ORAVIR 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORAVIR 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Famciclovir..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, ovale, biconvexe, à bordsbiseautés portant l’inscription « FV 500 » sur une face et sansparticularité sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ORAVIR est indiqué dans

· le traitement du zona et du zona ophtalmique chez le patient adulteimmunocom­pétent (voir rubrique 4.4)

· le traitement du zona chez le patient adulte immunodéprimé (voirrubrique 4.4)

ORAVIR est indiqué dans

· le traitement du premier épisode et des récidives d'herpès génitalchez le patient adulte immunocompétent

· le traitement des récidives d’épisodes d’herpès génital chez lepatient adulte immunodéprimé

· la prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulteimmunocom­pétent et chez le patient adulte immunodéprimé

Les études cliniques n’ont été réalisées que chez des patientsimmuno­déprimés infectés par le virus HSV dont l’immunodépression étaitdue au VIH (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Zona et zona ophtalmique chez le patient adulte immunocompétent

500 mg trois fois par jour pendant sept jours.

Le traitement doit être initié le plus tôt possible après le diagnosticdu zona.

Zona chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg trois fois par jour pendant dix jours.

Le traitement doit être initié le plus tôt possible après un diagnosticde zona ou de zona ophtalmique.

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

Premier épisode d’herpès génital : 250 mg trois fois par jour pendantcinq jours. Le traitement doit être initié dès que possible après lediagnostic du premier épisode d’herpès génital.

Traitement épisodique des récidives d’herpès génital : 125 mg deuxfois par jour pendant cinq jours. Le traitement doit être initié le plus tôtpossible après l’apparition des symptômes prodromaux (par exemplepicotements, démangeaisons, brûlure, douleurs) ou des lésions.

Récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

Traitement épisodique des récidives d’herpès génital: 500 mg deux foispar jour pendant sept jours. Le traitement doit être initié le plus tôtpossible après l’apparition des symptômes prodromaux (par exemplepicotements, démangeaisons, brûlure, douleurs) ou des lésions.

Prévention des récidives d'herpès génital chez le patient adulteimmunocom­pétent

250 mg deux fois par jour. Le traitement préventif doit être arrêtéaprès un maximum de 12 mois de traitement antiviral continu afin deréévaluer la fréquence et la sévérité des récidives. La période minimalede réévaluation doit inclure deux récidives. Les patients pour lesquelsl’infection est toujours importante pourront être amenés à recommencer untraitement préventif.

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulteimmunodéprimé

500 mg deux fois par jour.

Patient présentant une insuffisance rénale

La clairance du penciclovir, étant réduite en cas d'altération de lafonction rénale, mesurée par la clairance de la créatinine, une attentionparti­culière devra être accordée au choix de la posologie chez l'insuffisantrénal. Des recommandations de doses pour le patient adulte présentant uneinsuffisance rénale sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations de doses chez le patient adulte présentant uneinsuffisan­ce rénale

Patient présentant une insuffisance rénale sous hémodialyse

Les concentrations plasmatiques en penciclovir étant réduites de plus de75 % après 4 h d'hémodialyse, le famciclovir doit être administréimmé­diatement après la séance de dialyse. Les posologies recommandées pourles patients hémodialysés sont présentées dans le Tableau 1.

Patient présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée concernant lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujet âgé (65 ans ou plus)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en dehors d'une insuffisancerénale.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du famciclovir chez les enfantset les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Lesdonnées actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques5.1 et 5­.2.

ORAVIR peut être pris sans tenir compte des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité au penciclovir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Le famciclovir n’a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir enpenciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients,entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en penciclovir et parconséquent une diminution d’efficacité du famciclovir.

La réponse clinique doit être étroitement surveillée, notamment chez lespatients immunodéprimés.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsquela réponse au traitement oral est jugée insuffisante

Les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est à dire ceuxavec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphaliteet complications cérébrovasculaires doivent être traités par un traitementantiviral par voie intraveineuse.

De plus, les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou lespatients ayant un risque élevé de développer une forme disséminée de lamaladie ainsi qu’une atteinte viscérale doivent être traités par untraitement antiviral par voie intraveineuse.

