OPTINESSE 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OPTINESSE 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,060 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,015 mg

Pour un comprimé pelliculé (comprimé actif).

Les comprimés blancs ne contiennent pas de principes actifs (comprimésplacebo).

Excipient à effet notoire: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé jaune, rond dont les faces sontconvexes.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond dont les faces sontconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire OPTINESSE doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à OPTINESSEen comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée, pendant 28 jours consécutifs (1 comprimé jaune pâle actifles 24 premiers jours, 1 comprimé blanc placebo les 4 jours suivants), sansarrêt entre deux plaquettes.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé actif et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

Début de traitement par OPTINESSE 60 microgrammes/15 microgrammes:

· Absence de contraception hormonale le mois précédent: Prendre le 1ercomprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif oral estroprogestatif: Prendre le 1ercomprimé le jour suivant la prise du dernier comprimé actif du contraceptifpré­cédent.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable,im­plant): Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout momentdu cycle et OPTINESSE 60 microgrammes/15 microgrammes devra être débuté lelendemain de l'arrêt. Le relais d'un implant se fait le jour du retrait, et lerelais d'un contraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelleinjection. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthodecomplé­mentaire de contraception pendant les 7 premiers jours detraitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre: Il est possiblede débuter OPTINESSE 60 microgrammes/15 microgrammes immédiatement. Il n'estpas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre: Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation durisque thrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doiventpas être débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Il est recommandé d'utiliserune méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les7 premiers jours de traitement. Cependant, si des relations sexuelles ontdéjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant ledébut de prise de contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre lespremières règles.

En cas d'allaitement: voir rubrique 4.6.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli portant surles comprimés jaune pâle et particulièrement si l'oubli porte sur lespremiers comprimés de la plaquette.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le compriméoublié, et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivantà l'heure habituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté plus de 12 heuresaprès l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plusassurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si2 comprimés doivent être pris le même jour, et poursuivre le traitementcon­traceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanémentune autre méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides,etc.) pendant les 7 jours suivants. Si cette période de 7 jours s'étendau-delà du dernier comprimé actif de la plaquette en cours, la plaquettesuivante doit être débutée le jour suivant la prise du dernier compriméactif et les comprimés placebo de la plaquette en cours doivent être jetés.Il est probable qu'aucune hémorragie de privation ne survienne avant la prisedes comprimés placebo de la seconde plaquette. Cependant, la patiente peutprésenter des spottings ou des saignements.

Si la patiente ne présente pas d'hémorragie de privation à la fin de laseconde plaquette, le risque de grossesse doit être écarté avant depoursuivre le traitement.

L'oubli d'un ou de plusieurs comprimés blancs est sans conséquence, àcondition que l'intervalle entre le dernier comprimé jaune pâle de laplaquette en cours et le premier comprimé jaune pâle de la plaquette suivantene dépasse pas quatre jours.

En cas de troubles gastro-intestinaux:

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant laprise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner uneinefficacité transitoire de la méthode par réduction de l'absorptiond'hor­mones et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moinsde 12 heures. Un comprimé actif d'une autre plaquette devra être pris. Si cesépisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associerune autre méthode contraceptive (préservatifs, spermicides, etc.) jusqu'à lareprise de la plaquette suivante.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· Maladie coronarienne ;

· Valvulopathie ;

· Troubles du rythme thrombogènes ;

· Maladie coronarienne ;

· Valvulopathie ;

· Troubles du rythme thrombogènes ;

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère,

· Tumeur maligne connue ou suspectée du sein.

· Carcinome de l'endomètre ou toute autre tumeur estrogéno-dépendanteconnue ou suspectée.

· Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu'auretour à la normale de la fonction hépatique.

· Hémorragies génitales non diagnostiquées.

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par OPTINESSE doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation d OPTINESSE doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que OPTINESSE peut être jusqu’à deux fois plus élevé. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à OPTINESSEl’in­fluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

OPTINESSE est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). OPTINESSE est contre-indiqué chez lesfemmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales amis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez lesutilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs.

L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la duréed'utilisation. L'influence de facteurs de risque tels que la nulliparité et lesantécédents familiaux de cancer du sein n'est pas établie. Cette augmentationest transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptifes­troprogestatif, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer unrôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du seindiagnostiqués.

L'apparition de cancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans étantrare, l'augmentation de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices decontraceptifs oraux estroprogestatifs actuelles ou récentes est faible parrapport au risque global d'apparition d'un cancer du sein durant la vie. Lescancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifses­troprogestatifs ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapportaux cancers diagnostiqués chez les femmes n'en ayant jamais utilisé.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifses­troprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices au long cours. Cependant, lacause précise de ces pathologies n'est pas établie et le comportement sexuelou d'autres facteurs comme le papilloma virus humain (HPV) pourraient êtreimpliqués dans ces observations.

Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en causel'utilisation des contraceptifs estroprogestatifs dont les bénéficesappa­raissent supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception estroprogestative diminue le risque de cancerde l'ovaire et de l'endomètre.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez lesutilisatrices de contraceptifs oraux estroprogestatifs. Dans des cas isolés,ces tumeurs ont conduit à des hémorrhagies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital.

