscles oculaires externes peut provoquer une ptose et uneneuropathie optique ischémique et extra-oculaire. Une cécité corticaletran­sitoire a été décrite. La vincristine provoque également une toxicitésur le système nerveux autonome et sur le système nerveux central, bien quemoins fréquente que la neuropathie périphérique. Des cas de diplopie etd'atrophie optique ont été observés.

Peu fréquent

Des convulsions, souvent associées à une hypertension artérielle, ontété signalées chez un petit nombre de patients recevant la vincristine.Qu­elques cas de convulsions suivies d'un coma ont été décrits chez desenfants. La vincristine provoque une toxicité sur le système nerveux autonomeet sur le SNC, bien que moins fréquente que la neuropathie périphérique. Leseffets sur le SNC sont par exemple une altération de la conscience et desmodifications mentales de type dépression, agitation, insomnie, confusion,psychoses et hallucinations.

Fréquence indéterminée

Leucoencéphalo­pathie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Surdité

Affections cardiaques

Peu fréquent

Coronaropathie, infarctus du myocarde

Des cas de coronaropathie et d'infarctus du myocarde sont survenus chez despatients traités par une association chimiothérapeutique contenant lavincristine et précédemment traités par radiothérapie du médiastin.

Rare

Hypertension et hypotension artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas de bronchospasme sévère et de dyspnée ont été rapportés avecles vinca-alcaloïdes, dont certains en association à la mitomycine C.

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales. La formation d'unfécalome dans la partie supérieure des intestins lorsque le rectum est videpeut provoquer une constipation. Des douleurs abdominales de type colique sontalors possibles.

Peu fréquent

Perte d'appétit, perte de poids, anorexie, diarrhée, iléus paralytique.L'iléus paralytique constitue un risque particulier chez les jeunesenfants.

Rare

Inflammation de la muqueuse buccale, nécrose et/ou perforationin­testinale.

Très rare

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare

Maladie veino-occlusive hépatique, en particulier chez les enfants

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible à l'arrêt de l'administration de vincristine)

Affections du rein et des voies urinaires

Chez les patients âgés, les médicaments connus pour favoriser unerétention urinaire doivent être arrêtés pendant quelques jours aprèsl'adminis­tration de la vincristine.

Peu fréquent

Polyurie, dysurie, rétention urinaire résultant d'une atonie de la vessie,hyperu­ricémie, néphropathie urique

Rare

Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH). Lesyndrome pourrait être lié à la neurotoxicité du médicament,po­tentiellement due à un effet direct sur l'hypothalamus. Chez ces patients,une hyponatrémie se produit, combinée avec une excrétion sodique urinaireélevée sans indication de troubles rénaux ou surrénaux, une hypotensionar­térielle, une déshydratation, une azotémie ou un œdème. Une restrictionhydrique peut améliorer l'hyponatrémie et la perte rénale de sodium.

Très rare

Incontinence

Affections des organes de reproduction et du sein

Une stérilité irréversible après une chimiothérapie contenant de lavincristine est observée plus fréquemment chez les hommes que chez lesfemmes.

Fréquent

Une azoospermie a été observée chez des hommes traités par unechimiothérapie associant la vincristine et la prednisone au cyclophosphamide ouà la méchloréthamine et la procarbazine.

Peu fréquent

Aménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Irritation au site d’injection

Peu fréquent

Fièvre, phlébite, douleur, cellulite et nécrose. Ces symptômes peuventsurvenir après irritation de la paroi vasculaire ou après extravasation­pendant l'administration.

Rare

Céphalées

Le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propylepeuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité et aussi des réactionstardives et, dans de rares cas, des bronchospasmes (crampes bronchiques).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les effets indésirables de la vincristine sont habituellementdose-dépendants. Le surdosage de vincristine se traduit donc par uneexacerbation des effets indésirables habituellement rencontrés. Des symptômesgraves sont possibles à des doses de seulement 3 mg/m² de surface corporelle.Chez les enfants âgés de moins de 13 ans, un surdosage par 10 fois la dosede vincristine recommandée a eu un effet fatal.

