ORLISTAT EG 120 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORLISTAT EG 120 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Orlistat.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......120 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule avec une tête et un corps bleus.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ORLISTAT EG est indiqué est indiqué en association à un régimemodérément hypocalorique, dans le traitement de l'obésité (Indice de MasseCorporelle [IMC] supérieur ou égal à 30 kg/m²), ou du surpoids (IMCsupérieur ou égal à 28 kg/m²) associé à des facteurs de risque.

Le traitement par l'orlistat doit être arrêté après 12 semaines si lespatients n'ont pas perdu au moins 5 % du poids initial mesuré au début dutraitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée pour orlistat est d'une gélule de 120 mg, priseavec de l'eau, immédiatement avant, pendant ou jusqu'à une heure après chacundes principaux repas. Si un repas est sauté ou ne contient pas de graisses, laprise d'orlistat doit être supprimée.

Le patient doit suivre un régime modérément hypocalorique, bienéquilibré sur le plan nutritionnel et contenant environ 30 % de l'apportcalorique sous forme de graisses. Il est recommandé que le régime soit richeen fruits et légumes. L'apport journalier en lipides, glucides et protéinesdoit être réparti sur les trois repas principaux.

Des posologies supérieures à 120 mg trois fois par jour n'apportent pas debénéfice supplémentaire.

L'orlistat entraîne une augmentation de la quantité de graisse dans lesselles 24 à 48 heures après la prise. A l'arrêt du traitement, le contenudes selles en graisses revient habituellement aux valeurs initiales en 48 à72 heures.

Populations spéciales :

Population pédiatrique

Les effets de l'orlistat n'ont pas été étudiés chez les enfants.

Il n'y a pas d'indication pertinente pour l'utilisation d'ORLISTAT EG chezles enfants.

Sujets âgés (> 65 ans)

Les effets de l'orlistat n'ont pas été étudiés chez lessujets âgés.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Les effets de l'orlistat n'ont pas été étudiés chez des insuffisantshé­patiques et/ou rénaux.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Syndrome de malabsorption chronique.

· Cholestase.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Médicaments antidiabétiques

La perte de poids sous orlistat observée au cours des études cliniques,était inférieure chez les patients présentant un diabète de type 2 à celleobservée chez les patients non diabétiques. Les traitements médicauxantidi­abétiques peuvent nécessiter une surveillance étroite lors del'association à l'orlistat.

Ciclosporine

L'association de l’orlistat à la ciclosporine est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Symptômes gastro-intestinaux

Il est conseillé aux patients de suivre les recommandations diététiquesqui leur sont données (voir rubrique 4.2).

La possibilité de voir apparaître des effets indésirablesgastro-intestinaux (voir rubrique 4.8) peut augmenter si l'orlistat est prisavec un régime riche en graisses (exemple : dans le cas d'un régime de2 000 kCal/jour, > 30 % de calories d'origine lipidique équivalent à> 67 g de graisses). L'apport quotidien en graisses doit être réparti surles trois principaux repas. Si l'orlistat est pris avec un repas très riche engraisses, la possibilité d'effets indésirables gastro-intestinaux peutaugmenter.

Hémorragie rectale

Des cas d'hémorragie rectale ont été rapportés avec ORLISTAT EG. Lesprescripteurs doivent faire des examens complémentaires approfondis en cas desymptômes sévères et/ou persistants.

Contraceptifs oraux

Afin de prévenir l'échec possible de la contraception orale, qui pourraitsurvenir en cas de diarrhées sévères, l'utilisation d'une méthode decontraception complémentaire est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux

Les paramètres de la coagulation doivent être surveillés chez les patientssous traitement concomitant par des anticoagulants oraux (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Hyperoxalurie et néphropathie à l’oxalate

L'utilisation de l'orlistat peut être associée à une hyperoxalurie et àune néphropathie à l'oxalate pouvant conduire à une insuffisance rénale. Cerisque est augmenté chez les patients présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente et/ou une déplétion du volume plasmatique (voirrubrique 4.8).

