ONDANSETRON BIOGARAN 8 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ONDANSETRON BIOGARAN 8 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ondansétronba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.8 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipients à effet notoire : aspartam (E951), lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapi­ecytotoxique moyennement émétisante chez l’adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits parla chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chezl’adulte et l’enfant à partir de 6 mois.

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par laradiothérapie hautement émétisante chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée 2 heures avant lachimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements retardés,la dose est de 8 mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur unedurée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu’à 5 jours. Danscertaines circonstances (utilisation de substances cytotoxiques trèsémétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patienttels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l’expérience de phénomènesémétiques lors de précédents traitements cytotoxiques…), une associationà une corticothérapie et/ou une dose plus élevée d’ondansétron par voieorale ou injectable pourront être utilisées d’emblée.

Chez l’enfant de moins de 6 ans, la forme comprimé n’étant pasadaptée en raison du risque de fausse route, les formes lyophilisat (dissoutesdans un verre d’eau) et sirop sont donc recommandées.

La dose peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body SurfaceArea BSA) ou du poids ‑ cf. ci‑après. La dose journalière calculée àpartir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surfacecorporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des nausées etvomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques.Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation de l’ondansétron pour les nausées et vomissements induitspar la radiothérapie chez l’enfant.

Dose calculée à partir de la surface corporelle : Initiation par voie IVpuis relais par voie orale :

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m², n’excédant pas8 mg.

Un relais par voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra êtrepoursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasexcéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour leschimiothérapies – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Dose calculée à partir du poids : Initiation par voie IV puis relais parvoie orale :

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg, n’excédantpas 8 mg. Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite êtreadministrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra êtrepoursuivi jusqu’à 5 jours (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasdépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies –Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Aucune étude n’a été conduite sur l’administration des formes oralesde l’ondansétron dans la prévention ou le traitement des nausées etvomissements post‑opératoires. Dans cette indication, la forme injectable estrecommandée.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les posologies recommandéessont les mêmes que celles recommandées chez l’adulte.

Insuffisants hépatiques

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mgchez ces patients.

Insuffisants rénaux

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, lafréquence d’administration ou la voie d’administration chez cespatients.

Patients métaboliseurs lents

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau ducytochrome P450 n’est pas modifié. Aucune adaptation posologique n’est doncnécessaire chez ce type de patients.

Voie orale.

Le comprimé orodispersible peut être absorbé avec ou sans eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre‑indiquéen cas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleursthoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d’hypersensibilité croisée avec lesautres antagonistes des récepteurs 5‑HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs deréactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatiqueet les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT de façon dose‑dépendan­te(voir rubrique 5.1). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportésaprès commercialisation chez des patients traités par ondansétron.L’u­tilisation de l’ondansétron n’est pas recommandée chez les patientsprésentant un syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit êtreadministré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayantun allongement de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant desanomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, desbradyarythmies ou les patients prenant d’autres médicaments susceptiblesd’en­traîner un allongement de l’intervalle QT ou des anomaliesélec­trolytiques.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avantl’adminis­tration d’ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation suite à l’utilisation concomitante d’ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l’utilisation­d’ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquementjus­tifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxiqueimposent l’arrêt immédiat et définitif du traitement.

Des cas d'ischémie myocardique ont été signalés chez des patientstraités par l'ondansétron. Chez certains patients, en particulier en casd'administration par voie intraveineuse, des symptômes sont apparusimmédi­atement après l'administration d'ondansétron. Les patients doiventêtre alertés des signes et symptômes d’ischémie myocardique.

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents dechimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés parrapport au risque d’anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de 3 doses àintervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée quelors de l’administration d’une dose de 5 mg/m2 suivie d’une dose orale.L’efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n’a pas étéétudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter‑essais indique uneefficacité similaire pour les deux options (voir rubrique 5.1).

En cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètresphar­macocinétiques de l’ondansétron sont significativement modifiés :réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi‑vieplasmatique (voir rubrique 4.2).

L’ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient desurveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voirrubrique 4.8).

Ce médicament contient de l’aspartam (E951). Il n’existe aucune donnéeclinique ou non clinique concernant l’utilisation de l’aspartam chez lesenfants âgés de moins de 12 semaines

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d’administrati­onconcomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l’intervalleQT et/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de l’ondansétron avec les médicaments prolongeantl’in­tervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire del’intervalle QT. L’utilisation concomitante d’ondansétron et demédicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines comme ladoxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), d’antibiotiques (commel’érythro­mycine), de kétoconazole, d’antiarythmiques (tel quel’amiodarone) et de bêta‑bloquants (tels que l’aténolol ou le timolol)peut augmenter le risque d’arythmie (Voir rubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation à la suite de l’utilisation concomitante d’ondansétronet de médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (Voirrubrique 4.4).