Il faut recommander aux patients même s’ils sont déjà sous traitementanti­viral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Au cours dutraitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion viralesoit significativement réduite, la transmission reste toujours possible. Parconséquent, en plus du traitement par le famciclovir, il est recommandé auxpatients d’avoir des relations sexuelles protégées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction cliniquement significative n’a été identifiée.

L’utilisation concomitante du probénécide peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de penciclovir, le métaboliteactif du famciclovir, par élimination compétitive.

Par conséquent, les patients recevant du famciclovir à une dose de 500 mgtrois fois par jour en association avec du probénécide doivent êtresurveillés en raison du risque de toxicité. Si les patients présentent dessensations vertigineuses graves, une somnolence, une confusion ou d'autrestroubles du système nerveux central, une réduction de la posologie dufamciclovir à 250 mg trois fois par jour pourra être envisagée.

Le famciclovir nécessite de l’aldéhyde oxydase pour se transformer enpenciclovir, son métabolite actif. Il a été mis en évidence que leraloxifène est un inhibiteur très puissant de cette enzyme in vitro.L’adminis­tration concomitante du raloxifène pourrait affecter la formation dupenciclovir et par conséquent l’efficacité du famciclovir. Lorsque leraloxifène est administré avec du famciclovir, l’efficacité clinique dutraitement antiviral doit être surveillée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information concernant des recommandations particulières n’estdisponible chez les femmes en âge de procréer.

Les patients souffrant d’herpès génital doivent éviter d’avoir desrapports sexuels lorsque les symptômes sont présents, même si un traitement aété initié. Il est recommandé aux patientes d’avoir des relationssexuelles protégées (voir rubrique 4.4).

Il existe un nombre limité de données sur l’utilisation du famciclovirchez les femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Sur la base de cesinformations réduites, les analyses cumulatives à la fois des cas degrossesses rétrospectifs et prospectifs n’ont pas démontré que cettesubstance entraîne des malformations fœtales ou des anomalies congénitales.Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets embryotoxiques outératogènes du famciclovir ou du penciclovir (le métabolite actif dufamciclovir).

Le famciclovir ne doit être utilisé durant la grossesse que si lebénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.

Il n'est pas établi que le famciclovir soit excrété dans le lait maternel.Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une excrétion dupenciclovir dans le lait maternel. Si l’état de la patiente nécessite untraitement par le famciclovir, l’arrêt de l’allaitement doit êtreenvisagé.

Les données cliniques n’indiquent pas que le famciclovir ait un impact surla fertilité masculine après un traitement de longue durée à une dose oralede 250 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, les patients qui présententdes sensations vertigineuses, une somnolence, une confusion ou d'autres troublesdu système nerveux central pendant la prise d’ORAVIR doivent éviter deconduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des céphalées et des nausées ont été rapportées au cours des étudescliniques. Elles ont généralement été d'intensité légère à modérée etleur incidence a été similaire à celle observée chez les patients recevantun placebo. Tous les autres effets indésirables ont été ajoutés depuis lacommerciali­sation.

L’ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo ou comparateuractif (n=2326 dans les bras Oravir) ont été rétrospectivement analysées afind’attribuer une catégorie de fréquence pour tous les effets indésirablesmen­tionnés ci-dessous. Le tableau ci-après précise la fréquence estimée deseffets indésirables sur la base de l’ensemble des notifications spontanéeset des cas de la littérature qui ont été rapportés avec Oravir depuis sacommerciali­sation.

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par groupe de fréquenceen utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2 Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et issusde notifications spontanées depuis la commercialisation

*Effets indésirables rapportés à partir des données postcommercia­lisation d’Oravir issues des déclarations spontanées et des casretrouvés dans la littérature qui n’avaient pas été rapportés lors desessais cliniques. Comme ces effets indésirables ont été rapportésvolon­tairement par une population d’une taille incertaine, il n’est paspossible d’estimer leur fréquence avec fiabilité. C’est pourquoi lafréquence a été classée comme « fréquence indéterminée ».