Hypothyroïdie

De rares hypothyroïdies et/ou diminutions du contrôle d'une hypothyroïdie­peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non clairement établi, pourrait faireintervenir une diminution de l'absorption des sels iodés et/ou de lalévothyroxine (voir rubrique 4.5).

Patients prenant des antiépileptiques

L'orlistat peut déséquilibrer le traitement anticonvulsivant en diminuantl'ab­sorption des médicaments antiépileptiques, conduisant à des convulsions(voir rubrique 4.5).

Antirétroviraux pour le VIH

L’orlistat peut potentiellement réduire l’absorption des médicamentsan­tirétroviraux utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH, etpeut avoir une incidence négative sur leur efficacité (voirrubrique 4.5).

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1mmol (23mg) de sodium, c’est-à-direqu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ciclosporine

Une diminution des taux plasmatiques de ciclosporine a été observée dansune étude d'interaction médicamenteuse et également rapportée dans plusieurscas lorsque l'orlistat est administré en association à la ciclosporine. Celapeut conduire à une diminution de l'efficacité immunosuppressive. Enconséquence, l'association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).Cependant, si une administration concomitante est indispensable, unesurveillance plus fréquente du taux de ciclosporine sanguin doit êtreréalisée à la fois après l'addition d'orlistat et jusqu'à l'arrêt decelui-ci. Le taux de ciclosporine sanguin doit être surveillé jusqu'àstabili­sation.

Acarbose

En l'absence d'études d'interactions pharmacocinétiques, l'administrati­onconcomitante de l'orlistat avec l'acarbose doit être évitée.

Anticoagulants oraux

Lorsque la warfarine ou d'autres anticoagulants sont associés à l'orlistat,un contrôle de l'INR (International Normalised Ratio) doit être réalisé(voir rubrique 4.4).

Vitamines liposolubles

Le traitement par l’orlistat peut potentiellement diminuer l'absorption desvitamines liposolubles (A, D, E et K).

Au cours des essais cliniques, chez la plupart des patients traités parorlistat jusqu'à quatre ans, les concentrations plasmatiques des vitamines A,D, E et K et du bêta-carotène sont restées dans les limites de la normale.Afin d'obtenir un équilibre nutritionnel adéquat, une alimentation riche enfruits et en légumes doit être conseillée aux patients qui suivent unrégime. Une supplémentation multivitaminique peut être envisagée. Si unesupplémentation multivitaminique est recommandée, elle doit être prise aumoins deux heures après l'administration d'orlistat ou au moment ducoucher.

Amiodarone

Une légère diminution de la concentration plasmatique d'amiodarone a étéobservée chez un nombre limité de volontaires sains après l'administrati­ond'une dose unique d'amiodarone en association avec l’orlistat. Chez lespatients traités par l'amiodarone, la pertinence clinique de cet effet n'estpas connue mais peut devenir cliniquement significative dans certains cas. Chezles patients traités par l'amiodarone en association avec l’orlistat, il estconseillé de renforcer la surveillance clinique etélectrocardi­ographique (EC­G).

Médicaments antiépileptiques

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités à la foispar l'orlistat et par des antiépileptiques (ex : valproate, lamotrigine), pourlesquelles une relation de causalité avec une interaction médicamenteuse nepeut être exclue. De ce fait, ces patients doivent être surveillés quant àune possible modification de la fréquence et/ou de la sévérité desconvulsions (voir rubrique 4.4).

Lévothyroxine

De rares hypothyroïdies et/ou diminutions du contrôle d'une hypothyroïdie­peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non clairement établi, pourrait faireintervenir une diminution de l'absorption des sels iodés et/ou de lalévothyroxine (voir rubrique 4.4).

