ONDANSETRON KABI 2 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ONDANSETRON KABI 2 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ondansétron..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....2 mg

Sous forme de chlorhydrate d'ondansétron dihydraté....­.............­.............­.............­.............­... 2,50 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

· Une ampoule de 2 ml contient 4 mg d'ondansétron.

· Une ampoule de 4 ml contient 8 mg d'ondansétron.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits parla chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et laradiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

· Prévention des nausées et vomissements aigus induits par lachimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'enfantà partir de 6 mois.

· Traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapi­ecytotoxique chez l’enfant à partir de 6 mois.

· Traitement des nausées et vomissements post-opératoires chezl'adulte.

· Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoireschez l’enfant à partir de 1 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique ou laradiothérapie

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée, en IV lente (sur unedurée d’au moins 30 secondes) 30 minutes avant la chimiothérapie ou laradiothérapie.

Dans certaines circonstances (utilisation de substances cytotoxiques trèsémétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patienttels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènesémétiques lors de précédents traitements cytotoxiques…), une associationà une corticothérapie et/ou une dose plus élevée d’ondansétron pourrontêtre utilisées d'emblée. Les différents schémas d’administrati­ond’ondansétron peuvent être les suivants :

· 8 mg en IV lente (sur une durée d’au moins 30 secondes) avant ledébut du traitement cytotoxique, suivis d'une perfusion de 1 mg/heure sur24 heures ou suivis de 2 injections de 8 mg en IV lente (sur une duréed’au moins 30 secondes) à 4 heures d'intervalle.

· ou jusqu’à 16 mg avant le début du traitement cytotoxique. Cette dosepeut être suivie par 2 injections supplémentaires de 8 mg en IV lente (surune durée d’au moins 30 secondes) à 4 heures d’intervalle.

Les doses IV supérieures à 8 mg jusqu’à la dose maximale de 16 mg enIV, doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution injectable dechlorure de sodium à 0,9% ou toute autre solution compatible (voir «Compatibilité avec les liquides de perfusion ») et administrée en perfusiond’au moins 15 minutes.

Les doses IV inférieures ou égales à 8 mg ne nécessitent pas d’êtrediluées et peuvent être administrées en IV lente sur plus de30 secondes.

Une dose unique supérieure à 16 mg par voie IV ne doit pas êtreadministrée, en raison d’une augmentation dose-dépendante du risqued’allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Nausées et vomissements post-operatoires

La dose est de 4 mg en IV lente (d’au moins 30 secondes).

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique chez lesenfants à partir de 6 mois et les adolescents

La dose peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body SurfaceArea BSA) ou du poids – cf ci-après. La dose journalière calculée àpartir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surfacecorporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

L’ondansétron injectable doit être dilué dans une solution de chlorurede sodium à 0,9% ou dans tout autre liquide de perfusion compatible etadministré en perfusion intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des nausées etvomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques.Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation de l’ondansétron pour les nausées et vomissements induitspar la radiothérapie chez l’enfant.

Dose calculée à partir de la surface corporelle : Initiation par voie IVpuis relais par voie orale :

ONDANSETRON KABI doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m², n’excédant pas8 mg.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourraêtre poursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasexcéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour leschimiothérapies – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents.

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Dose calculée à partir du poids : Initiation par voie IV puis relais parvoie orale :

ONDANSETRON KABI doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg, n’excédantpas 8 mg.

Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite êtreadministrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra êtrepoursuivi jusqu’à 5 jours (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasdépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies –Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Nausées et vomissements post-operatoires chez les enfants a partir de1 mois et les adolescents

Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires chez lesenfants ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale,une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection IV lente(pendant au moins 30 secondes) à la dose de 0,1 mg/kg jusqu’à un maximumde 4 mg, que ce soit avant, pendant ou après l’induction del’anesthésie.

Pour le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez lesenfants ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale,une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection IV lente(pendant au moins 30 secondes) à la dose de 0,1 mg/kg jusqu’à un maximumde 4 mg.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ONDANSETRON KABI dans letraitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants demoins de 2 ans.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et laradiothérapie

Toutes les injections intraveineuses doivent être diluées dans 50 à100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou toute autresolution compatible (voir « Compatibilité avec les liquides de perfusion »)et administrées en perfusion d’au moins 15 minutes à au moins 4 heuresd’inter­valle.

Chez les patients âgés de 65 ans à 74 ans, les posologies recommandéessont les mêmes que chez l’adulte. La dose initiale administrée en perfusiond’au moins 15 minutes est de 8 à 16 mg. Elle peut être suivie de 2 dosesde 8 mg administrées en perfusion d’au moins 15 minutes et administrées àau moins 4 heures d’intervalle.

