ORGARAN 750 U.I. anti Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Danaparoïdeso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......750 uni­tés anti-Xa

Pour une ampoule.

Un millilitre de solution contient 1 250 unités amidolytiques anti-facteurXa de danaparoïde sodique. L'unité anti Xa est définie à partir du standardinter­national d'héparine dans un système tampon contenant del'antithrom­bine III.

Excipients à effet notoire : sulfite de sodium anhydre, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgieonco­logique et orthopédique.

· Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez lespatients ayant des antécédents documentés de thrombopénie induite parhéparine (TIH) et nécessitant un traitement préventif antithrombotique parvoie parentérale.

· Traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patientsayant des antécédents documentés de TIH et nécessitant un traitementantit­hrombotique curatif par voie parentérale.

· Traitement curatif de la TIH aigüe (avec ou sans thrombose).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'activité anti-Xa plasmatique du danaparoïde est directementpro­portionnelle à la dose de danaparoïde administrée. S'il s'avèrenécessaire de contrôler l'activité du traitement, et pour adapter laposologie individuelle, il convient de mesurer l'activité anti-Xa par unetechnique chromogénique (amidolytique) et d'utiliser le danaparoïde commestandard pour établir la courbe d'étalonnage. Il faut de plus noter que pourle danaparoïde la corrélation entre unités anti-Xa et efficacité cliniquen'est pas la même que pour l'héparine non fractionnée et les héparines debas poids moléculaire.

Chez les patients âgés : adapter la dose en fonction, le cas échéant, dudegré d'insuffisance rénale associée.

Chez certains patients, en particulier ceux atteints d’insuffisance rénaleet/ou pesant plus de 90 kg : la surveillance de l’activité anti-Xaplasmatique, une à deux fois par semaine, pendant le traitement sous-cutané ouintraveineux de routine est recommandée pour contrôler, respectivemen­t,l'accumulati­on ou le sous-dosage du médicament.

1) Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgieonco­logique et orthopédique

Le danaparoïde est habituellement administré par voie sous-cutanée à ladose de 750 unités anti-Xa, 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours oujusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

Le traitement sera institué en pré-opératoire en veillant à ce que ladernière dose soit administrée 1 à 4 heures avant l'intervention­chirurgicale.

Surveillance biologique :

En dehors de cas particuliers, la mesure de l’activité anti-Xa n’est pasnécessaire.

2) Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez lespatients ayant des antécédents documentés de TIH et nécessitant untraitement préventif antithrombotique par voie parentérale

o Poids £ 90 kg : 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois parjour pendant 7 à 10 jours ou jusqu’à ce que le risque thrombo-emboliqueait diminué.

o Poids > 90 kg : 1 250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 foispar jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu’à ce que le risquethrombo-embolique ait diminué.

Surveillance biologique :

· Surveillance de la numération plaquettaire (voir rubrique4.4 Pré­cautions d’emploi) ;

· Mesure de l’activité anti-Xa : en dehors de cas particuliers(in­suffisants rénaux ou patients pesant plus de 90 kg), un contrôlesysté­matique de l'activité anti-Xa n'est habituellement pas nécessaire.Lorsque celui-ci est néanmoins pratiqué, les taux plasmatiques généralementobtenus atteignent 0,2 unité/ml le 1er jour et 0,2 à 0,4 unité/ml le 5èmejour (prélèvement effectué à mi-temps entre 2 injections soit 6 h aprèsla dose du matin lorsque le produit est administré 2 fois par jour). Les tauxplasmatiques ne doivent pas dépasser 0,4 unité/ml. L'état d'équilibre estnormalement atteint après 4 à 5 jours de traitement.

Cas particuliers

Dans le cadre de la prévention des complications thrombo-emboliques, il estparfois nécessaire d'obtenir immédiatement des taux plasmatiquesef­ficaces.

Dans ce cas, compte tenu de la demi-vie d'élimination du produit (demi-vieliée à l'activité anti-Xa égale à 25 heures), administrer préalablementau traitement une injection d'un bolus intraveineux de 2 500 unités dans laplupart des cas.

Il en est ainsi dans les indications suivantes :

o Procédures interventionnelles

ü Cathétérisme cardiaque :

· Poids £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux justeavant l’intervention.

· Poids > 90 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus intraveineux justeavant l'intervention.

Surveillance biologique :

Aucune surveillance biologique spécifique n'est nécessaire.

ü Angioplastie coronaire transluminale percutanée, contre-pulsion parballonnet intra‑aortique :

· Poids £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux justeavant l’intervention, puis immédiatement après l'intervention 150 à200 unités anti-Xa/heure en perfusion intraveineuse pendant 1 à2 jours.

