ONDANSETRON ZYDUS 8 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ONDANSETRON ZYDUS 8 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ondansétronba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.8 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipients à effet notoire : lactose, maltodextrine : source de glucose,aspartam (E951) : source de phénylalanine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapi­ecytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits parla chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chezl'adulte et l'enfant à partir de 6 mois.

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par laradiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Le lyophilisat peut être absorbé avec ou sans eau.

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée 2 heures avant lachimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements retardés,la dose est de 8 mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur unedurée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours. Dans certainescircon­stances (utilisation de substances cytotoxiques très émétisantes et/ouprescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujetsjeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes émétiques lorsde précédents traitements cytotoxiques…), une association à unecorticothérapie et/ou une dose plus élevée d’ondansétron par voie orale ouinjectable pourront être utilisées d’emblée.

Chez l’enfant de moins de 6 ans, la forme comprimé n’étant pasadaptée en raison du risque de fausse route, les formes lyophilisat (dissoutesdans un verre d’eau) et sirop sont donc recommandées.

La dose peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body SurfaceArea BSA) ou le poids – cf. ci-après. La dose journalière calculée àpartir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surfacecorporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation d’ONDANSETRON ZYDUS dans la prévention des nausées etvomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques.Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés surl’utilisation d’ONDANSETRON ZYDUS pour les nausées et vomissements induitspar la radiothérapie chez l’enfant.

Dose calculée à partir de la surface corporelle : Initiation par voie IVpuis relais par voie orale :

ONDANSETRON ZYDUS doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m², n’excédant pas8 mg. Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard etpourra être poursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasexcéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour leschimiothérapies – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Dose calculée à partir du poids : Initiation par voie IV puis relais parvoie orale :

ONDANSETRON ZYDUS doit être administré immédiatement avant lachimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg, n’excédantpas 8 mg. Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite êtreadministrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par voie orale peut débuter douze heures plus tard et pourra êtrepoursuivi jusqu’à 5 jours (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pasdépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies –Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

a La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures ne doit pas excéder la dose adulte de32 mg.

c La forme comprimé n’est pas adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

Aucune étude n’a été conduite sur l’administration des formes oralesd’ONDANSETRON ZYDUS dans la prévention ou le traitement des nausées etvomissements post-opératoires. Dans cette indication, la forme injectable estrecommandée.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les posologies recommandéessont les mêmes que celles recommandées chez l’adulte.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mgchez ces patients.

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, lafréquence d’administration ou la voie d’administration chez cespatients

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau ducytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est doncnécessaire chez ce type de patients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’ondansétron ou à l’un des excipients ducomprimé.

Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiqué encas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleursthoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec lesautres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs deréactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatiqueet les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voirrubrique 5.1). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportésaprès commercialisation chez des patients traités par ondansétron.L'u­tilisation de l'ondansétron n’est pas recommandée chez les patientsprésentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit êtreadministré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayantun allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant desanomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, desbradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptiblesd'en­traîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomaliesélec­trolytiques.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avantl'adminis­tration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l’utilisation­d’ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquementjus­tifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxiqueimposent l’arrêt immédiat et définitif du traitement.

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents dechimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés parrapport au risque d’anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de 3 doses àintervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée quelors de l’administration d’une dose de 5mg/m2 suivie d’une dose orale.L’efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n’a pas étéétudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique uneefficacité similaire pour les deux options (voir rubrique 5.1).

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètresphar­macocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés :réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vieplasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient desurveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voirrubrique 4.8).

En raison de la présence de lactose et de maltodextrine (source de glucose),ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale,de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit enlactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d’administrati­onconcomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QTet/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeantl’in­tervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalleQT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques(par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou letrastuzumab), les antibiotiques (comme l'érythromycine), ou de kétoconazole,d’an­tiarythmiques (tel que l’amiodarone) et de bêta-bloquants (tels quel'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie (Voirrubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés aprèscommerci­alisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et demédicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (Voirrubrique 4.4).

Sur la base de cas rapportés d’hypotension profonde et de perte deconscience lorsque l’ondansétron est administré avec du chlorhydrated’a­pomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine estcontre-indiquée.

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron­réduirait l’effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène de l'ondansétron.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'ondansétron lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser l'ondansétron pendant la grossesse.

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage del'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas laperformance et n'entraîne pas de sédation et aucun effet n’est attenducompte-tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois, l’attentiondoit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sontsusceptibles d’altérer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et parfréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Lesévènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralementété déterminés à partir des données des études cliniques. L’incidenceco­rrespondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènementsrares et très rares ont généralement été déterminés à partir desdonnées spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base desrecommandations posologiques standard d’ondansétron.

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluantdes réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Très fréquent : céphalées.

Des cas de syndromes extra-pyramidaux, tels que des crises oculogyres, desdystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés(observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de vertiges au cours des injections IV rapides ont étésignalés.

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble)princi­palement au cours des injections IV ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de l’administrati­ond’ondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ontété signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patientsavaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas decécité transitoire ont été déclarés comme étant d’originecorticale.

Peu fréquent : troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sansdécalage du segment ST, bradycardie.

Rare : allongement de l’intervalle QT (incluant des torsades depointes)

Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.

Des cas d’hypotension ont été signalés.

Des cas de hoquets ont été signalés.

Fréquent : constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d'iléusou d'occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant desfacteurs de risque associés : ralentisseurs du transit, antécédents dechirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano-rectale après administration desuppositoire ont été signalés.

Peu fréquent : anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont étéobservés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec ducisplatine.