Dans l’ensemble, les effets indésirables rapportés au cours des essaiscliniques chez les sujets immunodéprimés ont été similaires à ceuxrapportés chez les sujets immunocompétents. Les nausées, les vomissements etles anomalies des tests de la fonction hépatique ont été rapportés plusfréquemment, notamment à des doses de famciclovir plus élevées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'expérience du surdosage par le famciclovir est limitée. En cas desurdosage, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Des casd’insuffisance rénale aiguë ont rarement été rapportés chez des patientsprésentant une maladie rénale sous-jacente et ayant reçu du famciclovir sansadaptation posologique selon la fonction rénale. Le penciclovir est dialysable.Ses concentrations plasmatiques sont réduites d’environ 75 % après4 heures d’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Nucléosides et nucléotides, desinhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB09

Le famciclovir est la prodrogue administrable par voie orale du penciclovir.Le famciclovir est rapidement transformé in vivo en penciclovir qui a uneactivité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV1 et HSV2), Varicelle Zona(VZV), Epstein-Barr et Cytomégalovirus.

L’activité antivirale du famciclovir administré par voie orale a étédémontrée sur plusieurs modèles animaux : cet effet est dû à latransformation in vivo en penciclovir. Dans les cellules infectées par levirus, une enzyme virale, la thymidine-kinase (TK), phosphoryle le pencicloviren un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en penciclovirtrip­hosphate par les kinases cellulaires. Ce dérivé triphosphaté inhibel’élongation de la chaîne d’ADN viral par inhibition compétitive del’incorporation du déoxyguanosine triphosphate dans l’ADN viral en cours deformation stoppant ainsi la réplication de l’ADN viral. Le penciclovirtrip­hosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellulescultivées infectées par le HSV1, de 20 heures dans les cellules cultivéesinfectées par le HSV2 et de 7 heures dans les cellules cultivées infectéespar le VZV. Dans les cellules non infectées par le virus traitées par lepenciclovir, les concentrations de penciclovir-triphosphate sont à peinedétectables. Par conséquent, la probabilité de toxicité pour les celluleshôtes mammifères est faible et aux concentrations thérapeutiques, lepenciclovir ne devrait pas interférer avec les cellules non infectées parle virus.

Résistance

Comme pour l’aciclovir, la résistance au penciclovir est associée à desmutations, principalement du gène de la thymidine kinase (TK) résultant en ladéficience ou en l’altération de la spécificité du substrat de l’enzyme,et dans une moindre mesure du gène de l’ADN polymérase. La plupart desisolats cliniques des virus HSV et VZV résistants à l’aciclovir sontégalement résistants au penciclovir, mais la résistance croisée n’est pasuniverselle.

Les résultats de 11 études internationales impliquant le penciclovir(formes topique ou intraveineuse) ou le famciclovir chez des patientsimmuno­compétents ou immunodéprimés, incluant des études avec le famciclovirallant jusqu'à 12 mois de traitement, ont mis en évidence une fréquencefaible d'isolats résistants au penciclovir : 0,2 % (2/913) des patientsimmuno­compétents et 2,1 % (6/288) des patients immunodéprimés. Les isolatsrésistants ont été retrouvés pour la plupart en début de traitement ou dansle groupe placebo, avec des résistances observées pendant ou après letraitement avec le famciclovir ou le penciclovir chez deux patientsimmuno­déprimés seulement.

Dans des études contrôlées versus placebo et versus un comparateur chezdes patients immunocompétents et chez des patients immunodéprimés présentantune forme non compliquée de zona, le famciclovir a été efficace sur larésolution des lésions. Dans une étude clinique contrôlée versus uncomparateur, le famciclovir s’est révélé efficace dans le traitement duzona ophtalmique chez des patients immunocompétents.

L’efficacité du famciclovir chez les patients immunocompéten­tsprésentant un premier épisode d’herpès génital a été mise en évidencedans trois études contrôlées versus un comparateur. Deux études contrôléesversus placebo chez des patients immunocompétents ainsi qu’une étudecontrôlée versus un comparateur chez des patients infectés par le VIHprésentant des récidives d’herpès génital ont mis en évidencel'effi­cacité du famciclovir.

Deux études contrôlées versus placebo de 12 mois chez des patientsimmuno­compétents présentant des récidives d’herpès génital ont montréque les patients traités par du famciclovir avaient une diminutionsig­nificative des récidives comparée aux patients traités par placebo. Lesétudes contrôlées versus placebo et les études non contrôlées de plus de16 semaines ont montré que le famciclovir était efficace dans la préventiondes récidives d’herpès génital chez les patients infectés par le VIH ;l’étude contrôlée versus placebo a montré que le famciclovir diminue demanière significative à la fois la proportion des jours avec excrétionsympto­matique et asymptomatique du virus Herpes simplex.