L'apparition ou l'aggravation d'une cholestase lors de grossesse ou de prisede contraceptifs estroprogestatifs oraux a été rapportée, toutefoisl'as­sociation avec les contraceptifs estroprogestatifs n'est pas prouvée. Encas de modification de façon aiguë ou chronique de la fonction hépatique, unarrêt du traitement contraceptif sera nécessaire jusqu'au retour à la normalede la fonction hépatique.

La survenue ou l'exacerbation de migraine ou l'apparition de céphaléesinha­bituelles, récurrentes, persistantes ou sévères nécessitent un arrêtimmédiat du traitement et une recherche de la cause.

Bien que rare, une augmentation de la pression artérielle a été rapportéechez les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs.

Chez les patientes ayant des antécédents d'hypertension artérielle ouayant une hypertension artérielle liée à une pathologie (incluant certainespatho­logies rénales), une autre méthode contraceptive devra être utilisée.En cas d'utilisation de contraceptifs estroprogestatifs oraux chez cespatientes, un suivi médical rapproché est recommandé et le contraceptif seraarrêté en cas d'augmentation significative de la pression artérielle.

· Un examen médical complet avec recherche des antécédents personnels etfamiliaux est nécessaire avant l'initiation du traitement. Il devra êtrerépété périodiquement en cours du traitement.

· Une attention particulière devra être portée aux femmesprésentant :

o une affection métabolique, telle que diabète non compliqué,

o une hyperlipidémie (hypertriglycé­ridémie, hypercholesté­rolémie).Les femmes sous contraceptifs estroprogestatifs et ayant été traitées pourhyperlipidémie doivent être étroitement surveillées. Chez une faibleproportion de patientes, une hypertriglycé­ridémie persistante peutsurvenir.

· Chez des patientes présentant une hypertriglycé­ridémie, lespréparations contenant des estrogènes peuvent être associées avec de raresmais importantes élévations du taux des triglycérides pouvant êtreresponsables de pancréatites.

· Obésité (indice de masse corporelle = poids/taille2 ≥ 30).

· Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie,fi­brome).

· Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée.

· Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes avec desantécédents ou présentant une pathologie connue pour être liée ou sedétériorer avec la grossesse ou l'usage de contraceptifs: épilepsie,migraine, otosclérose, asthme, antécédents vasculaires familiaux, varices,herpes gestationis, calculs biliaires, LED, troubles cardiaques, rénaux ouhépatiques, dépression, hypertension artérielle, chorée, syndromehémolytique et urémique.

· Lors des essais cliniques, une aménorrhée non liée à une grossesse aété observée dans 7 % des cycles (soit chez 24 % des femmes pendant toutela durée des essais cliniques) et 3.6 % des femmes ont eu des cyclesaménorrhé­iques consécutifs. Lors des essais cliniques, seulement 1 % desfemmes ont arrêté le traitement en raison de l'aménorrhée.

En cas d'aménorrhée, si OPTINESSE a été pris selon les recommandations,il n'y aura pas lieu d'interrompre le traitement ou de pratiquer un test degrossesse. Si OPTINESSE n'a pas été pris selon les recommandations ou sil'aménorrhée survient après une longue période de cycles réguliers, ilfaudra s'assurer de l'absence de grossesse.

Certaines femmes pourraient avoir une aménorrhée post-thérapeutique(pou­vant être associée à une anovulation) ou une oligoaménorrhée, enparticulier lorsque ce type de symptomatologie était préexistant. Ellescèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelleprescrip­tion, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaires'im­pose.

· Des cas de dépression sous contraceptif oral estroprogestatif ont étérapportés. Les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs ayant desantécédents de dépression, doivent être étroitement surveillées.

· En cas de melasme/chloasma apparu lors d'une grossesse ou souscontraceptifs oraux estroprogestatifs, il est recommandé d'éviter lesexpositions solaires pour réduire l'exacerbation de la maladie.

· Les diarrhées et/ou vomissements peuvent diminuer l'absorption descontraceptifs oraux estroprogestatifs (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par OPTINESSE unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à OPTINESSE60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé comparé à celuiassocié aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs derisque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les contraceptifs estro-progestatifs et d'autressubstances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et desirrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité ducontraceptif estro-progestatif.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbazépine); rifabutine; rifampicine; efavirenz,névi­rapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant desprécautions d’emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Éviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal, due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol. Utiliser depréférence une autre méthode contraceptive, en particulier de typemécanique.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

4.6. Grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats denombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, unrisque malformatif des estrogènes administrés seuls ou en association, endébut de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus(en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs trèsandrogéniques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents(comme celui présenté dans cette spécialité), nettement moins voire pas dutout androgéniques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'enjustifie pas l'interruption.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de OPTINESSE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogestatifs oraux :

Pour les effets indésirables graves, voir rubrique 4.4.

Lors des essais cliniques, une aménorrhée a été observée chez 15 % despatientes (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment(> 10 %) rapportés par les patientes durant les essais cliniques de phaseIII et durant le suivi du produit après commercialisation ont été lescéphalées incluant les migraines, et les saignements/spot­tings.