· Poids > 90 kg : La dose initiale administrée sera de 3 750 unitésanti-Xa en bolus intraveineux, juste avant l'intervention.

Les patients pourront ensuite soit recevoir un traitement anticoagulant parvoie orale soit recevoir 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à3 fois par jour.

Remarque :

Si une angioplastie est effectuée dans les 6 heures suivant uncathétérisme cardiaque pour lequel ce schéma d'administration a déjà étéinstauré, ne pas répéter la dose de charge.

Surveillance biologique :

En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurshabitu­ellement recommandées sont comprises entre 0,5 et 0,7 unité/ml, 5 à10 minutes après le bolus intraveineux et entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendantla perfusion.

o Situations chirurgicales

ü Embolectomie artérielle :

· Poids £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux justeavant clampage vasculaire puis, en respectant un intervalle de 6 heures aumoins après celle-ci, administrer 1 250 unités anti-Xa par voiesous-cutanée 2 fois par jour.

· Poids > 90 kg ou si le risque de rethrombose est élevé :2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l’intervention puis,150 à 200 unités/h en perfusion intraveineuse pendant 5 à 7 jours enrespectant un intervalle de 6 heures au moins après l’intervention.

§ Puis les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant parvoie orale, soit être traités à la dose de 750 unités anti-Xa par voiesous-cutanée 2 à 3 fois par jour.

Surveillance biologique :

En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurshabitu­ellement recommandées sont comprises :

· entre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolusintraveineux,

· entre 0,25 et 0,35 unité/ml à partir du 2ème ou du 3ème jour dutraitement post-opératoire par voie sous-cutanée,

· entre 0,5 et 0,8 unité/ml lorsque le patient reçoit une perfusion.

ü Pontage vasculaire périphérique :

· 2 500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant clampagevasculaire, puis en respectant un intervalle de 6 heures au moins après lepontage, administrer 150 à 200 unités/h en perfusion intraveineuse pendant5 à 7 jours.

· Après plusieurs jours de traitement administré par voie intraveineuse,les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant par voie oralesoit être traités à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée2 à 3 fois par jour.

Surveillance biologique :

En cas de contrôle de l’activité anti-Xa spécifique, les valeurshabitu­ellement recommandées sont comprises :

· entre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolusintraveineux,

· entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant la perfusion.

ü Chirurgie cardiopulmonaire :

L'utilisation du danaparoïde pour ce type d'intervention n'est conseilléeque lorsqu'il existe une contre-indication à l'utilisation d'héparine nonfractionnée et après élimination d'une réactivité croisée positive (voirrubrique 4.4 Précautions d’emploi). La dose totale se décompose en :

· 125 unités anti-Xa/kg en bolus intraveineux administrées au patientjuste après l'incision thoracique et avant les canulations ;

· et 3 unités anti-Xa/ml dans le liquide d'amorçage (priming fluid).

Au-delà d'une heure d'intervention, une perfusion continue supplémentairesera initiée en même temps que la CEC, à raison de 7 unités anti-Xa/kg/h.L'admi­nistration sera arrêtée avant la fin de la CEC (pour les modalités dedilution, voir la rubrique 6.6).

Surveillance biologique et clinique :

Pendant la CEC, l'activité anti-Xa spécifique plasmatique doit êtrecomprise entre 1,5 et 2,0 unités/ml. Cliniquement, l'apparition de caillotsou de filaments de fibrine dans le circuit doit faire pratiquer l'injection dansle circuit de CEC d'un bolus de 750 unités anti-Xa si le patient pèse moinsde 55 kg et de 1 250 unités anti-Xa si son poids est supérieur à 55 kg.Dans la mesure du possible, cette injection ne devra pas être pratiquée moinsd'une heure avant la fin prévisible de l'intervention de façon à éviter unemajoration du risque hémorragique.

En fin d'intervention, le sang contenu dans le circuit peut êtrepartiellement réinfusé. Toutefois, ce sang contient des concentrations dedanaparoïde élevées pouvant être à l'origine de saignementspéri-opératoires. Il sera alors préférable soit d'auto-transfuser le patientavec du sang prélevé avant l'intervention soit de laver, par l'intermédiaired'un récupérateur de cellules, le sang récupéré dans le circuit de CECavant de le réinjecter au patient.