Chez les patients de 75 ans et plus, la dose intraveineuse initiale deONDANSETRON KABI ne doit pas dépasser 8 mg administrée en perfusion d’aumoins 15 minutes. Elle peut être suivie par deux autres injectionsintra­veineuses de 8 mg en perfusion d’au moins 15 minutes administrées àau moins 4 heures d'intervalle (voir rubrique 5.2).

Nausées et vomissements postopératoires

Les données sur l’utilisation de l’ondansétron chez le sujet âgé sontlimitées.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mgpar voie IV chez ces patients.

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, lafréquence d'administration ou la voie d'administration chez ces patients.

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau ducytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est doncnécessaire chez ce type de patients.

En accord avec les bonnes pratiques pharmaceutiques, les solutions deperfusion doivent être préparées extemporanément. Toutefois, il a étéprouvé que l'ondansétron injectable est stable 7 jours à températureambiante (au-dessous de 25°C) sous éclairage fluorescent ou dans unréfrigérateur lorsqu'il est dilué dans les liquides de perfusionsuivants :

· Chlorure de Sodium à 0,9%.

· Soluté glucosé à 5%.

· Soluté de Mannitol à 10%.

· Solution de Ringer.

· Soluté de chlorure de potassium à 0,3% + chlorure de sodiumà 0,9%.

· Soluté de chlorure de potassium à 0,3% + soluté glucosé à 5%.

Des études de compatibilité ont été effectuées, les solutionsd'on­dansétron sont stables :

· dans les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle,

· dans les nécessaires de perfusion en chlorure de polyvinyle,

· dans les poches de perfusion en polyéthylène,

· dans les flacons en verre de type 1.

Les solutions d'ondansétron dans un soluté de chlorure de sodium à 0,9% oude glucose à 5% administrées dans des seringues en polypropylène sontstables. On peut donc considérer que l'ondansétron injectable, dilué avec lesautres liquides de perfusion compatibles, est stable dans des seringues enpolypropylène.

Remarque : La préparation doit être faite dans des conditions aseptiquesappro­priées.

L'ondansétron peut être administré en perfusion intraveineuse à partird'une poche de perfusion ou d'une seringue électrique.

Les produits suivants peuvent être administrés simultanément au niveaud'une perfusion en Y pour peu que les concentrations d'ondansétron soientcomprises entre 16 μg/ml et 160 μg/ml (c'est-à-dire 8 mg pour 500 ml et8 mg pour 50 ml respectivement) :

· Cisplatine :

A des concentrations n'excédant pas 0,48 mg/ml (c'est-à-dire 240 mg dans500 ml) administrées sur 1 à 8 heures.

· 5-Fluoro-uracile :

A des concentrations n'excédant pas 0,8 mg/ml (c'est-à-dire 2,4 g dans3 l ou 400 mg dans 500 ml) administrées à un débit d'au moins 20 ml parheure (500 ml par 24 heures). Des concentrations plus élevées de5-fluorouracile peuvent provoquer une précipitation d'ondansétron. Lesperfusions de 5-fluoro-uracile peuvent contenir jusqu'à 0,045% de chlorure demagnésium en addition des autres excipients compatibles.

· Carboplatine :

A des concentrations allant de 0,18 mg/ml à 9,9 mg/ml (c'est-à-dire90 mg dans 500 ml à 990 mg dans 100 ml), administrées sur une période de10 minutes à une heure.

· Etoposide :

A des concentrations allant de 0,14 mg/ml à 0,25 mg/ml (c'est-à-dire72 mg dans 500 ml à 250 mg dans 1 litre), administrées sur une période de30 minutes à une heure.

· Cyclophosphamide :

A des doses de 100 mg à 1 g diluées avec de l'eau pour préparationin­jectable, 5 ml pour 100 mg de cyclophosphamide selon les recommandations dufabricant et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.

· Doxorubicine :

A des doses de 10 à 100 mg reconstituées avec de l'eau pour préparationin­jectable, 5 ml pour 10 mg de doxorubicine selon les recommandations dufabricant et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.

· Ceftazidime :

A des doses de 250 mg à 2000 mg diluées dans de l'eau pour préparationin­jectable selon les recommandations du fabricant (c'est-à-dire 2,5 ml pour250 mg et 10 ml pour 2 g de ceftazidime) et administrées en bolus IV surenviron 5 minutes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l'ondansétron ou à l'un des excipients de la solutioninjectable.

Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un bilan cardio-vasculaire doit être effectué en cas de survenue dedouleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec lesautres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs deréactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatiqueet les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voirrubrique 5.1). De plus, des cas de torsade de Pointes ont été rapportésaprès commercialisation chez des patients traités par ondansétron.