Les principaux symptômes cliniques du surdosage sont des douleursabdomi­nales, des effets neurotoxiques tels qu’une aréflexie, des troublessensoriels et moteurs, une somnolence, une thrombocytopénie, une leucopénie,un iléus paralytique.

Il n'existe pas d'antidote connu au sulfate de vincristine. Un traitementsym­ptomatique de soutien doit donc être administré. Les mesures suivantesdoivent être envisagées :

1. Restriction hydrique afin de prévenir les effets indésirablesré­sultant du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique.

2. Administration d’anticonvulsivants pendant au moins 1 semaine aprèsle surdosage.

3. Recours à des lavements en prévention de l’iléus.

4. Surveillance du système cardio-vasculaire.

5. Si nécessaire, détermination journalière de l’hématocrite ou del’hémoglobine pour suivre les besoins transfusionnels.

Seules de très petites quantités du sulfate de vincristine étantdialysées, il est probable que l'hémodialyse ne soit pas efficace en cas desurdosage.

Dans un seul cas, les effets indésirables d’un surdosage de vincristineont été atténués par une plasmaphérèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, vinca-alcaloïdes etanalogues, Code ATC : L01CA02.

La vincristine est un alcaloïde extrait de la pervenche de Madagascar ouCatharanthus roseus (Vinca rosea) avec un effet antinéoplasique.

La vincristine se lie aux protéines microtubulaires, induisant leurdépolyméri­sation. La plus touchée est la tubuline, la protéinemicro­tubulaire la plus importante dans les cellules eucaryotes. Ledysfonctionnement tubulaire dû à la dépolymérisation inhibe la formation dufuseau mitotique et entraîne un arrêt de la mitose en métaphase. En ce sensla vincristine agit comme inhibiteur mitotique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la vincristine n’est pratiquement pasabsorbée. Dès les premières minutes qui suivent une injection intraveineuse,se­ules de faibles concentrations de la dose de vincristine administrée sontdétectables dans le plasma. Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection,plus de 90 % du médicament sont distribués dans les tissus.

Après injection intraveineuse de vincristine, la cinétique plasmatique esttriphasique. Les demi-vies initiale, intermédiaire et terminale sontrespectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de19 à 155 heures).

Après injection intraveineuse, seules des concentrations très faibles,inefficaces au plan thérapeutique, sont détectables dans le liquidecéphalo-rachidien. La liaison de la vincristine aux protéines plasmatiques estde 44 %. L’élimination de la vincristine est essentiellement biliaire, àhauteur de 80 % environ. Au maximum 20 % de la dose injectée sont excrétésdans les urines en 24 heures sous forme inchangée ou sous forme demétabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

DL50 en mg/kg de poids corporel

Les effets toxiques ont été une faiblesse musculaire et une paralysie del’arrière-train chez la souris, une diarrhée, une anorexie, une inactivitéloco­motrice, une diurèse, une perte de poids et une dyspnée chez le rat.

Une dose intraveineuse unique de 1 mg/kg de poids corporel a été toléréechez le singe, essentiellement sans symptômes. Huit jours après une injectionintra­veineuse de 2 mg/kg de poids corporel, une leucopénie et unethrombocytopénie se sont produites. Un singe mâle est mort 30 heures aprèsune injection intraveineuse de 4 mg/kg de poids corporel. Les observationshis­topathologiqu­es ont révélé des effets cytotoxiques sévères sur leslignées granulocytaires et érythrocytaires de la moelle osseuse.

L’une des propriétés caractéristiques de la vincristine est un effetinhibiteur sur la formation de microtubules du fuseau mitotique et, de ce fait,les cellules en division mitotique restent en métaphase.

Après administration chronique de vincristine, les effets neurotoxiques sontles effets les plus importants chez le primate, le poulet et le chat ;l’atteinte intestinale et la myélosuppression prédominent chezle chien.

