ORDIPHA 500 mg, comprimé dispersible sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORDIPHA 500 mg, comprimé dispersible sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azithromycine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Sous forme d’azithromycine dihydraté

Pour un comprimé dispersible sécable

Excipient à effet notoire : Aspartam (E951)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible sécable.

Comprimé plat blanc.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de l'azithromycine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donnélieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactérien­sactuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternativeau traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peutêtre utilisé.

· surinfections des bronchites aiguës,

· exacerbations des bronchites chroniques,

· infections stomatologiques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

· angines, infections stomatologiques: 500 mg (1 comprimé) par jourpendant 3 jours. Cette posologie, avec une durée d'administration courte de3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières del'azithromycine et le maintien de l'activité, dans ces indications, plusieursjours après la dernière prise.

· surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchiteschro­niques: 500 mg (1 comprimé) le premier jour puis 250 mg (1/2 comprimé)les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.

· pas de modification de posologie chez le sujet âgé.

· sujet âgé : la posologie recommandée est la même que chez le patientadulte. Les patients âgés pouvant présenter des conditions pro-arythmogènes,la prudence est particulièrement recommandée en raison du risqued’apparition d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenneà modérée (voir rubrique 4.4).

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en uneprise unique journalière.

· Disperser le comprimé ou le demi-comprimé dans un verre d'eau avantla prise.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· antécédents de réaction allergique à l'azithromycine, àl’érythromycine, à tout autre macrolide, au kétolide ou à l’un desexcipients,

· association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle : dihydroergota­mine,ergotami­ne (voir rubrique 4.4 et 4.5),

· association avec le cisapride (voir rubrique 4.5),

· association avec la colchicine (voir rubrique 4.5),

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiqué encas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Prolongation de l’intervalle QT

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d’allongement del’intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et detorsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec les macrolides,dont l’azithromycine (voir rubrique 4.8). Dans la mesure où les situationssuivantes peuvent amener à un risque accru d’arythmie ventriculaire (incluantdes torsades de pointes) susceptible d’entraîner un décès, la prudence estde rigueur lors du traitement par azithromycine de patients :

· Présentant un allongement de l’intervalle QT congénital oudocumenté.

· Recevant actuellement un traitement par d’autres substances activesconnues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les casd’hypokaliémie et d’hypomagnésémie.

· Présentant une bradycardie cliniquement significative, une arythmiecardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.

Les femmes et les patients âgés peuvent aussi être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT.

Hypersensibilité

Comme avec l’érythromycine et d’autres macrolides, de rares réactionsaller­giques graves à type d’œdème de Quincke et de réactionsanap­hylactiques (rarement fatales) ont été rapportées. La possibilitéd’une récurrence des manifestations après l’arrêt du traitementsym­ptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellementdu traitement. Il est recommandé de ne pas réintroduire ce traitement.

Réactions cutanées

De plus, des réactions cutanées graves menaçant le pronostic vital tellesque des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique,de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques) et de pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) ont été rapportées. Les patients doivent êtreprévenus de la surveillance des effets cutanés ainsi que des signes etsymptômes évocateurs qui apparaissent généralement dans les premièressemaines de traitement. En cas de symptômes évocateurs (par ex. éruptionprogressive cutanée souvent associée à des lésions ou cloques au niveau desmuqueuses), l’azithromycine doit être immédiatement arrêtée. Lapossibilité d’une récurrence des manifestations après l’arrêt dutraitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance etéventuellement du traitement. Il est recommandé de ne pas réintroduire cetraitement.

Hépatotoxicité

Le foie étant la principale voie d’élimination de l’azithromycine, laprescription d’azithromycine n’est pas recommandée chez les patients avecune insuffisance hépatique sévère ni chez les patients atteints de cholestasesévère.

Des cas d’hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisancehé­patique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avecl’azithromycine (voir rubrique 4.8). Certains patients pouvaient avoir eu unepathologie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicamentshé­patotoxiques.

Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés immédiatementen cas de survenue de signes ou de symptômes d’une altération de la fonctionhépatique, tels que la survenue rapide d’une asthénie associée à unictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou uneencéphalopathie hépatique. La prise d'azithromycine doit être immédiatementin­terrompue en cas d’apparition de dysfonction hépatique.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y comprisl'azit­hromycine. Leur sévérité peut aller d'une diarrhée légère jusqu’àune colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital. Le traitementpar antibiotiques modifie la flore du côlon, conduisant ainsi à uneprolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développementde la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et lamortalité, ces infections pouvant être réfractaires au traitementanti­biotique et nécessiter une colectomie. La présence d'une DACD doit êtreenvisagée chez tous les patients développant une diarrhée aprèsl'utilisation d'antibiotiques. Il est important que ce diagnostic soit évoquéchez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prised’un antibiotique puisque des cas ont été observés jusqu’à 2 moisaprès l’arrêt du traitement.

Myasthénie

Des exacerbations de symptômes de la myasthénie et de nouvelles pousséesdu syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sousazithromycine (voir rubrique 4.8).

Surinfection

Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfectionpar des organismes non-sensibles, incluant les champignons, estrecommandée.

Dérivés de l’ergot de seigle

En cas de traitement par les dérivés de l’ergot de seigle, certainsantibi­otiques macrolides administrés concomitamment ont précipitél’er­gotisme. Il n’y a pas et données quant à une éventuelle interactionentre l’ergot de seigle et l’azithromycine. Cependant, compte-tenu du risquethéorique d’ergotisme, les dérivés de l’ergot de seigle etl’azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement (voirrubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire< 10 ml/min), une augmentation de 33% de l’exposition systémique àl’azithromycine a été observée.

Il n’est pas utile d’ajuster la posologie chez les patients atteintsd’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieureà 40 ml/min). Chez les patients présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min, la prescription d’azithromycine doit êtreprudente.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition del’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution del’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergotamine).

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques :

(Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

+ Atorvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholesté­rolémiant ou une autrestatine non concernée par ce type d’interaction.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l’association et aprèsl’arrêt du macrolide.

+ Digoxine

Il a été rapporté que l'administration concomitante d'antibiotiqu­esmacrolides, y compris d'azithromycine, avec des substrats de la glycoprotéine Ptels que la digoxine, induisait une augmentation des taux sériques du substratde la glycoprotéine P, par majoration de son absorption. En casd'administration concomitante d'azithromycine et de substrats de laglycoprotéine P tels que la digoxine, la possibilité d'une élévation desconcentrations sériques de la digoxine doit donc être envisagée.

Une surveillance clinique, ainsi qu'une éventuelle surveillance des tauxsériques de digoxine, pendant le traitement par l'azithromycine et après sonarrêt s'avèrent nécessaires.

+ Ivabradine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes. De plus, augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradinepar diminution de son métabolisme par l’azithromycine.

Surveillance clinique et ECG pendant l’association.

+ Médicament susceptibles de donner des torsades de pointes, notammentanti­arythmiques de classe IA (ex : quinidine, disopyramide, hydroquinidine), declasse III (ex : amiodarone, sotalol, dronédarone), certains antihistaminiqueH1 (ex :, hydroxyzine), certains antiparasitaires (ex : chloroquine,ha­lofantrine luméfantrine, pentamidine, pipéraquine), certainsantip­sychotiques (ex : amisulpride, dropéridol, flupentixol, phénothiazines(chlor­promazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, méquitazine),ha­lopéridol, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, tiapride,zuclo­penthixol), certains antidépresseurs (ex : citalopram, escitalopram),ar­sénieux, certaines fluoroquinolones (ex : moxifloxacine, lévofloxacine),hy­droxychloroqu­ine, certains inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés (ex: crizotinib, vandétanib), méthadone, torémifène.