L'administration de danaparoïde en post-opératoire ne sera nécessaire quelorsqu'il existe une situation à risque thrombotique élevé (ex : valvemécanique) et après obtention d’une hémostase adéquate (6 à 12h aprèsl’interven­tion). Elle s'effectuera le cas échéant selon le protocolesuivant :

· soit 150 à 200 unités/h en perfusion

· soit 1 250 unités par voie sous-cutanée 2 fois par jour (ou750 unités 3 fois par jour), pouvant être ramenées à 750 unités 2 foispar jour si nécessaire.

o Situations avec insuffisance rénale

ü Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance de l'activitéanti-Xa spécifique devra être instaurée. Si les taux augmentent et/ou lacréatininémie s'élève au-dessus de 220 µmol/l, la dose journalière dedanaparoïde sera diminuée afin de maintenir le taux plasmatique d'activitéanti-Xa désiré.

Dans le cas d'une insuffisance rénale plus sévère, cf. § « Hémodialyse» et « Hémofiltration ».

ü Hémodialyse périodique

Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent à des séances d'unedurée moyenne de 4 à 6 heures. En cas de durée plus longue ou denécessité d'allonger la séance de dialyse, une mesure de l'activité anti-Xasera effectuée afin d'adapter éventuellement la posologie.

Séance d'hémodialyse effectuée tous les 2 jours ou moinsfréquemment :

· Poids £ 55 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus dans le circuitartériel juste avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse puis2 000 unités anti-Xa avant les séances ultérieures, en veillant à cequ’il n’y ait pas de dépôts de fibrine dans les filtres et pièges àbulles.

· Poids > 55 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus dans le circuitartériel juste avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse puis3 000 unités anti-Xa avant les séances ultérieures, en veillant à cequ’il n’y ait pas de dépôts de fibrine dans les filtres et piègesà bulles

Surveillance biologique :

Avant la deuxième séance d'hémodialyse et avant chaque séanceultérieure, un échantillon de plasma devra être prélevé pour le dosage del'activité anti-Xa spécifique (ce dosage servira à calculer la dose dedanaparoïde à administrer lors de la 3ème séance d'hémodialyse et desséances ultérieures).

Si l'activité anti-Xa plasmatique est inférieure à 0,3 unité/ml, la dosede danaparoïde à injecter lors de la 3ème séance d'hémodialyse ou desséances ultérieures devra être de :

· 2 000 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

· 3 000 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l’activité anti-Xa plasmatique est comprise entre 0,3 et0,35 uni­té/ml, la dose devra être de :

· 1 500 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

· 2 500 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l’activité anti-Xa plasmatique est comprise entre 0,35 et0,4 uni­té/ml, la dose devra être de :

· 1 500 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

· 2 000 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l'activité anti-Xa plasmatique est supérieure à 0,4 unité/ml, il nefaudra pas administrer de danaparoïde avant la dialyse ; cependant, si desdépôts de fibrine se forment dans les filtres et pièges à bulles,1 500 unités devront être administrées dans le circuit artériel quel quesoit le poids du patient.

Pendant la dialyse, l'activité anti-Xa plasmatique doit être comprise entre0,5 et 0,8 unité/ml.

Cas particulier : dialyse quotidienne :

· Poids £ 55 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus dans le circuitartériel immédiatement avant la première séance d'hémodialyse puis2 000 unités anti-Xa immédiatement avant la deuxième séanced'hémodi­alyse.

· Poids > 55 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus dans le circuitartériel immédiatement avant la première séance d'hémodialyse puis2 500 unités anti-Xa immédiatement avant la deuxième séanced'hémodi­alyse.

Surveillance biologique :

Avant la deuxième séance d'hémodialyse et avant chaque séanceultérieure, un échantillon de plasma devra être prélevé pour le dosage del'activité anti-Xa spécifique (ce dosage servira à calculer la dose dedanaparoïde à administrer lors de la 3ème séance d'hémodialyse et desséances ultérieures).

Si l'activité anti-Xa plasmatique est supérieure à 0,4 unité/ml, il nefaudra pas administrer de danaparoïde avant la dialyse. Cependant, si desdépôts de fibrine se forment dans les filtres et pièges à bulles,1 500 unités devront être administrées dans le circuit artériel quel quesoit le poids du patient.

Si, pour une dialyse donnée, il ne faut pas administrer de danaparoïde enraison d'une activité anti-Xa plasmatique pré-dialytique trop élevée, ladose choisie pour la dialyse suivante sera la même que celle administrée pourla dialyse précédente.

ü Hémofiltration continue :

· Poids £ 55 kg : 2 000 unités anti-Xa en bolus dans le circuitartériel, suivies d'une perfusion dans le circuit artériel de 400 unités/hpendant 4 h ; instaurer ensuite un traitement d'entretien de 150 à400 unités/h de manière à ce que l'activité anti-Xa plasmatique semaintienne entre 0,5 et 1,0 unité/ml.

