ONDANSETRON TEVA 8 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ONDANSETRON TEVA 8 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ondansétron..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............8 mg

Sous forme de chlorhydrate d'ondansétron dihydraté

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 177,6 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapi­ecytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits parla chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chezl'adulte et l’enfant à partir de 6 ans.

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par laradiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique ou laradiothérapie

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée 2 heures avant lachimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements retardés,la dose est de 8 mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur unedurée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours.

Dans certaines circonstances (utilisation de substances cytotoxiques trèsémétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patienttels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènesémétiques lors de précédents traitements cytotoxiques…), une associationà une corticothérapie et/ou une dose plus élevée d'ondansétron par voieorale ou injectable pourront être utilisées d'emblée.

Population pédiatrigue

Chez l'enfant de moins de 6 ans, la forme comprimé n'étant pas adaptée enraison du risque de fausse route, les formes Iyophilisat (dissoutes dans unverre d'eau) et sirop sont donc recommandées.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique chez lesenfants à partir de 6 ans et les adolescents

La dose peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body SurfaceArea BSA) ou du poids – cf ci-après.

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à cellecalculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques4.4. et 5­.1.).

Il n'y a pas de données issues d'essais cliniques contrôlés surl'utilisation de ONDANSETRON TEVA dans la prévention des nausées etvomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques.Il n'y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl'utilisation de ONDANSETRON TEVA pour les nausées et vomissements induits parla radiothérapie chez l'enfant.

Dose calculée à partir de la surface corporelle :

Initiation par voie IV puis relais par voie orale :

ONDANSETRON TEVA doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg n’excédant pas8 mg.

Un relais par voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra êtrepoursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasexcéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour leschimiothérapies – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a: La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b: La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c : La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Dose calculée à partir du poids : Initiation par voie IV puis relais parvoie orale :

ONDANSETRON TEVA doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kgn’ex­cédantpas 8 mg.

Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite êtreadministrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par la voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourraêtre poursuivi jusqu'à 5 jours (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasdépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2: Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies –Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a: La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b: La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c : La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants et lesadolescents

Aucune étude n'a été conduite sur l'administration des formes orales deONDANSETRON TEVA dans la prévention ou le traitement des nausées etvomissements post-opératoires. Dans cette indication, la forme injectable estrecommandée.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les posologies recommandéessont les mêmes que chez l'adulte.

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, lafréquence d'administration ou la voie d'administration chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mgchez ces patients.

Patients métaboliseurs lents

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau ducytochrome P450 n'est pas modifié.

Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type depatients.

Voie orale

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5).

La prise de comprimés est contre-indiquée chez l'enfant avant 6 ans carelle peut entraîner une fausse route.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleursthoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec lesautres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs deréactions d'hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatiqueet les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voirrubrique 5.1). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportésaprès commercialisation chez des patients traités par ondansétron.

L'utilisation de l'ondansétron n'est pas recommandée chez les patientsprésentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit êtreadministré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayantun allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant desanomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, desbradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptiblesd'en­traîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomaliesélec­trolytiques.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avantl'adminis­tration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l'utilisation d'ondansétronavec des médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, unesurveillance appropriée du patient est recommandée.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxiqueimposent l’arrêt immédiat et définitif du traitement.

Les patients pédiatriques recevant de l'ondansétron avec des agents dechimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés parrapport au risque d'anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l'administration de 3 doses àintervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée quelors de l'administration d'une dose de 5 mg/m2 suivie d'une dose orale.

L'efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n'a pas étéétudiée dans les essais cliniques.

Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deuxoptions (voir rubrique 5.1).

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètresphar­macocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés :réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vieplasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient desurveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voirrubrique 4.8).

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d'administrati­onconcomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QTet/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeantl'in­tervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalleQT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques(par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou letrastuzumab), d’antibiotiques (comme l'érythromycine), de kétoconazole), lesantiarythmiques (tel que l'amiodarone) et les bêta-bloquants (tels quel'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie (Voirrubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (Voirrubrique 4.4).