Absence d'interaction

Aucune interaction avec l'amitriptyline, l'atorvastatine, les biguanides, ladigoxine, les fibrates, la fluoxétine, le losartan, la phénytoïne, laphentermine, la pravastatine, la nifédipine par dispositif de délivrancegastro-intestinale, la nifédipine à libération retardée, la sibutramine oul'alcool n'a été observée. L'absence d'interaction a été démontrée aucours d'études d'interaction médicamenteuse spécifiques.

L'absence d'interaction entre les contraceptifs oraux et l'orlistat a étédémontrée lors d'études d'interaction médicamenteuse spécifiques.Tou­tefois, l'orlistat pourrait réduire indirectement la biodisponibilité descontraceptifs oraux et conduire à des grossesses non souhaitées dans certainscas. Une méthode de contraception complémentaire est recommandée en cas dediarrhées sévères (voir rubrique 4.4).

Il a été observé des cas de diminution de l’efficacité desantirétroviraux indiqués dans le traitement de l’infection par le VIH, desantidépresseurs, des antipsychotiques (incluant le lithium) et desbenzodiazépines, coïncidant à l’initiation d’un traitement parl’orlistat chez des patients préalablement bien stabilisés. Par conséquent,le traitement par l’orlistat doit être débuté seulement après avoirévalué attentivement l’impact possible chez ces patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'orlistat chez la femmeenceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la misebas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

ORLISTAT EG devrait être prescrit avec prudence chez la femme enceinte.

Le passage dans le lait maternel n'étant pas connu, l'orlistat estcontre-indiqué en période d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'orlistat n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement d'ordregastro-intestinal. L'incidence des effets indésirables diminue lors del'utilisation prolongée d'orlistat.

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classe desystèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (< 1/10 000) qui inclut les cas isolés.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau des événements indésirables (première année de traitement)survenus avec une fréquence > 2 % et une incidence ≥ 1 % par rapport augroupe placebo, au cours des études cliniques d'une durée de 1 et 2 ans.

*seuls événements indésirables survenus avec une fréquence > 2 % etune incidence ≥ 1 % par rapport au groupe placebo chez les patients obèsesdiabétiques de type 2.

Dans une étude clinique d'une durée de 4 ans, le profil général desévénements indésirables était similaire à celui rapporté dans les étudesd'une durée de 1 et 2 ans. L'incidence des événements gastro-intestinauxrap­portés durant la première année a diminué d'année en année au cours desquatre ans.

Tableau des effets indésirables rapportés spontanément depuis lacommerciali­sation, dont la fréquence est par conséquent indéterminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun événement indésirable significatif n'a été mis en évidence chezdes sujets de poids normal et des sujets obèses exposés à des doses uniquesde 800 mg d'orlistat et des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois foispar jour pendant 15 jours. De plus, des doses de 240 mg trois fois par jouront été administrées à des patients obèses pendant 6 mois. Dans lamajorité des cas de surdosage avec l'orlistat notifiés depuis lacommerciali­sation, il n'a été rapporté soit aucun événement indésirable,soit des événements indésirables similaires à ceux observés à la posologierecom­mandée.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pendant24 heures. D'après les études réalisées chez l'animal et chez l'Homme, touteffet systémique attribuable aux propriétés d'inhibition des lipases del'orlistat devrait être rapidement réversible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Préparations contre l’obésité,produits de régime exclus, Médicaments contre l’obésité à actionpériphérique, code ATC : A08AB01.

L'orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et d'action prolongée deslipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans lalumière de l'estomac et de l'intestin grêle en formant une liaison covalenteavec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. L'enzymeinactivée ne peut donc plus hydrolyser les triglycérides d'origine alimentaireen acides gras libres et monoglycérides absorbables.

Dans les études à 2 ans et dans l'étude à 4 ans, un régimehypocalorique était associé au traitement, à la fois dans les groupesorlistat et placebo.