· Poids > 55 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolus dans le circuitartériel, suivies d'une perfusion dans le circuit artériel de 600 unités/hpendant 4 h, puis de 400 unités/h pendant les 4 h suivantes ; instaurerensuite un traitement d'entretien de 200 à 600 unités/h de manière à ceque l'activité anti-Xa plasmatique se maintienne entre 0,5 et1,0 unité/ml.

o Population pédiatrique (patient âgé de moins de 17 ans et pesant moinsde 55 kg)

Bien que l'expérience soit limitée chez ce type de patients, deuxprotocoles peuvent être proposés :

ü Prévention des complications thrombo-emboliques :

Dans les cas où la voie sous-cutanée est possible, administrer 10 unitésanti-Xa par kg de poids corporel, 2 fois par jour.

ü Dialyse rénale :

· Enfants de moins de 10 ans : 30 unités anti-Xa par kg de poids corporelen bolus intraveineux plus 1 000 unités immédiatement avant la première etla deuxième dialyse.

· Pour les enfants entre 10 et 17 ans : 30 unités anti-Xa par kg depoids corporel en bolus intraveineux plus 1 500 unités immédiatement avantla première et la deuxième dialyse.

Surveillance biologique :

Les doses de danaparoïde lors de la troisième séance d'hémodialyse et desséances ultérieures seront calculées en fonction de l'activité anti-Xaspécifique plasmatique mesurée avant la dialyse précédente.

Si elle est supérieure ou égale à 0,5 unité/ml, il ne faudra pasadministrer de danaparoïde lors de la dialyse suivante.

Si elle est comprise entre 0,3 et 0,5 unité/ml, la dose totale devra êtreréduite de 250 unités.

Si elle est inférieure à 0,3 unité/ml, il faudra administrer la dose quiavait été retenue pour la dialyse précédente.

o Relais par les anticoagulants oraux :

Le relais par les anticoagulants oraux est possible après administrationsous-cutanée ou après administration intraveineuse de danaparoïde. Toutefois,il est recommandé de n'instituer ce traitement que lorsque le risquethrombo-embolique est bien contrôlé par le danaparoïde : soit 5 à 7 joursaprès le début du traitement (quand les plaquettes sont remontées au-delà de100 000/mm3).

· Lorsque le danaparoïde est administré à la dose de 750 unités anti-Xapar voie sous-cutanée 2 ou 3 fois par jour, le traitement anticoagulant oraldoit être instauré au minimum 72 heures avant le retrait du danaparoïde,retrait à réaliser lorsque l'INR (International Normalized Ratio) se situedans les zones thérapeutiques 2 jours de suite. Le contrôle de l'INR doitêtre réalisé avant l'injection de danaparoïde le matin, le contrôle del'INR n'étant pas fiable dans les 5 heures suivant l'injection dedanaparoïde.

· Lorsque le danaparoïde est administré à la dose de 1 250 unitésanti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour, il convient de ramener cettedose à 750 unités par voie sous-cutanée 2 fois par jour et de suivre laprocédure préconisée ci-dessus avant de commencerl'an­ticoagulant o­ral.

· Lorsque le patient est sous perfusion intraveineuse de danaparoïde, untransfert à la voie sous‑cutanée sera d'abord réalisé avant le relais parles anticoagulants oraux (Cf. ci-dessus).

On ne dispose pas d’expérience concernant le passage du danaparoïdesodique aux anticoagulants oraux directs non-AVK.

3) Traitement curatif de la TIH aigüe (avec ou sans thrombose) et traitementcuratif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients ayant desantécédents documentés de TIH et nécessitant un traitement antithromboti­quecuratif par voie parentérale

· Poids £ 55 kg : 1 250 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

· Poids > 55 kg et £ 90 kg : 2 500 unités anti-Xa en bolusintraveineux.

· Poids > 90 kg : 3 750 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

Suivi d'une administration en perfusion intraveineuse (pour les modalités dedilution, voir la rubrique 6.6) ou par voie sous-cutanée :

· Schéma IV : perfusion de 400 unités/h pendant 4 heures, puis300 unités/h pendant les 4 heures suivantes, puis perfusion d'entretien de150 à 200 unités/h pendant 5 à 7 jours. Ce schéma thérapeutique estparticulièrement recommandé chez les patients qui présentent un risqueélevé d'extension de la thrombose, ainsi que chez les sujets pesant plus de90 kg.