+ Apomorphine

Sur la base de cas rapportés d’hypotension profonde et de perte deconscience lorsque l’ondansétron est administré avec du chlorhydrated’a­pomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine estcontre‑indiquée.

+ Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron­réduirait l’effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser un moyen decontraception.

Sur la base de l’expérience acquise en matière d’étudesépidé­miologiques chez l’homme, l’ondansétron est présumé provoquer desmalformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d’une étude de cohorte comprenant 1,8 million degrossesses, l’utilisation d’ondansétron pendant le premier trimestre aété associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentairespour 10 000 femmes traitées; risque relatif ajusté, 1,24, (IC 95 %1,03–1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaquesrévèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ouindirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction.

L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre dela grossesse.

En cas d’allaitement ou de désir d’allaitement et compte tenu du passagede l’ondansétron dans le lait maternel, l’utilisation de ce produit estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altèrepas la performance et n’entraîne pas de sédation et aucun effet n’estattendu compte‑tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois,l’at­tention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirablessont susceptibles d’altérer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci‑dessous par classe‑organe et parfréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquentsont généralement été déterminés à partir des données des étudescliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo a été prise encompte. Les évènements rares et très rares ont généralement étédéterminés à partir des données spontanées post‑commerci­alisation.

Les fréquences ci‑dessous ont été estimées sur la base desrecommandations posologiques standard d’ondansétron.

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluantdes réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Très fréquent : céphalées.

Des cas de syndromes extra‑pyramidaux, tels que des crises oculogyres, desdystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés(observés sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de vertiges principalement au cours des injections IV rapides ontété signalés.

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble)princi­palement au cours des injections IV ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de l’administrati­ond’ondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ontété signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patientsavaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas decécité transitoire ont été déclarés comme étant d’originecorticale.

Peu fréquent : troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sansdécalage du segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l’intervalle QT (incluant des torsades depointes).

Fréquence indéterminée : ischémie myocardique (voir rubrique 4.4)

Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.

Des cas d’hypotension ont été signalés.

Des cas de hoquets ont été signalés.

Fréquent : constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquerd’iléus ou d’occlusion intestinale, en particulier chez des patientsprésentant des facteurs de risque associés : ralentisseurs du transit,antécédents de chirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano‑rectale après administration desuppositoire ont été signalés.

Peu fréquent : anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont étéobservés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec ducisplatine.

Très rare : des manifestations cutanées de type nécrolyse épidermiquetoxique (syndrome de Stevens Johnson et syndrome de Lyell) ont été trèsrarement observées avec l’ondansétron.

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaitcomparable à celui observé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sontdisponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effetsindésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations quiont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère,une hypotension et un épisode vaso‑vagal avec un blocauriculo‑ven­triculaire transitoire du second degré.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT de façon dose‑dépendante. Uncontrôle de l’ECG est recommandé en cas de surdosage.

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportésdans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétronpar voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissonset des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron. Parconséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique­appropriée sera instaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction del’état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu’ellessont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste de la sérotonine, code ATC :A04AA01.

L’ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5‑HT3 à lasérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L’administration d’ondansétron ne modifie pas les taux sériques deprolactine.

Allongement de l’intervalle QT.

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versuscontrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l’effet del’ondansétron sur l’intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe fémininet masculin. Des doses d’ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées parvoie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dosetestée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieurede l’IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msecaprès ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dosetestée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure del’IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msecaprès ajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucunemesure de QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalleQTcF supérieur à 60 msec n’ont été observés. Les mesuresélectro­cardiographiqu­es des intervalles PR ou QRS n’ont pas étémodifiées de manière significative au cours de l’étude.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des épisodesémétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse aété évaluée dans un essai randomisé en double‑aveugle chez 415 patientsâgés de 1 à 18 ans (S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2d’ondan­sétron intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral après 8‑12 h ou0,45 mg/kg d’ondansétron intraveineux + placebo oral après 8‑12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet desépisodes émétiques était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mgd’ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double‑aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003)chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet desépisodes émétiques chez :

· 73 % des patients lorsque l’ondansétron était administré par voieintraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2‑4 mg de dexamethasone parvoie orale ;

· 71 % des patients lorsque l’ondansétron était administré en sirop àune dose de 8 mg + 2‑4 mg de dexamethasone par voie orale les jours dechimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 moisa été étudiée dans un essai ouvert, non‑comparatif, à un seul bras(S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d’ondansétron de0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de lachimiothérapie puis quatre et huit heures après la première dose. Lecontrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56 % despatients.

Une autre étude en ouvert, non‑comparative, à un seul bras (S3A239) aétudié l’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie IV de0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chezdes enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plusde 12 ans (nombre total des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet desépisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.