D'autres effets indésirables ont été rapportés au cours de l'utilisationde contraceptifs oraux estroprogestatifs:

*Les contraceptifs oraux estroprogestatifs peuvent aggraver les lithiasesbiliaires et cholestases existantes.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé à la suite de la prise dedoses importantes de contraceptifs estroprogestatifs. L'expérience généraleacquise avec les contraceptifs oraux estroprogestatifs montre que les symptômessuscep­tibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants: nausées,vomis­sements et, chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux.

Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE

(système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Code ATC: G03AA10.

Estroprogestatif combiné monophasique.

Indice de Pearl non-corrigé: 0,24 (21 521 cycles)

L'efficacité contraceptive de OPTINESSE 60 microgrammes/15 microgrammesrésulte de trois actions complémentaires:

· au niveau de l'axe hypothalamohy­pophysaire par inhibition del'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

ETHINYL -ESTRADIOL

Absorption

Administré par voie orale, l'éthinyl-estradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Après administration de 15 µg, le pic plasmatique de30 pg/ml est atteint en 1 à 1,5 heures. L'éthinyl-estradiol subit un effetde premier passage hépatique important, avec d'importantes variationsinte­rindividuelles. La biodisponibilité absolue est d'environ 45 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution d'éthinyl-estradiol est de 15 l/kg et laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %. L'éthinyl-estradiolinduit la synthèse hépatique de SHBG et de CBG. Lors du traitement avec15 µg d'éthinyl-estradiol, la concentration plasmatique de SHBG passe de86 à environ 200 nmol/l.

Métabolisme

L'éthinyl-estradiol est complètement métabolisé (la clairance plasmatiquedes métabolites est d'environ 10 ml/min/kg). Les métabolites sont excrétésdans les urines (40 %) et dans les fécès (60 %).

Elimination

La demi-vie d'élimination de l'éthinyl-estradiol est d'environ 15 heures.Seule une faible fraction d'éthinyl-estradiol est excrétée sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinyl-estradiol sont excrétés au niveauurinaire et biliaire avec un ratio de 4/6.

Conditions d'équilibre

L'équilibre est atteint pendant la deuxième moitié du traitement et ilexiste une accumulation des concentrations sériques d'éthinyl-estradiol par unfacteur de 1,4 à 2,1.

GESTODENE

Absorption

Administré par voie orale, le gestodène est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après une priseorale unique de 60 µg, le pic plasmatique de 2 ng/ml est atteint en environ1 heure. Les concentrations plasmatiques sont fortement dépendantes desconcentrations de SHBG.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 1,4 l/kg après une prise uniquede 60 µg. Le gestodène est lié pour 30 % à l'albumine plasmatique, et pour50 à 70 % à la SHBG.

Métabolisme

Le gestodène est complètement métabolisé. La clairance métabolique estd'environ 0.8 ml/min/kg après une dose unique de 60 µg. Les métabolites nonactifs sont excrétés dans les urines (60 %) et dans les fécès (40 %).

Elimination

La demi-vie d'élimination apparente est d'environ 13 heures. Elle estprolongée à 20 heures lorsque le gestodène est administré de façonconcomitante avec de l'éthinyl-estradiol.

Conditions d'équilibre

Après l'administration répétée de l'association­gestodène/éthi­nyl-estradiol, les concentrations plasmatiques sont augmentéesd'un facteur 2 à 4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leurassociation.

Les études de toxicité aiguë chez l'animal n'indiquent aucun risque demanifestations secondaires aiguës du fait d'un surdosage accidentel.

Les études de tolérance générale, avec administration répétée, n'ontmis en évidence aucun effet révélateur d'un risque inattendu pourl'homme.

Les études de carcinogénèse, menées au long cours et à doses itérativesn'in­diquent aucun pouvoir cancérigène; cependant il importe de rappeler queles stéroïdes sexuels peuvent promouvoir le développement de certains tissusen tumeurs hormono-dépendantes.

Les études de tératogénèse n'indiquent aucun risque particulier en casd'usage correct des estroprogestatifs; il est cependant impératif d'arrêterimmé­diatement le traitement en cas de prise inopinée en début degrossesse.

Les études de mutagénèse ne révèlent aucun potentiel mutagène del'éthinyl-estradiol et du gestodène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé jaune (actif):

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium,pola­criline potassique, Aquapolish yellow.

Aquapolish yellow: hydroxypropyl­methylcellulo­se,hydroxypro­pylcellulose, talc, coton (huile de) hydrogénée, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E 172).

Comprimé blanc (placebo):

Starlac (lactose monohydraté, amidon de maïs), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

24 comprimés jaunes pâles et 4 comprimés blancs sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 6 plaquettes.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAJORELLE

12 rue DE BERRI

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 724–2 ou 34009 391 724 2 2: 24 comprimés jaunes pâles et4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de1 plaquette.

· 391 725–9 ou 34009 391 725 9 0: 24 comprimés jaunes pâles et4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de3 plaquettes.

· 391 726–5 ou 34009 391 726 5 1: 24 comprimés jaunes pâles et4 comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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