· Schéma SC :

o 1 500 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie sous-cutanée pour lespatients avec un poids £ 55 kg,

o 2 000 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie sous-cutanée pour lespatients avec un poids > 55 kg et £ 90 kg,

o 1 750 unités anti-Xa 3 fois par jour par voie sous-cutanée pour lespatients avec un poids > 90 kg en cas d'impossibilité à utiliser lavoie IV.

A administrer pendant 5 à 7 jours.

La survenue de signes d'intolérance locale par voie sous-cutanée (voirrubrique 4.8) fera diviser le volume total à injecter et préférer 2 sitesd'injection.

Voir modalités de relais par les anticoagulants au § ci-dessous. En casd'impossibilité (situation exceptionnelle), le traitement par ORGARAN serapoursuivi aux doses curatives prescrites initialement.

Surveillance biologique :

Surveillance de la numération plaquettaire : voir rubrique 4.4 Précaution­sd’emploi.

Mesure de l'activité anti-Xa : en général, la surveillance de l'activitéanti-Xa plasmatique chez les patients atteints de TIH ou ayant des antécédentsde TIH et recevant de l'ORGARAN pour le traitement des manifestation­sthrombo-emboliques n'est pas nécessaire. Une surveillance peut être envisagéedans certaines situations cliniques, en particulier en cas de surpoids, decachexie, d'insuffisance rénale ou de risque hémorragique élevé.

· Schéma IV : L'activité plasmatique anti-Xa doit être comprise entre0,5 et 0,7 unité/ml lorsqu'elle est mesurée 5 à 10 minutes après lebolus ; elle ne doit pas dépasser 1,0 unité/ml pendant la phase d'ajustementet doit être comprise entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant le traitementd'en­tretien (soit 3 à 5 jours après le début du traitement).

· Schéma SC : L'activité anti-Xa plasmatique, mesurée au 3ème jour detraitement, doit être comprise entre 0,4 et 0,8 unité/ml ; elle seraeffectuée à mi-chemin entre 2 injections.

o Population pédiatrique (patient âgé de moins de 17 ans et pesant moinsde 55 kg)

Bien que l'expérience soit limitée chez ce type de patient, le protocolesuivant peut être proposé :

30 unités anti-Xa/kg en bolus intraveineux suivies d'une perfusion de1,2 à 2,0 unités/kg/heure selon la sévérité de la thrombose.

Surveillance biologique :

A l'état d'équilibre, l'activité anti-Xa plasmatique doit être compriseentre 0,4 et 0,6 unité/ml (0,5 à 0,8 unité/ml pour les doses les plusélevées).

Une surveillance de l'activité anti-Xa plasmatique est recommandéeim­médiatement après le bolus intraveineux ainsi qu'à l'état d'équilibre (àpartir du 3ème jour).

o Relais par les anticoagulants oraux :

· Le relais par les anticoagulants oraux est possible aprèsl'adminis­tration sous-cutanée ou après administration intraveineuse dedanaparoïde. Toutefois, il est recommandé de n'instituer ce traitement quelorsque le risque thrombo-embolique est bien contrôlé par le danaparoïde,soit 5 à 7 jours après le début du traitement (quand les plaquettes sontremontées au-delà de 100 000/mm3).

· Le traitement anticoagulant oral doit être instauré au minimum72 heures avant le retrait du danaparoïde, retrait à réaliser lorsque l'INR(International Normalized Ratio) se situe dans les zones thérapeutiques2 jours de suite. Le contrôle de l'INR doit être réalisé avant l'injectionde danaparoïde le matin, le contrôle de l'INR n'étant pas fiable dans les5 heures suivant l'injection de danaparoïde.

· Lorsque le patient est sous perfusion IV de danaparoïde, un transfert àla voie SC sera d'abord effectué avant le relais par AVK.

· Lors de ce relais, les patients recevront une posologie SC plus faiblepour limiter le risque hémorragique :

o si poids inférieur à 55 kg : 750 unités SC 2 fois/j,

o si poids compris entre 55 et 90 kg : 1 000 unités SC 2 fois/j,

o si poids supérieur à 90 kg : 1 250 unités SC 2 fois/j.