L'hypokaliémie (médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, demême que la bradycardie (médicaments bradycardisants) ou un allongementpré­existant de l'intervalle QT, congénital ou acquis (voir rubrique 4.4).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholesté­rolémiant ou une autrestatine non concernée par ce type d’interaction.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

1er trimestre :

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliserl'azit­hromycine au cours du 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien queles données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effetmalformatif, les données cliniques sont insuffisantes

A partir du 2ème trimestre :

En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut êtreenvisagée à partir du 2ème trimestre de la grossesse si besoin. En effet,bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'utilisationau-delà du 1er trimestre.

L’azithromycine est excrétée dans le lait maternel. Les informations surles effets de l'azithromycine chez les nouveaux-nés/nourrissons sont limitées.Une décision doit être prise, par précaution, soit d’interromprel’a­llaitement avant le début d’un traitement par azithromycine, soit des’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Si une décision de continuer l’allaitement est prise malgrél’adminis­tration d’azithromycine, le nouveau-né/nourrisson doit êtresurveillé en cas de survenue d’éventuels effets indésirables. (diarrhées,vo­missements, perte d’appétit).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’y a pas de données suggérant que l’azithromycine pourrait avoir uneffet sur l’aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuventprésenter des effets indésirables, tel qu’une sensation vertigineuse,som­nolence, certains troubles visuels ou auditifs au cours du traitement parazithromycine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduited’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables identifiés au coursdes essais cliniques et après la mise sur le marché par systèmes organes etfréquence. Les fréquences de groupe sont définies selon la conventionsuivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥1/1000 à < 1/100) ; rare (≥1/10000 à < 1/1000) ; trèsrare (< 1/10000) ; et indéterminé (ne peut être estimé à partir desdonnées disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables possiblement ou probablement liés à l’azithromyci­neselon l’expérience au cours des essais cliniques et la surveillance après lamise sur le marché :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets indésirables observés avec des doses plus importantes que lesdoses recommandées étaient similaires à ceux observés aux dosesrecommandées.

Conduite à tenir en cas de surdosage: lavage gastrique et traitementsym­ptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : J01FA10 (J : Anti-infectieux).

Antibiotique de la famille des macrolides.

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques desazalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes ense liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation­peptidique.

Spectre d’activité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'azithromycine est rapidement absorbée après administration o­rale.

L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise denourriture.

Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulairesd'a­zithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre50 fois la concentration plasmatique maximale) reflétant la forte affinitétissulaire de la molécule. Il en ressort également que l'exposition globale à1,5 g d'azithromycine administrée sur 3 jours ou sur 5 jours estsimilaire.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de lademi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

L'azithromycine est largement distribuée dans l'organisme: après priseunique de 500 mg, les concentrations observées dans les tissus ciblesdépassent les CMI 90 des germes les plus souvent en cause dans les infectionspul­monaires, amygdaliennes ou prostatiques.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Cespropriétés expliquent l'activité de l'azithromycine sur les bactériesintra­cellulaires.

Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, lesquantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de laphase quiescente. Chez l'animal, cela conduit à la présence de fortesconcentra­tions d'azithromycine au site de l'infection.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20%.

L'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans labile et les urines.

Le foie est la principale voie de bio-transformation de l'azithromycine, parN-déméthylation. La voie principale d'élimination est biliaire.

Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'untraitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans lesurines des 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études toxicologiques à fortes doses, chez l'animal, unephospholipidose réversible a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K30, Crospovidone, Polysorbate 20, Cellulose microcristalli­ne,Aspartam (E951), Saccharine sodique, Arôme Orange*, ArômePamplemousse, Silice colloïdale anhydre, Stéarate demagnésium.

*Composition de l'arôme orange E413174 (PHARMAROME): huiles essentiellesd'o­range, renforcées en citral, aldéhydes C08, C09 et C10.

Composition de l'arôme pamplemousse E413178 (PHARMAROME): huilesessentielles d'orange et pamplemousse, jus concentré d'orange, esters d'alcoolet esters d'acide.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TONIPHARM

IMMEUBLE LE « WILSON »

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 347 9 4 : 3 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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