Nausées et vomissements post-opératoires

L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la préventiondes nausées et vomissements post‑opératoires a été évaluée dans un essairandomisé en double‑aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujetsinclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sousanesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III.

Une dose unique d’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans lescinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujetsayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation(ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceuxayant reçu de l’ondansétron (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Quatre études menées en double‑aveugle versus placebo ont étéeffectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans)subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin derecevoir une dose IV unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patientspédia­triques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriquespesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre depatients = 734). Le traitement à l’étude a été administré sur une duréed’au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction del’anesthésie. L’ondansétron a été significativement plus efficace que leplacebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de cesétudes sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissementspos­t‑opératoires chez des patients pédiatriques – Réponse au traitementsur 24 heures

CR = pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortied’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’absorption d’ondansétron est rapide : desconcentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes1,5 heures environ après une dose de 8 mg.

La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %. Labiodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administrationd’un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.

La demi‑vie d’élimination terminale est d’environ 3 heures. Le volumede distribution à l’état d’équilibre est d’environ 140 l. La liaisonaux protéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L’ondansétron estmétabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la doserésorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Lapharmacocinétique demeure inchangée en cas d’administration réitérée.

La demi‑vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à 5 heureschez le sujet âgé.

Sexe

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir del’ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensitéd’ab­sorption accrues après administration d’une dose orale ainsi qu’uneréduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajustéselon le poids).

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subiune chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d’environ 30 %plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) maiscomparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi‑vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois étaiten moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètresphar­macocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 moispeuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d’eaucorporelle totale chez les nouveau‑nés et les nourrissons et un volume dedistribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels quel’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi unechirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour laclairance et le volume de distribution de l’ondansétron étaient réduits encomparaison des valeurs des patients adultes.

Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et àpartir de l’âge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunesadultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient normaliséspar le poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entreles différents groupes d’âge. L’utilisation de doses en fonction du poidspermet de compenser les modifications liées à l’âge et est efficace pour lanormalisation de l’imprégnation systémique chez les patientspédia­triques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgieet volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administratio­nintraveineuse d’ondansétron. En se basant sur cette analyse,l’imprég­nation systémique en ondansétron (ASC) après administration oraleou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celledes adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volumede distribution était lié à l’âge et était plus faible chez les adultesque chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids maispas à l’âge à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il estdifficile de conclure s’il y avait une réduction supplémentaire de laclairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou toutsimplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiésdans cette tranche d’âge. Etant donné que les patients âgés de moins de6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissementspos­t‑opératoires, il est peu probable qu’une clairance diminuée soitcliniquement significative.

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré unelégère diminution de la clairance et une augmentation de la demi‑vie del’ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grandevariabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchementsim­portants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moinsde 65 ans et ceux des sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale,aucune différence n’a été observée en termes de sécurité oud’efficacité chez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgésde 65 ans et plus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniquesportant sur la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigusinduits par la chimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologiedifférente chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes desconcentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition àl’ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalleQTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients demoins de 65 ans. Les informations concernant les posologies de l’ondansétronad­ministré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans etchez les patients ≥ 75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré quel’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaquepar l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à desconcentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voieparentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chatsanesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus decent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effetssimilaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Desmodifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voirrubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hydroxypropyl­cellulose (Low‑substitu­ted),crospovi­done, silicate de calcium, silice colloïdale anhydre, aspartam (E 951),arôme menthe*, stéarate de magnésium.

*Arôme menthe : agents aromatisants, maltodextrine, pulégone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 6 ou 10 comprimés sous films (Aluminium/Alu­minium).

2 ou 4 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/PETP/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Films

Déchirer délicatement une extrémité du sachet pour en extraire lecomprimé orodispersible.

Le comprimé orodispersible peut être, soit placé sur le bout de la langueoù il se dissoudra en quelques secondes, soit administré après dissolutiondans un peu d’eau.

Plaquettes

Ne pas pousser le comprimé orodispersible à l’extérieur de l’alvéolesans en avoir préalablement retiré la pellicule protectrice.

Retirer le feuillet de protection de la plaquette et pousser doucement lecomprimé orodispersible à l’extérieur de l’alvéole.

Le comprimé orodispersible peut être, soit placé sur le bout de la langueoù il se dissoudra en quelques secondes, soit administré après dissolutiondans un peu d’eau.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 188 3 4 : 2 comprimés sous films(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 378 190 8 4 : 4 comprimés sous films(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 378 191 4 5 : 6 comprimés sous films(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 378 192 0 6 : 10 comprimés sous films(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 300 630 7 1 : 2 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/PETP/A­luminium).

· 34009 300 630 8 8 : 4 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/PETP/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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