Injection sous-cutanée ou intraveineuse. Ce produit ne doit pas êtreadministré par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

· Affection hémorragique grave, par exemple hémophilie et purpurathrombo­cytopénique idiopathique, sauf si le patient présente une TIH et qu'iln'existe aucune alternative thérapeutique,

· Accident vasculaire cérébral hémorragique à la phase aiguë dans lestrois derniers mois,

· Situation hémorragique non contrôlable,

· Insuffisance rénale ou hépatique sévères, sauf si le patient présenteune TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

· Hypertension artérielle sévère non contrôlée, avec notammentréti­nopathie grave,

· Ulcère gastroduodénal évolutif, sauf si cet ulcère est la cause del'intervention chirurgicale,

· Rétinopathie diabétique,

· Endocardite bactérienne aiguë,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Test d'agrégation plaquettaire in vitro positif en présence dedanaparoïde chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induitepar l'héparine ou par un anticoagulant apparenté,

· Chez les patients recevant du danaparoïde sodique pour un traitementcuratif plutôt que prophylactique, l’anesthésie loco-régionale lors desinterventions chirurgicales est contre-indiquée,

· Hypersensibilité aux sulfites.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactionsaller­giques sévères et un bronchospasme.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par ampoule, c’est à dire « sans sodium ».

Réactivité croisée du danaparoïde sodique

L’incidence d’une réactivité sérologique croisée du danaparoïde avecun anticorps induit par l’héparine avant le début du traitement estd’environ 5%. L’incidence d’une réactivité clinique croisée sedéveloppant au cours d’un traitement par danaparoïde est d’environ 3% etbeaucoup de ces patients avaient un résultat négatif au test sérologique deréactivité croisée avant traitement.

Afin de limiter ce risque :

· un test d'agrégation plaquettaire avec le danaparoïde devra si possibleêtre pratiqué avant l'instauration du traitement afin de vérifier l'absencede réaction croisée in vitro. Le traitement pourra cependant être entreprissans attendre le résultat de ce test. Mais il devra être arrêté si le testrevient positif,

· bien que le risque de thrombopénie et de thrombose induits par lesanticorps au cours d’un traitement par danaparoïde (par exemple réactivitécroisée clinique) soit très faible, il est conseillé de vérifierquoti­diennement le nombre de plaquettes pendant la première semaine detraitement, tous les deux jours pendant les deuxième et troisième semaines, etde façon hebdomadaire à mensuelle par la suite. Si le test de réactivitécroisée avec le danaparoïde est positif avant le traitement mais qu’il esttout de même décidé d’utiliser le danaparoïde, alors le nombre deplaquettes devra être contrôlé quotidiennement jusqu’à l’arrêt dutraitement par danaparoïde,

· au vu des éléments cliniques (apparition d'une nouvelle thromboseartérielle ou veineuse ou extension d'une thrombose pré-existante) et/oubiologiques (aggravation de la thrombopénie) faisant suspecter une réactivitécroisée, arrêter le traitement et envisager un traitement alternatif,

· au moindre doute, pratiquer un test de réactivité croiséein vitro.

Risque hémorragique

Le danaparoïde sera utilisé avec précaution chez les patients :

· atteints d'insuffisance rénale et/ou,

· atteints d'insuffisance hépatique modérée associée à des troubles del'hémostase,

· présentant des lésions ulcératives du tube digestif ou toute autreaffection qui pourrait conduire à une augmentation du risque hémorragique auniveau d'un organe vital.

Sachant que d’importants saignements post-opératoires peuvent se produirechez les patients présentant une TIH après une chirurgie cardio-pulmonaire,l’u­tilisation du danaparoïde n’est pas recommandée durant l’interventionà moins qu’aucun autre traitement antithrombotique ne soit disponible.

Il convient de noter que l’activité anti-Xa du danaparoïde a un impactclinique différent de celui de l’héparine et des héparines de bas poidsmoléculaire.

Risque de saignement avec anesthésie rachidienne / péridurale / ponctionlombaire

Chez les patients ayant une anesthésie péridurale ou rachidienne ou uneponction lombaire, l’utilisation prophylactique de danaparoïde sodique estrarement associée à un hématome épidural ou rachidien entraînant uneparalysie prolongée ou permanente. Le risque est augmenté en casd’utilisation d’un cathéter péridural et rachidien par l’utilisation­concomitante de médicaments affectant l’hémostase tels que les inhibiteursnon stéroïdiens inflammatoires, les anticoagulants ou antiagrégantspla­quettaires et par la réalisation de ponction traumatique.

Lors de la prise de décision sur l’intervalle entre la dernièreadminis­tration du danaparoïde sodique à des doses prophylactiques et leplacement ou retrait d’un cathéter péridural ou rachidien, lescaractéristiques du produit et le profil du patient doivent être pris encompte. Une dose supplémentaire ne doit pas être administrée avant que quatreheures ne se soient écoulées.

La ré-administration doit être différée à la fin de l’intervention­chirurgicale.