Apomorphine

Sur la base de cas rapportés d’hypotension profonde et de perte deconscience lorsque l’ondansétron est administré avec du chlorhydrated’a­pomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine estcontre-indiquée.

Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l'ondansétron­réduirait l'effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base de l’expérience acquise en matière d’étudesépidé­miologiques chez l’homme, l’ondansétron est présumé provoquer desmalformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d’une étude de cohorte comprenant 1,8 million degrossesses, l’utilisation d’ondansétron pendant le premier trimestre aété associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentairespour 10 000 femmes traitées; risque relatif ajusté, 1,24, (IC 95 %1,03–1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaquesrévèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ouindirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction.

L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre dela grossesse.

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage del'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas laperformance et n'entraine pas de sédation et aucun effet n'est attenducompte-tenu de la pharmacologie de l'ondansétron. Toutefois, l'attention doitêtre attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptiblesd'al­térer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et parfréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Lesévénements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralementété déterminés à partir des données des études cliniques. L'incidenceco­rrespondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les événementsrares et très rares ont généralement été déterminés à partir desdonnées spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base desrecommandations posologiques standard d'ondansétron.

Affections du système immunitaire

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluantdes réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Des cas de syndromes extra-pyramidaux, tels que des crises oculogyres, desdystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés(observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de vertiges principalement au cours des injections IV rapides ontété signalés.

Affections oculaires

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble)princi­palement au cours des injections IV ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de l'administration d'ondansétronpar voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ont été signalés sesont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu unechimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoireont été déclarés comme étant d'origine corticale.

Affections cardiaques

Peu fréquent : troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sansdécalage du segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l'intervalle QTc (incluant des torsades de pointes)

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.

Des cas d'hypotension ont été signalés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas de hoquets ont été signalés.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d'iléusou d'occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant desfacteurs de risque associés ; ralentisseurs du transit, antécédents dechirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano-rectale après administration desuppositoire ont été signalés.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont étéobservés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec ducisplatine.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare : des manifestations cutanées de type nécrolyse épidermiquetoxique (syndrome de Stevens Johnson et syndrome de Lyell) ont été trèsrarement observées avec l’ondansétron.

Le profil d'effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaitcomparable à celui observé chez l'adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Peu d'informations concernant le surdosage d'ondansétron sont disponibles.Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjàmentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations qui ont été signaléesincluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et unépisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire dusecond degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Uncontrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportésdans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétronpar voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissonset des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, encas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée serainstaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction del'état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'ellessont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DE LA SEROTONINE, code ATC :A04AA01.

(A : appareil digestif et métabolisme)

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine,im­pliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques deprolactine.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versuscontrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet del'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin etmasculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voieintraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dosetestée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieurede l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msecaprès ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dosetestée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure del'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec aprèsajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesurede QTcF supérieure à 480 msec, ni d'allongement de l'intervalle QTcFsupérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesuresélectro­cardiographiqu­es des intervalles PR ou QRS n'ont pas été modifiéesde manière significative au cours de l'étude.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

L'efficacité de l'ondansétron dans le contrôle des épisodes émétiqueset des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse a étéévaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgésde 1 à 18 ans (S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2d'ondan­sétron intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral après 8–12 h ou0,45 mg/kg d'ondansétron intraveineux + placebo oral après 8‑12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron siropdeux fois par Jour pendant 3 jours.

Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques était au minimum de49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kgin­traveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron siropdeux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l'incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n'a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placébo (S3AB4003) chez438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet desépisodes émétiques chez :

· 73 % des patients lorsque l'ondansétron était administré par voieintraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2–4 mg de déxamethasone parvoie orale ;

· 71 % des patients lorsque l'ondansétron était administré en sirop àune dose de 8 mg + 2–4 mg de déxamethasone par voie orale les jours dechimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron siropdeux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans l'incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n'a été observée entre les deux groupes de traitement.