Une formulation expérimentale de granulés oraux de famciclovir a étéétudiée chez 169 enfants âgés de 1 mois à 12 ans. Cent de ces patientsétaient âgés de 1 à 12 ans et étaient traités par du famciclovir sousforme de granulés oraux (à des doses comprises entre 150 et 500 mg) soit endeux prises (47 patients présentant une infection à virus Herpes simplex) ouen trois prises par jour (53 patients présentant une varicelle) pendant7 jours. Les 69 patients restants (18 patients entre 1 et 12 mois,51 patients entre 1 et 12 ans) ont participé à une étude depharmacocinétique et de sécurité d’emploi après administration en doseunique de granulés oraux de famciclovir (à des doses comprises entre 25 mg et500 mg). Les doses de famciclovir en fonction du poids ont étésélectionnées afin d’obtenir des expositions systémiques en pencicloviriden­tiques à celles observées chez les adultes après l’administration de500 mg de famciclovir. Aucune de ces études n’avait de groupe contrôle ;par conséquent, aucune conclusion sur l’efficacité des schémasthérape­utiques étudiés n’est possible. Le profil de tolérance étaitsimilaire à celui observé chez les adultes. Cependant, l’expositionsys­témique au médicament chez les enfants de moins de 6 mois était faible,ceci excluant toute évaluation de la sécurité d’emploi de famciclovir dansce groupe d’âge.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales

Le famciclovir est la prodrogue orale du penciclovir qui est le composéantiviral actif. Après administration orale, le famciclovir est absorbérapidement et de façon importante puis est transformé en penciclovir. Labiodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovirétait de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir,après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir,était de 0,8 μg/ml, 1.6 μg/ml, 3,3 μg/ml et 5,1 μg/ml respectivementaprès un temps médian de 45 minutes après l'administration.

Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du tempssont similaires après administration de doses uniques et répétées (troisfois par jour et deux fois par jour) indiquant qu’il n’y a pas accumulationde penciclovir après des prises répétées de famciclovir.

L’exposition plasmatique (ASC) du penciclovir à partir du famciclovir oraln’est pas modifiée par les repas.

Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés auxprotéines plasmatiques (< 20 %).

Le famciclovir est principalement éliminé sous forme de penciclovir et deson précurseur 6-désoxy, qui sont éliminés dans les urines. Aucune trace defamciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La sécrétiontubulaire contribue à l'élimination rénale du penciclovir.

La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration uniqueet répétée de famciclovir était approximativement de 2 heures.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun potentiel d'inductiondes enzymes du cytochrome P450 ou d'inhibition du CYP3A4.

Une forme non compliquée de zona ne modifie pas de manière significative lapharmacocinétique du penciclovir mesurée après administration orale defamciclovir. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir chez les patientsprésentant un zona est de 2,8 h et 2,7 h après administration respectivementde doses uniques et répétées de famciclovir.

La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante devitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué de manièrelinéaire avec l'altération de la fonction rénale, aussi bien aprèsadministration unique que répétée. Un ajustement de la posologie estnécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.2).

L’insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet surl'exposition plasmatique du penciclovir après administration orale defamciclovir. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubriques 4.2 et 4.4). La pharmacocinétique du penciclovir n'a pas étéévaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Laconversion du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif peut êtrealtéré chez ces patients entraînant alors des concentrations plasmiques plusfaibles en penciclovir, et par conséquent une diminution possible del’efficacité du famciclovir.

L’administration orale de doses répétées de famciclovir (250 ou 500 mgtrois fois par jour) à des enfants (âgés de 6 à 11 ans) infectés par levirus de l’hépatite B n’ont pas eu d’effet notable sur lapharmacocinétique du penciclovir comparativement aux données obtenues aprèsl’adminis­tration en dose unique. Aucune accumulation du penciclovir n’aété observée. Chez les enfants (âgés de 1 à 12 ans) traités pour uneinfection à Herpes simplex ou une varicelle et ayant reçu des doses oralesuniques de famciclovir (voir rubrique 5.1), une augmentation non linéaire de laclairance apparente du penciclovir avec le poids a été observée. La demi-vied’élimination plasmatique du penciclovir a tendance à décroître avecl’âge, d’une valeur moyenne de 1,6 heures chez les patients âgés de6 à 12 ans à 1,2 heures chez les patients âgés de 1 an à moins de2 ans.