Si un médecin décide d’administrer un anticoagulant dans le cadre d’uneanesthésie péridurale ou rachidienne, une extrême vigilance et unesurveillance accrue seront requises pour détecter tout signe ou symptômed’atteintes neurologiques tel que douleur dorsale, déficits sensoriels etmoteurs, engourdissement, faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionne­mentdes intestins ou de la vessie. Les infirmier/ères doivent être formés pourdétecter ces signes et symptômes. Les patients devront informer immédiatementun infirmier/ère ou un médecin s’ils ressentent l’un de ces signes ousymptômes.

Si des signes ou des symptômes d’un hématome épidural ou spinal sontsuspectés, le diagnostic et le traitement d’urgence, y compris ladécompression de la moelle épinière doivent être initiés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le danaparoïde peut être utilisé en association aux anticoagulants oraux,aux médicaments interférant avec l'activité plaquettaire (tels que l'aspirineet les AINS), les médicaments thrombolytiques ou des médicaments àpotentialité ulcérogène (tels que les corticostéroïdes), mais la prudencereste nécessaire du fait de l'augmentation du risque hémorragique.

Il n’existe pas de donnée disponible sur l’effet du danaparoïde sur lestests de la fonction thyroïdienne.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risquetératogène ni de passage transplacentaire.

Le danaparoïde a été utilisé sur plus de 60 grossesses (la prise detraitement débutant au cours du premier trimestre pour près de 50% desgrossesses, au cours du second trimestre pour environ 20% des grossesses et letroisième trimestre dans 25% des grossesses. Pour un petit nombre de patientesle trimestre du début de traitement était inconnu). Globalement, ledanaparoïde a pu être utilisé avec succès.

Dans cinq cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchée enclinique dans le sang du cordon ombilical, aucun taux significatif n'a étéretrouvé. Une précaution d’utilisation est requise si le produit estprescrit chez la femme enceinte. Si un traitement antithrombotique desubstitution n’est pas envisageable pour des raisons médicales (par exemplechez les patientes présentant une TIH), le danaparoïde pourra êtreutilisé.

Dans cinq cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchéedans des échantillons de lait maternel, tous ont montré des taux nuls ounégligeables d’activité anti-Xa (ces taux auraient été hydrolysés dansl’estomac du bébé et rendus inoffensifs).

Bien que les données soient limitées, si un traitement antithrombotique desubstitution n’est pas envisageable pour des raisons médicales (par exemplechez les patientes présentant une TIH), le danaparoïde pourra être utilisépendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le danaparoïde n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La danaparoïde peut augmenter le risque de saignement.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présents parordre décroissant de sévérité.

Note : les termes sont codés selon le dictionnaire MedDRA version 8.1

*La thrombocytopénie induite par des anticorps analogues à celle causéepar les héparines (de bas poids moléculaire), a été observée pendantl’utili­sation du danaparoïde, mais seulement chez les patients déjàsensibilisés soit à l’héparine non fractionnée, soit aux héparines de baspoids moléculaires (voir rubrique 4.4).

Toutes les hémorragies sont listées comme des effets indésirables pour ledanaparoïde. Cela signifie également que les symptômes ou signes qui sontclairement directement liés à une hémorragie (par exemple anémie, diminutiondu taux d’hémoglobine, de globules rouges, de l’hématocrite, faiblesse,fatigue, tamponnade cardiaque) sont listés comme effets indésirables.

Très rarement, des cas d’hématomes périduraux et rachidiens ont étésignalés en association avec l’utilisation prophylactique d’héparine dansle cadre d’une anesthésie péridurale ou rachidienne ou d’une ponctionlombaire.

Ces hématomes ont causé différents grades de déficience neurologique,in­cluant une paralysie prolongée ou permanente (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas d'hémorragie grave (autre que celle liée à un problèmechirur­gical), le traitement par le danaparoïde devra être interrompu et ilfaudra déterminer s'il est nécessaire de pratiquer une transfusion sanguine oude recourir à l'administration de plasma frais congelé ou de plaquettes. Sil'hémorragie est incontrôlable, une plasmaphérèse pourra êtreenvisagée.

Bien que la protamine neutralise partiellement l'activité anticoagulante dudanaparoïde, le bien-fondé de son utilisation n'est pas établi ; on ne peutdonc pas en recommander l'usage. Les effets du danaparoïde sur l’activitéanti-Xa ne peuvent être antagonisés par aucun agent connu à ce jour.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITHROMBOTI­QUE/GROUPE DE L'HEPARINE,code ATC : B01AB09 (B : sang et organes hématopoïétiques).

Le danaparoïde sodique est un mélange de glycosaminoglycanes sulfatés debas poids moléculaire extraits de la muqueuse intestinale de porc et renfermantdu sulfate d'héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité desulfate de chondroïtine.