L'efficacité de l'ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois aété étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras(S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d'ondansétron de 0,15 mg/kgpar voie IV, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapiepuis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet desépisodes émétiques a été atteint chez 56 % des patients.

Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) aétudié l'efficacité d'une dose d'ondansétron par voie IV de 0,15 mg/kgsuivie de deux doses d'ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfantsâgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plus de 12 ans(nombre total des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodesémétiques a été atteint chez 42 % des patients.

Nausées et vomissements post-opératoires

L'efficacité de l'ondansétron pris en dose unique dans la prévention desnausées et vomissements post‑opératoires a été évaluée dans un essairandomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujetsinclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sousanesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose uniqued'ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivantl'induction de l'anesthésie.

La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les24 heures d'évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçule placebo que pour ceux ayant reçu de l'ondansétron (28 % vs. 11 %, P <0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuéeschez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissantune anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoirune dose IV unique d'ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriquespesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Letraitement à l'étude a été administré sur une durée d'au moins30 secondes, immédiatement avant ou après l'induction de l'anesthésie.L'on­dansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans laprévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sontrésumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissementspost-opératoires chez des patients pédiatriques – Réponse au traitementsur 24 heures

CR= pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortied’étude

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption d'ondansétron est rapide: desconcentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes1,5 heures environ après une dose de 8 mg.

La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %. Labiodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administrationd'un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 heures. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre est d'environ 140 L. La liaison auxprotéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L'ondansétron est métaboliséprin­cipalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeureinchangée en cas d'administration réitérée.

La demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à 5 heures chez lesujet âgé.

Sexe

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir del'ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensité d'absorptionaccrues après administration d'une dose orale ainsi qu'une réduction de laclairance systémique et du volume de distribution (ajusté selon le poids).

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subiune chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d'environ 30% pluslente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable àcelle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était enmoyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètresphar­macocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 moispeuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d'eaucorporelle totale chez les nouveaux-nés et les nourrissons et un volume dedistribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels quel'ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi unechirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour laclairance et le volume de distribution de l'ondansétron étaient réduits encomparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaientde manière linéaire avec le poids et à partir de l'âge de 12 ans, lesvaleurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et levolume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeursde ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d'âge.L'utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser lesmodifications liées à l'âge et est efficace pour la normalisation del'imprégnation systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgieet volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administratio­nintraveineuse d'ondansétron. En se basant sur cette analyse, l'imprégnation­systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineusechez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, àl'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distributionétait lié à l'âge et était plus faible chez les adultes que chez lesnourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais pas àl'âge à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficilede conclure s'il y avait une réduction supplémentaire de la clairance liée àl'âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou tout simplement une variabilitéin­hérente au faible nombre de patients étudiés dans cette tranche d'âge.Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois recevront seulement unedose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peuprobable qu'une clairance diminuée soit cliniquement significative.

Personnes âgées

Des études de phase 1 menées chez les sujets âgés sains ont montré unelégère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie del'ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grande variabilitéin­terindividuelle, il a été constaté des chevauchements importants entre lesparamètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moins de 65 ans et ceuxdes sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale, aucune différencen'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité chez les sujetsâgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus atteints decancer et inclus dans des essais cliniques portant sur la prévention et letraitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapi­ecytotoxique pour soutenir une posologie différente chez les personnes âgéesde 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes desconcentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l'exposition àl'ondansétron, un effet plus important sur l'allongement de l'intervalle QTcFest attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients de moinsde 65 ans. Les informations concernant les posologies de l'ondansétronad­ministré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans etchez les patients ≥75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré quel’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaquepar l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à desconcentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voieparentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chatsanesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus decent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effetssimilaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Desmodifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voirrubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidonprégéla­tinisé, stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique.

Pelliculage: Opadry jaune 02G22211: hypromellose, dioxyde de titane (E 171),macrogol 6000, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 6, 10, 15, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, Esplanade du General de Gaulle

92931 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 345 9 9 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 381 346 5 0 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 381 347 1 1 : 6 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 381 348 8 9 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 381 349 4 0 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 381 350 2 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 571 300 6 0 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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