De plus, des chiens ont développé des troubles de la maturation desspermatocytes après l’injection intraveineuse de 0,08 mg/kg de poidscorporel par semaine ; après l’injection intraveineuse de 0,08 à0,32 mg/kg de poids corporel par semaine, des singes ont développé uneleucopénie, une anémie et une réticulocytose dose-dépendantes.

Chez le rat (Harlan-Wistar), la dose sans effet toxique (NOEL) a été de0,1 mg/kg. Après l’administration de doses plus fortes, une leucocytopéni­etransitoire et une atrophie du thymus ont été observées. Il n’a pas étéobservé d’effets neurotoxiques chez le rongeur (souris, cobaye), y comprisaprès l’administration de doses létales.

Dans des systèmes modèles, le sulfate de vincristine s’est révélémutagène in vitro et in vivo. La perturbation de la fonction du fuseaumitotique au cours de la division cellulaire induit une mauvaise distributiondes chromosomes (aneuploïdie). On peut s’attendre à ce que ces effets seproduisent également chez l’Homme.

Les études à long terme chez le rat et la souris (voie intrapéritoné­ale),toutefois insuffisamment documentées, n’ont montré aucun signe d’unpotentiel cancérogène de la vincristine.

Chez l’Homme, la chimiothérapie intensive est associée à un risque accrude syndromes myélodysplasi­ques/leucémie aiguë myéloblastique. Dans lecadre d’un traitement en association avec des rayonnements ionisants et autrescytostatiques (en partie cancérogènes dans les études effectuées chezl’animal), le potentiel cancérogène de la vincristine ne peut êtreprouvé.

Dans les études effectuées chez l’animal (souris, hamster, singeRhésus), des effets embryolétaux et tératogènes se sont produits au cours del’organogenèse après l’administration de vincristine. Les donnéesdisponibles concernant l’utilisation de vincristine chez la femme enceintesont insuffisantes. Environ 20 cas d’exposition à la vincristine (enassociation à d’autres antinéoplasiques) ont été décrits. Dans 6 casseulement, l’exposition a eu lieu au cours du premier trimestre de lagrossesse et un seul des enfants a montré des malformations des reins. Aprèsl’exposition lors de la période fœtale, un cas de pancytopénie a étédécrit.

On ne sait pas si la vincristine est excrétée dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, Parahydroxybenzoate de méthyle (E218), Parahydroxybenzoate depropyle (E216), Acide acétique 0,2 M, Acétate de sodium 0,2 M, Eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La vincristine ne doit pas être diluée dans des solutions qui augmentent ouqui diminuent le pH en dehors de l’intervalle de 3,5 à 5 et elle ne doitpas être mélangée avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture/recon­stitution/dilu­tion: le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (auréfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type I) de 4 ml rempli à 1 ml et muni d'unbouchon en caoutchouc chlorobutyl.

1 flacon avec 1 mg de sulfate de vincristine dans 1 ml de solutioninjectable

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le personnel qui manipule la vincristine doit porter des vêtements deprotection.

Tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité (porter desgants !). En cas de contact de la vincristine avec la peau, les muqueuses ou lesyeux, laver immédiatement et abondamment à l'eau. Du savon peut être utilisépour nettoyer la peau.

Tout médicament non utilisé ou tout produit entré en contact avec lavincristine doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueurpour l’élimination des agents cytostatiques.

Les dépôts accumulés lors de la manipulation de la solution de vincristineavec l’acide sulfurique n’étaient plus mutagènes in vitro.

Avant d'être administrée, la solution injectable doit faire l'objet d'uneinspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules oud'une décoloration.

La vincristine doit uniquement être diluée dans du chlorure de sodium à0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 499 8 3 : 1 ml en flacon (verre incolore).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en ONCOLOGIE ou en HEMATOLOGIE ou aux médecins compétents enCANCEROLOGIE.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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