Très Rare : des manifestations cutanées de type nécrolyse épidermiquetoxique (syndrome de Stevens Johnson et syndrome de Lyell) ont été trèsrarement observées avec l’ondansétron.

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaitcomparable à celui observé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sontdisponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effetsindésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations quiont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère,une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire­transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Uncontrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Population pédiatrique

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportésdans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétronpar voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissonset des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, encas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée serainstaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction del’état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu’ellessont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTAGONISTES DE LA SEROTONINE

Code ATC: A04AA01.

(A: appareil digestif et métabolisme)

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine,im­pliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques deprolactine.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versuscontrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet del'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin etmasculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voieintraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dosetestée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieurede l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msecaprès ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dosetestée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure del'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec aprèsajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesurede QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalle QTcFsupérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesuresélectro­cardiographiqu­es des intervalles PR ou QRS n’ont pas étémodifiées de manière significative au cours de l’étude.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des épisodesémétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse aété évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patientsâgés de 1 à 18 ans (S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2d’ondan­sétron intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral après 8–12 h ou0,45 mg/kgd’­ondansétron intraveineux + placebo oral après 8–12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet desépisodes émétiques était au minimum de 49% (5 mg/m2 intraveineux + 4 mgd’ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet desépisodes émétiques chez:

· 73 % des patients lorsque l’ondansétron était administré par voieintraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2–4 mg de dexamethasone parvoie orale

· 71 % des patients lorsque l’ondansétron était administré en sirop àune dose de 8 mg + 2–4 mg de dexamethasone par voie orale les jours dechimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétronsirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effetsindésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 moisa été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras(S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d’ondansétron de0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de lachimiothérapie puis quatre et huit heures après la première dose. Lecontrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56 % despatients.

Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) aétudié l’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie IV de0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chezdes enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plusde 12 ans (nombre total des enfants inclus n=28). Le contrôle complet desépisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.

Nausées et vomissements post-opératoires

L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la préventiondes nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essairandomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujetsinclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sousanesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose uniqued’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutessuivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant eu aumoins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation (ITT) étaitsupérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçude l’ondansétron (28% vs. 11%, p <0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuéeschez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissantune anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoirune dose IV unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriquespesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Letraitement à l’étude a été administré sur une durée d’au moins30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie.L’on­dansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans laprévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sontrésumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissementspost-opératoires chez des patients pédiatriques – Réponse au traitementsur 24 heures

CR = pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortied’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption d'ondansétron est rapide : desconcentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes1,5 heures environ après une dose de 8 mg.

La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %. Labiodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administrationd’un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 heures. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre est d'environ 140 l. La liaison auxprotéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L'ondansétron est métaboliséprin­cipalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeureinchangée en cas d'administration réitérée.

La demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à 5 heures chezle sujet âgé.

Sexe

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir del’ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensitéd’ab­sorption accrues après administration d’une dose orale ainsi qu’uneréduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajustéselon le poids).

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subiune chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d’environ 30 %plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) maiscomparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était enmoyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètresphar­macocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 moispeuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d’eaucorporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un volume dedistribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels quel’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi unechirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour laclairance et le volume de distribution de l’ondansétron étaient réduits encomparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaientde manière linéaire avec le poids et à partir de l’âge de 12 ans, lesvaleurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et levolume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeursde ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d’âge.L’utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser lesmodifications liées à l’âge et est efficace pour la normalisation del’imprégnation systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgieet volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administratio­nintraveineuse d’ondansétron. En se basant sur cette analyse,l’imprég­nation systémique en ondansétron (ASC) après administration oraleou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celledes adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volumede distribution était lié à l’âge et était plus faible chez les adultesque chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids maispas à l’âge à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il estdifficile de conclure s’il y avait une réduction supplémentaire de laclairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou toutsimplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiésdans cette tranche d’âge. Etant donné que les patients âgés de moins de6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissementspost-opératoires, il est peu probable qu’une clairance diminuée soitcliniquement significative.

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré unelégère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie del’ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grandevariabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchementsim­portants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moinsde 65 ans et ceux des sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale,aucune différence n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacitéchez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans etplus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur laprévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par lachimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez lespersonnes âgées de 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes desconcentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition àl'ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalleQTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients demoins de 65 ans. Les informations concernant les posologies de l’ondansétronad­ministré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans etchez les patients ≥ 75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré quel’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaquepar l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à desconcentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voieparentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chatsanesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus decent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effetssimilaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Desmodifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voirrubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (poudre), Mannitol (granules), copolymère basique de méthacrylatede butyle, aspartam (E951), crospovidone, stéarate de magnésium, arômefraise.

Composition de l'arôme fraise : maltodextrine (source de glucose), gommearabique, lactose, citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 6 ou 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas pousser le comprimé orodispersible à l'extérieur de l'alvéole sansen avoir préalablement retiré la pellicule protectrice.

Retirer le feuillet de protection de la plaquette et pousser doucement lecomprimé orodispersible hors de l'alvéole.

Le comprimé orodispersible peut être, soit placé sur le bout de la langueoù il se dissoudra en quelques secondes, soit administré après dissolutiondans un peu d’eau.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25 RUE DES PEUPLIERS

ZAC DES HAUTES PATURES – PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 382 385–4 ou 34009 382 385 4 9: 2 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium /Aluminium).

· 382 386–0 ou 34009 382 386 0 0: 4 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium /Aluminium).

· 382 387–7 ou 34009 382 387 7 8: 6 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium /Aluminium).

· 382 388–3 ou 34009 382 388 3 9: 10 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium /Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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