Les résultats combinés de 5 études menées sur 2 ans avec orlistat et unrégime hypocalorique ont montré que 37 % des patients traités par orlistatet 19 % des patients sous placebo ont présenté après 12 semaines detraitement une perte de poids d'au moins 5 % par rapport à leur poids àl'inclusion. Parmi ces patients, à un an, 49 % des patients traités parorlistat et 40 % des patients sous placebo ont présenté une perte de poids≥ 10 % par rapport à leur poids à l'inclusion. Inversement, parmi lespatients n'ayant pas présenté une perte de poids de 5 % par rapport à leurpoids à l'inclusion après 12 semaines de traitement, seulement 5 % despatients traités par orlistat et 2 % des patients sous placebo ont présentéune perte de poids ≥ 10 % à un an par rapport à leur poids à l'inclusion.Glo­balement, après 1 an de traitement, 20 % des patients traités parorlistat 120 mg ont perdu au moins 10 % de leur poids, contre 8 % despatients sous placebo. La différence moyenne de perte de poids entre le groupetraité et le groupe placebo était de 3,2 kg.

Les résultats de l'étude à quatre ans XENDOS ont montré que 60 % despatients traités par orlistat et 35 % des patients sous placebo ont présentéaprès 12 semaines de traitement une perte de poids d'au moins 5 % par rapportà leur poids à l'inclusion. Parmi ces patients, à un an, 62 % des patientstraités par orlistat et 52 % des patients sous placebo ont présenté uneperte de poids ≥ 10 % par rapport à leur poids à l'inclusion. Inversement,parmi les patients n'ayant pas présenté une perte de poids de 5 % par rapportà leur poids à l'inclusion après 12 semaines de traitement, seulement 5 %des patients traités par orlistat et 4 % des patients sous placebo ontprésenté une perte de poids ≥ 10 % à un an par rapport à leur poids àl'inclusion. Après 1 an de traitement, 41 % des patients traités parorlistat contre 21 % des patients sous placebo ont perdu ≥ 10 % de leurspoids avec une différence moyenne de 4,4 kg entre les deux groupes. Après4 ans de traitement, 21 % des patients traités par orlistat contre 10 % despatients sous placebo ont perdu ≥ 10 % de leur poids, avec une différencemoyenne de 2,7 kg.

Par rapport aux cinq études menées sur 2 ans, dans l'étude XENDOS, unplus grand nombre de patients traités par orlistat ou par placebo ontprésenté une perte de poids d'au moins 5 % à 12 semaines ou 10 % à un anpar rapport à leur poids à l'inclusion. Cette différence s'explique par lefait que les cinq études menées sur 2 ans incluent la période de régimeseul de 4 semaines au cours de laquelle les patients ont perdu en moyenne2,6 kg avant de débuter le traitement.

Les résultats de l'étude à 4 ans ont également suggéré que la perte depoids obtenue avec orlistat avait retardé le développement du diabète de type2 au cours de l'étude (incidence cumulée des cas de diabète : 3,4 % dans legroupe orlistat contre 5,4 % dans le groupe placebo). La grande majorité descas de diabète provenait du sous-groupe de patients présentant uneintolérance au glucose à l'inclusion, ce qui représentait 21 % des patientsrandomisés. Le bénéfice clinique à long terme de ces résultats n'estpas connu.

Chez les patients obèses diabétiques de type 2 insuffisamment contrôléspar un traitement antidiabétique, les données de quatre études cliniquesd'une durée de un an ont montré que le pourcentage de patients répondeurs(perte de poids ≥ 10 %) était de 11,3 % avec orlistat comparé à 4,5 %avec le placebo. Chez les patients traités par orlistat, la différence moyennede perte de poids par rapport au placebo était de 1,83 kg à 3,06 kg et laréduction moyenne de l'HbA1c par rapport au placebo était de 0,18 % à0,55 %. Il n'a pas été démontré que l'effet sur l'HbA1c était indépendantde la perte de poids.

Dans une étude multicentrique (USA, Canada), en groupes parallèles, endouble aveugle, versus placebo, 539 adolescents obèses ont été randomiséspour recevoir soit 120 mg d'orlistat (n = 357) soit un placebo (n = 182),3 fois par jour pendant 52 semaines, en association à un régimehypocalorique et à une activité physique. Les deux groupes de patients ontreçu une supplémentation en vitamines. Le critère principal d'évaluationétait la variation de l'IMC (Indice de Masse Corporelle) entre la dated'inclusion et la fin de l'étude.