L'utilisation de l'ondansétron n’est pas recommandée chez les patientsprésentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit êtreadministré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayantun allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant desanomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, desbradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptiblesd'en­traîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomaliesélec­trolytiques.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avantl'adminis­tration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l’utilisation­d’ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquementjus­tifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la préventiondes nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peutmasquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent êtresurveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.

Population pédiatrique :

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents dechimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés parrapport au risque d’anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de 3 doses àintervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée quelors de l’administration d’une dose de 5mg/m² suivie d’unedose orale.

L’efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n’a pasété étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indiqueune efficacité similaire pour les deux options (voir rubrique 5.1).

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètresphar­macocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés :réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vieplasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, surveilleratten­tivement le transit des patients en cours de traitement (voirrubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d’administrati­onconcomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QTet/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeantl’in­tervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalleQT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques(par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou letrastuzumab), d’antibiotiques (comme l'érythromycine), de kétoconazole,d’an­tiarythmiques (tel que l’amiodarone) et de bêta-bloquants (tels quel'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie (Voirrubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (Voirrubrique 4.4).

Apomorphine

Sur la base de cas rapportés d’hypotension profonde et de perte deconscience lorsque l’ondansétron est administré avec du chlorhydrated’a­pomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine estcontre-indiquée.

Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron­réduirait l’effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser un moyen decontraception.

Sur la base de l’expérience acquise en matière d’étudesépidé­miologiques chez l’homme, l’ondansétron est présumé provoquer desmalformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d’une étude de cohorte comprenant 1,8 million degrossesses, l’utilisation d’ondansétron pendant le premier trimestre aété associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentairespour 10 000 femmes traitées ; risque relatif ajusté, 1,24 (IC 95 %1,03–1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaquesrévèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ouindirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction.

L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre dela grossesse.

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage del'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas laperformance et n'entraîne pas de sédation et aucun effet n’est attenducompte-tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois, l’attentiondoit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sontsusceptibles d’altérer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et parfréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare(≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000).

Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ontgénéralement été déterminés à partir des données des études cliniques.L’in­cidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Lesévènements rares et très rares ont généralement été déterminés àpartir des données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base desrecommandations posologiques standard d'ondansétron.

Affections du système immunitaire

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluantdes réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Des cas de syndromes extra-pyramidaux tels que crises oculogyres, desdystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés(observés sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de vertiges principalement au cours des injections IV rapides ontété signalés.

Affections oculaires

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble)princi­palement au cours des injections IV rapides ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de l’administrati­ond’ondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ontété signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patientsavaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas decécité transitoire ont été déclarés comme étant d’originecorticale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sansdécalage du segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l’intervalle QT (incluant des torsades depointes)

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.

Des cas d'hypotension ont été signalés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas de hoquets ont été signalés.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d'iléusou d'occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant desfacteurs de risque associés : ralentisseurs du transit, antécédents dechirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano-rectale après administration desuppositoire ont été signalés.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont étéobservés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie comprenantdu cisplatine.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare : des manifestations cutanées de type nécrolyse épidermiquetoxique (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) ont été trèsrarement observées avec l’ondansétron.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : réactions au point d'injection ou le long de la veine perfusée(érythème, urticaire, prurit, douleur).

Rare : veinites.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaitcomparable à celui observé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sontdisponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effetsindésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations quiont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère,une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire­transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Uncontrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportésdans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétronpar voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissonset des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, encas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée serainstaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction del'état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'ellessont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTE DE LA SEROTONINE, code ATC :A04AA01

(A: appareil digestif et métabolisme).

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine,im­pliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques deprolactine.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versuscontrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet del'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin etmasculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voieintraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dosetestée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieurede l'IC à 90%] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msecaprès ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dosetestée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure del'IC à 90%] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec aprèsajustement par rapport aux valeurs initiales.

Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480 msec, nid’allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 60 msec n'ont étéobservées. Les mesures électrocardio­graphiques des intervalles PR ou QRSn’ont pas été modifiées de manière significative au cours del’étude.

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des épisodesémétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse aété évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patientsâgés de 1 à 18 ans (S3AB3006). Les jours de chimiothérapie, les patientsrecevaient soit 5 mg/m² d’ondansétron intraveineux + 4 mg d’ondansétronoral après 8–12 h ou 0,45 mg/kg d’ondansétron intraveineux + placebo oralaprès 8–12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet desépisodes émétiques était au minimum de 49% (5 mg/m² intraveineux + 4 mgd’ondansétron oral) et 41% (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet desépisodes émétiques chez :

· 73% des patients lorsque l’ondansétron était administré par voieintraveineuse à une dose de 5 mg/m² associé à 2–4 mg de dexamethasone parvoie orale

· 71% des patients lorsque l’ondansétron était administré en sirop àune dose de 8 mg + 2 – 4 mg de dexamethasone par voie orale les jours dechimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 moisa été étudiée dans un essai ouvert, non comparatif, à un seul bras(S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d’ondansétron de0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de lachimiothérapie puis quatre et huit heures après la première dose. Lecontrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56% despatients.

Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) aétudié l’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie IV de0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chezdes enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plusde 12 ans (nombre total des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet desépisodes émétiques a été atteint chez 42% des patients.

L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la préventiondes nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essairandomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujetsinclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sousanesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose uniqued’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutessuivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant eu aumoins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation (ITT) étaitsupérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçude l’ondansétron (28% vs. 11%, p <0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuéeschez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissantune anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoirune dose IV unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriquespesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Letraitement à l’étude a été administré sur une durée d’au moins30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie.L’on­dansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans laprévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sontrésumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissementspost-opératoires chez des patients pédiatriques – Réponse au traitementsur 24 heures

CR = pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortied’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption d'ondansétron est rapide : desconcentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes1,5 heures environ après une dose de 8 mg.

La biodisponibilité absolue est approximativement de 60%. Labiodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administrationd’un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60%.

Après administration IV, le pic sérique est atteint en environ 15 minutes.La concentration au pic est de 95,6 ng/ml.

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 heures. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre est d'environ 140 l. La liaison auxprotéines plasmatiques est de 70 à 76%. L'ondansétron est métaboliséprin­cipalement par voie hépatique. Moins de 5% de la dose résorbée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeureinchangée en cas d'administration réitérée.

La demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à 5 heures chezle sujet âgé.

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir del’ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensitéd’ab­sorption accrues après administration d’une dose orale ainsi qu’uneréduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajustéselon le poids).

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subiune chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d’environ 30% pluslente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable àcelle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était enmoyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètresphar­macocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 moispeuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d’eaucorporelle totale chez les nouveaux-nés et les nourrissons et un volume dedistribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels quel’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi unechirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour laclairance et le volume de distribution de l’ondansétron étaient réduits encomparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaientde manière linéaire avec le poids et à partir de l’âge de 12 ans, lesvaleurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et levolume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeursde ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d’âge.L’utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser lesmodifications liées à l’âge et est efficace pour la normalisation del’imprégnation systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgieet volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administratio­nintraveineuse d’ondansétron. En se basant sur cette analyse,l’imprég­nation systémique en ondansétron (ASC) après administration oraleou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celledes adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volumede distribution était lié à l’âge et était plus faible chez les adultesque chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids maispas à l’âge à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il estdifficile de conclure s’il y avait une réduction supplémentaire de laclairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou toutsimplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiésdans cette tranche d’âge. Etant donné que les patients âgés de moins de6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissementspost-opératoires, il est peu probable qu’une clairance diminuée soitcliniquement significative.

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré unelégère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie del’ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grandevariabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchementsim­portants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moinsde 65 ans et ceux des sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale,aucune différence n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacitéchez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans etplus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur laprévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par lachimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez lespersonnes âgées de 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes desconcentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition àl'ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalleQTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients demoins de 65 ans. Les informations concernant les posologies de l’ondansétronad­ministré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans etchez les patients ≥ 75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré quel’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaquepar l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à desconcentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voieparentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chatsanesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus decent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effetssimilaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Desmodifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voirrubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé à des médicaments, exceptés ceux mentionnés à larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après ouverture et après dilution : La stabilité physico-chimique de lasolution a été démontrée pendant 24 heures à 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité et de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 1,5 ,10 ou20 ampoules.

4 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 1,5 ,10 ou20 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans lesliquides de perfusion suivants:

· Chlorure de Sodium à 0,9%

· Glucose à 20%

· Soluté de Mannitol à 10%

· Solution de Ringer lactate

· Chlorure de potassium à 7,5%

· Solution de Hartmann’s

a été démontrée pendant 48h à une température de +25°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 place du Marivel

92316 Sèvres Cedex

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 943 1 2 : 2 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de1 ampoule.

· 34009 577 956 0 3 : 2 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de5 ampoules.

· 34009 577 957 7 1 : 2 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de10 ampoules.

· 34009 577 958 3 2 : 2 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de20 ampoules.

· 34009 492 944 8 0 : 4 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de1 ampoule.

· 34009 577 960 8 2 : 4 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de5 ampoules.

· 34009 577 961 4 3 : 4 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de10 ampoules.

· 34009 577 962 0 4 : 4 ml en ampoule (verre incolore type I) ; boite de20 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Retour en haut de la page