L'efficacité antithrombotique du danaparoïde sodique a été démontréeaussi bien chez l'animal que chez l'homme.

Aux doses thérapeutiques, le danaparoïde sodique a un effet minime sinonnul sur la formation du clou hémostatique et sur les fonctions etl'agrégeabilité plaquettaires, et aucun effet significatif sur le temps desaignement. Occasionnellement, après administration par voie intraveineuse ousous-cutanée de doses élevées, on a pu observer un allongement du temps desaignement.

L'activité anticoagulante du danaparoïde sodique mesurée à l'aide detests de coagulation comme le temps de prothrombine, le temps de céphaline plusactivateur, le temps de céphaline-kaolin et le temps de thrombine, est faibleet caractérisée par une courbe dose-réponse très aplatie même aprèstraitement par des doses relativement élevées. D'une façon générale, ledanaparoïde n'entraîne qu'une faible augmentation du risque hémorragique auxdoses thérapeutiques.

L'ultime étape de la coagulation sanguine -la transformation du fibrinogèneen fibrine- dépend essentiellement de la génération de thrombine, à laquelleparticipent dans une large mesure le facteur Xa et la thrombine elle-même.

Le profil anticoagulant du danaparoïde sodique est caractérisé par unrapport d'activité anti-Xa/activité anti-IIa élevé (supérieur à 20), d'oùune inhibition efficace de la formation de thrombine et par voie de conséquencede la formation du thrombus. L'activité anti-Xa s'exerce par l'intermédiairede l'antithrombine III et n'est pas inactivée par les facteurs endogènes deneutralisation de l'héparine. La faible activité antithrombine s'exerce parl'intermédiaire du second cofacteur de l'héparine et del'antithrom­bine III.

Lors d'expérimentations chez l'animal, il a été montré que la fraction desulfate d'héparane qui a une faible affinité pour l'antithrombine III et quiest dépourvue in vitro d'effet significatif sur les facteurs de la coagulationXa et IIa, contribue fortement à l'activité antithrombotique par un mécanismeencore inexpliqué.

Le risque de réactivité croisée du danaparoïde vis-à-vis de l'anticorpshéparine-dépendant existe (environ 5 %) ; ceci s'explique par l'absence demolécule d'héparine (ou d'un de ses fragments) dans sa composition et par sonfaible degré de sulfatation ainsi que par une plus faible densité de charge(voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études de pharmacocinétique ont été conduites à partir de lacinétique d'action anticoagulante du danaparoïde sodique, aucune méthode dedosage chimique spécifique n'étant disponible. Chez l'animal, l'évolution del'activité anti-Xa reflète directement l'activité antithrombotique dudanaparoïde sodique.

La biodisponibilité absolue du danaparoïde sodique après administrationsous-cutanée est voisine de 100 %. Chez l'homme, le temps nécessaire pouratteindre le maximum d'activité anti-Xa au niveau plasmatique est d'environ4 à 5 heures.

Les demi-vies d'élimination liées à l'activité anti-Xa et à l'effetinhibiteur de la génération de thrombine sont respectivement de 25 h et 7 henviron et sont indépendantes de la dose aussi bien après administrationsous-cutanée qu'intraveineuse.

L'état d'équilibre évalué à partir de l'activité anti-Xa au niveauplasmatique est généralement atteint après 4 à 5 jours de traitement.Evalué à partir de l'effet inhibiteur de la génération de thrombine, il estatteint plus rapidement, en 1 à 2 jours.

Le danaparoïde sodique est principalement éliminé par voie rénale et lesétudes effectuées chez l'animal ont montré que le foie n'intervient pas dansson métabolisme. Chez les malades atteints d'insuffisance rénale, la demi-vied'élimination plasmatique de l'activité anti-Xa peut être prolongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sulfite de sodium anhydre, chlorure de sodium et/ou acide chlorhydrique, eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution, la solution diluée doit être utilisée immédiatement­.Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a étédémontrée pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et conserver leconditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de verre (Type 1) de 1 ml contenant 750 unités anti-Xa dedanaparoïde sodique (0,6 ml), soit 1 250 unités anti-Xa par millilitre.Boîte de 10 ou 20 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le danaparoïde est compatible et peut être ajouté aux solutions pourperfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %.

Les contenants utilisables pour la dilution sont :

· poches de perfusion en chlorure de polyvinyle

· seringues en polypropylène.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 856 8 6: 0,6 ml (750 U anti-Xa) en ampoule (verre). Boîtede 10.

· 34009 559 857 4 7: 0,6 ml (750 U anti-Xa) en ampoule (verre). Boîtede 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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