Les résultats étaient significativement supérieurs dans le groupe orlistat(différence d'IMC de 0,86 kg/m² en faveur d'orlistat). 9,5 % des patientstraités par orlistat contre 3,3 % des patients sous placebo ont perdu ≥10 % de leur poids à 1 an avec une différence moyenne de 2,6 kg entre lesdeux groupes. La différence était principalement liée au résultat obtenudans le groupe de patients ayant perdu ≥ 5 % de leur poids après12 semaines de traitement par orlistat, qui représentait 19 % de lapopulation initiale. Les effets indésirables étaient globalement similaires àceux observés chez les adultes. Cependant, une augmentation inexpliquée del'incidence des fractures osseuses (6 % contre 2,8 % respectivement dans lesgroupes orlistat et placebo) a été observée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des études réalisées chez des volontaires de poids normal et obèses ontmontré que l'absorption de l'orlistat est très faible. Huit heures aprèsl'adminis­tration orale d'orlistat, les concentrations plasmatiques d'orlistatsous forme inchangée ne sont pas mesurables (< 5 ng/ml).

En général, aux doses thérapeutiques, la détection plasmatique d'orlistatsous forme inchangée est sporadique et les concentrations extrêmement faibles(< 10 ng/ml ou 0,02 µmol), sans signe d'accumulation, ce qui estcompatible avec une absorption très faible.

Le volume de distribution n'a pas été mesuré, le médicament étant trèspeu absorbé et n'ayant pas de pharmacocinétique systémique définie. Invitro, le pourcentage de fixation de l'orlistat aux protéines plasmatiques (leslipoprotéines et l'albumine sont les principales protéines de liaison) estsupérieur à 99 %. La distribution de l'orlistat dans les érythrocytes estnégligeable.

D'après les études effectuées chez l'animal, il semble que le métabolismede l'orlistat ait lieu principalement dans la paroi gastro-intestinale. D'aprèsune étude chez des patients obèses, pour la très faible fraction de la doseabsorbée au niveau systémique, les deux métabolites principaux, M1(hydrolysation du cycle lactone à 4 atomes) et M3 (M1 avec clivage de lafraction N-formyl de la leucine) représentent au total environ 42 % de laconcentration plasmatique totale.

M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et une activité d'inhibition deslipases extrêmement faible (respectivement 1 000 à 2 500 fois inférieuresà celle de l'orlistat). Compte-tenu de cette faible activité inhibitrice etdes faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (en moyenne,26 ng/ml et 108 ng/ml, respectivement), ces métabolites sont considéréscomme dépourvus d'effet pharmacologique.

Les études réalisées chez des sujets de poids normal et obèses ontmontré que la principale voie d'élimination du produit non absorbé se faitpar voie fécale. Environ 97 % de la dose administrée est excrétée dans lesselles, dont 83 % sous forme inchangée.

L'excrétion rénale totale de l'orlistat et de ses métabolites estinférieure à 2 % de la dose administrée. L'élimination totale (fécale eturinaire) se fait en 3 à 5 jours. L'élimination de l'orlistat semblesimilaire chez les volontaires de poids normal et obèses. L'orlistat et sesmétabolites M1 et M3 sont excrétés par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'Homme.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de reproductionré­alisées chez l'animal. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal,aucune malformation n'est attendue chez l'Homme. En général, les substancesactives responsables de malformations chez l'Homme se sont révélées êtreégalement tératogènes chez l'animal, dans des essais appropriés réalisésdans deux espèces animales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, carboxyméthyla­midonsodique de type A, silice colloïdale hydrophobe, laurilsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 42 et 84 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRE EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 344 0 3 : 21 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 219 345 7 1 : 42 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 219 346 3 2 : 84 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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