Sur la base de comparaisons entre études, l'ASC moyenne du penciclovir aété augmentée de 30 % environ et la clairance rénale du penciclovirdiminuée de 20 % environ après administration orale de famciclovir à desvolontaires sains âgés (65‑79 ans) par rapport à des volontaires sains plusjeunes. Cette différence pourrait être due en partie à des différences defonction rénale entre les deux catégories d'âge. Aucun ajustement de laposologie lié à l'âge n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale(voir rubrique 4.2).

De petites différences dans la clairance rénale du penciclovir entre lesfemmes et les hommes ont été rapportées et elles ont été attribuées auxdifférences de fonction rénale entre les deux sexes. Aucun ajustement de laposologie lié au sexe n'est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie enadministration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Le famciclovir ne s'est pas révélé génotoxique après une sérieexhaustive de tests in vivo et in vitro conçus pour détecter les mutationsgéniques, les altérations chromosomiques et les altérations réparables del'ADN. Le penciclovir, comme les autres molécules de cette classe, a induit desmutations/a­berrationschro­mosomiques dans les lymphocytes humains et dans letest L5178Y du lymphome de souris à des concentrations d’au moins 25 à100 fois supérieures à la concentration maximale atteinte dans le plasmahumain après une administration orale unique de famciclovir à la dose de1500 mg. Le test bactérien d’Ames a donné un résultat négatif pour lepenciclovir et aucune augmentation de la réparation de l'ADN in vitro n'a étémise en évidence.

Le penciclovir a entrainé une augmentation de l’incidence des micronoyauxdans la moelle osseuse des souris in vivo lors d’une administratio­nintraveineuse à des doses fortement toxiques pour la moelle osseuse (≥500 mg/kg correspondant à plus de 810 fois la dose maximale chez l’homme,en se basant sur le rapport de surface corporelle).

Chez des rats femelles ayant reçu des doses élevées, une augmentation del’incidence des adénocarcinomes mammaires, tumeurs communément rencontréesdans la lignée de rats utilisés dans les études de carcinogénicité, a étéobservée. Aucun effet sur l'incidence des tumeurs n'a été observé chez lesrats mâles traités par des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jou­r(correspondant à une dose équivalente de 38,4 mg/kg chez l’homme ou à1,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée de 1500 mg defamciclovir pour un patient de 50 kg) et chez les souris mâles ou femelles àdes doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (correspondant à une doseéquivalente de 48 mg/kg chez l’homme ou à 1,6 fois la dose journalièretotale maximale recommandée).

Une altération de la fertilité (incluant des changements histopathologi­quesdu testicule, une altération de la morphologie du sperme, une réduction de laconcentration du sperme et de la motilité ainsi qu’une réduction de lafertilité) a été observée chez les rats mâles après 10 semaines detraitement à une dose de 500 mg/kg/jour (correspondant à une doseéquivalente de 80 mg/kg chez l’homme ou à 2,7 fois la dose journalièretotale maximale recommandée).

De plus, une toxicité testiculaire a été notée dans les études detoxicité générale. Cette observation était réversible et a également étéobservée avec d’autres molécules de cette classe. Les études chezl’animal n’ont pas indiqué d’effet négatif sur la fertilité de lafemelle à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour (correspondant à unedose équivalente de 160 mg/kg chez l’homme ou à 5,3 fois la dosejournalière totale maximale recommandée).

Les études de développement embryofoetal n’ont montré aucun signed’effets indésirables à des doses orales de famciclovir (et à des dosesintraveineuses de penciclovir) correspondant à 0,7 à 5,3 fois la dosejournalière totale maximale recommandée de famciclovir.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : carboxyméthylamidon sodique (Type A),hydroxypro­pylcellulose, stéarate de magnésium

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000,macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 3, 21 ou 50 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHOENIX LABS

SUITE 12

BUNKILLA PLAZA

BRACTEOWN BUSINESS PARK

CLONEE

COUNTY MEATH

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 341 381 4 0 : 3 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE­/Aluminium).

· 34009 341 382 0 1 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PCTFE/Alu­minium).

· 34009 560 467 1 3: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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