ORMANDYL 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORMANDYL 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........50 mg

Pour 1 comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 60,62 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs à blanchâtres, ronds, biconvexes, avecl'inscription «BC50 » sur une face et plaine sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ORMANDYL est indiqué chez les adultes de sexe masculin

Cancer avancé de la prostate

Traitement du cancer avancé de la prostate associé à un traitement par unanalogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou à unecastration chirurgicale (dose quotidienne: 50 mg de bicalutamide).

Cancer de la prostate localement avancé

ORMANDYL est indiqué soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant àune prostatectomie radicale ou à une radiothérapie chez des patients atteintsde cancer de la prostate localement avancé présentant un risque élevé deprogression de la maladie (dose quotidienne 150 mg) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes de sexe masculin, y compris les personnes âgées

Voie orale

Cancer avancé de la prostate

Un comprimé (50 mg) une fois par jour au moment ou en dehorsdes repas.

La durée du traitement est déterminée par le médecin traitant.

Le traitement par ORMANDYL doit être débuté au moins 3 jours avant decommencer le traitement par un analogue de la LHRH, ou en même temps que lacastration chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Trois comprimés (150 mg) une fois par jour au moment ou en dehorsdes repas.

ORMANDYL est à prendre sans interruption pendant au moins 5 ans ou jusqu'àla progression de la maladie.

Enfants et adolescents

ORMANDYL n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisantsrénaux. Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'ORMANDYL chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique légère. Une accumulation accrue peut survenir chezles patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voirrubrique 4.4).

Les comprimés sont à prendre avec de l'eau sans être mâché.

L'observance est améliorée si le médicament est pris à la même heurechaque jour.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes (voir rubrique 4.6).

· Enfants et adolescents.

· Antécédents de toxicité hépatique associée à la prise debicalutamide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par ORMANDYL n’est pasfavorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate au stadelocalisé. (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec untaux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit êtreenvisagé.

Troubles respiratoires

Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathiesin­terstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et desissues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Contraception

Le traitement antiandrogène peut causer des changements morphologiques auniveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicatulamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu ORMANDYL, lespatients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptéependant le traitement par ORMANDYL et pendant 130 jours après arrêt.

Mises en gardes liées aux excipients :

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommestraités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabètepré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevantdu bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Ce produit contient du lactose. Les patients souffrant de problèmeshéré­ditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou demalabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Populations particulières

Troubles cardiovasculaires :

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont étéobservés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autretraitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer une surveillance périodique de la fonctioncardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.

Le traitement de suppression androgénique peut allongerl'inter­valle QT.

Chez les patients présentant des antécédents de facteurs de risqued'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant desmédicaments concomitants susceptibles d'allonger l'intervalle QT, le médecindevra évaluer le rapport bénéfice-risque, en tenant compte du risque detorsades de pointes, avant d'instaurer le traitement par bicalutamide,

Atteinte hépatique :

Le bicalutamide est métabolisé dans le foie. Les résultats des rechercheslaissent penser que l’élimination du bicalutamide est susceptible d’êtreralentie chez les patients insuffisants hépatiques sévères et que ceralentissement pourrait entraîner une augmentation de l’accumulation dubicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudencechez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée àsévère.

De rares atteintes hépatiques sévères ont été observées avec lebicalutamide dont certaines ont présentées une issue fatale (voir rubrique4.8). Le traitement par bicalutamide doit être arrêté en cas de changementssévères.

Des tests périodiques de la fonction hépatique sont justifiés pour mettreen évidence d’éventuels changements hépatiques. La majorité deschangements est attendue au cours des 6 premiers mois du traitement avec lebicalutamide.

Atteinte rénale:

Etant donné qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation dubicalutamide chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de lacréatinine < 30 ml/min), le bicalutamide doit être utilisé avec prudencechez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que l'énantiomère ® du bicalutamide estun inhibiteur du CYP 3A4 avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activitédes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas êtredonné chez les femmes enceintes.

Le bicalutamide est contre-indiqué au cours de l’allaitement

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dansdes études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’ilexiste une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chezl’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Il faut cependant noter que des sensationsver­tigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir (voirrubrique 4.8). Tout patient ressentant ces effets doit exercer son activitéavec prudence.

4.8. Effets indésirables

Très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (de ≥ 1/100 à <1/10) ; peufréquents (de ≥ 1/1 000 à <1/100) ; rares (de ≥ 1/10 000 à<1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; non connus (ne pouvant êtreestimés au vu des données disponibles).

a La majorité des patients recevant du bicalutamide en monothérapiepré­sentent une gynécomastie et/ou une tension mammaire douloureuse. Dans lesétudes, ces symptômes ont été considérés comme sévères chez 5 % despatients. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément aprèsl’arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé.

b Ces effets peuvent être réduits par une castration concomitante.

c Les modifications hépatiques sont rarement sévères et ont été souventtransi­toires, en se résolvant ou s’améliorant avec la poursuite dutraitement ou après l’arrêt de celui-ci.

d Du fait des conventions de codage utilisées dans les études menées dansle cancer de la prostate au stade précoce, les événements indésirables de «sécheresse cutanée » ont été codés sous le terme COSTART de « rash ».Aucun descripteur de fréquence séparé ne peut donc être déterminé pour ladose de 150 mg de bicalutamide, cependant il est supposé que la fréquence estla même qu’avec la dose de 50 mg.

e Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données depharmacovigi­lance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables de pneumopathie interstitielle rapportés pendantla période de traitement randomisé du bras 150 mg des études menées dans lecancer de la prostate à un stade précoce.

f Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données depharmacovigi­lance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez lespatients recevant du bicalutamide en ouvert dans le bras 150 mg des étudesmenées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

gObservé dans une étude de pharmaco-épidémiologie des agonistes de laLHRH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque semblait être majoré lorsque le bicalutamide 50 mg étaitadministré en association avec des agonistes de la LHRH, mais aucuneaugmentation du risque n’a été observée lorsque le bicalutamide 150 mgétait utilisé en monothérapie dans le traitement du cancer de laprostate.

h La fréquence doit être qualifiée de ‘inconnue’, en l’absence dedonnées disponibles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Traitement

En l'absence d'antidote, le traitement devra être symptomatique.

En raison de la forte liaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques, ladialyse n'est pas appropriée (le bicalutamide n'étant pas retrouvé inchangédans les urines). Un traitement symptomatique général, incluant unesurveillance fréquente des signes vitaux, est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique:Anti-Androgène, code ATC:L02BB03

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocri­nienne.

Il induit une régression du cancer de la prostate en bloquant l'activitédes androgènes au niveau de leurs récepteurs.

Efficacité et sécurité clinique

Sur le plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome deretrait chez certains patients.

Le bicalutamide a été étudié dans le traitement de patients atteints decancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) oulocalement avancé (T3 -T4, tout N, M0; T1-T2, N+, M0), d'après une analysecombinée de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez8113 patients, dans lesquelles le bicalutamide était administré en traitementhormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ouune radiothérapie (irradiation externe principalement). A 9.7 ans de suivimédian, respectivement 36.6 % et 38.17 % de l'ensemble des patients recevantle bicalutamide et le placebo présentaient une progression objective de lamaladie (HR= 0.847 [0.788 ; 0.91], p=0,001), mais il n’existe pas dedifférence significative en termes de survie globale entre les deuxgroupes.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a étéobservée dans la plupart des groupes de patients. Cette réduction étaitparticulière­ment manifeste dans les groupes présentant un risque élevé deprogression de la maladie. En conséquence, les cliniciens peuvent décider quela stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progressionde la maladie, en particulier dans le cadre d'un traitement adjuvant faisantsuite à une prostatectomie radicale, peut consister à retarderl'hor­monothérapie jusqu'à l'apparition de signes de progression de lamaladie.

Les données relatives à la survie sans progression et à la survie globale,basée sur la méthode de Kaplan Meier, chez les patients atteints de cancerlocalement avancé sont récapitulées dans les tableaux suivants:

Tableau 2: Progression de la pathologie pour des patients au stade localementavancé en fonction du temps et du traitement reçu

Tableau 3: Survie globale pour des patients au stade localement avancé enfonction du temps et du traitement reçu

Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9.7 ans desuivi médian avec 31.4% de mortalité (HR=1.01 ; 95% IC 0,94 à 1,09).

Pour les patients au stade localisé traités par bicalutamide, il n’existepas de différence significative sur la survie sans progression ni sur la survieglobale. Une analyse en sous-groupe suggère une tendance à une diminution dela survie avec le bicalutamide par rapport au placebo dans le sous-groupe «stade localisé et abstention/sur­veillance », (HR=1,15 ; 95% IC 1,00 à1,32). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d’untraitement par bicalutamide n’est donc pas positif chez les patients atteintsd’une maladie au stade localisé. (Cf. Rubrique 4.4).

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène appartientexclu­sivement à l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

Distribution

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques (racémique à96 %, énantiomère ® > 99 %) et est essentiellement métabolisé par voiehépatique (oxydation et glucuroconjuga­ison). Ses métabolites sont éliminéspar les voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Biotransformation

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration­plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.

Elimination

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère ® dansle liquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 μg/mL. La quantité de bicalutamide potentiellement transmise à lapartenaire au cours d'un rapport sexuel est faible (environ 0,3 μg/mL). Cettequantité est inférieure au seuil susceptible de provoquer des changements chezla progéniture des animaux de laboratoire.

Populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination­plasmatique de l'énantiomère ® est ralentie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteurde l'enzyme oxydative mixte. Des modifications au niveau des organes cibles,dont une induction tumorale (cellules de Leydig, thyroïde, foie), sont liéesà ces activités.

Chez l'homme, cette induction enzymatique n'a pas été observée et aucun deces résultats n'est considéré comme pertinent pour le traitement des patientsatteints d’un cancer de la prostate.

L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classeattendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espècesétudiées. Chez le chien, une réversibilité complète de l’atrophietes­ticulaire a été observée au bout de 6 mois, après 12 moisd’admi­nistration répétée (étude de toxicité), bien que chez les rats,l'inversion fonctionnelle ait été évidente dans les études de reproduction7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines.

Chez l'homme, on peut supposer qu’il existe une période de baisse de lafertilité ou d’infertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30,stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc Y-1–7000 (dioxyde de titane (E171),hyprome­llose, macrogol 400).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

28, 30, 90 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon PP.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 532 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 378 533 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 378 535 5 2 : 28 comprimés en flacon PEHD.

· 34009 378 536 1 3 : 30 comprimés en flacon PEHD.

· 34009 570 513 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 570 514 2 6 : 100 comprimés en flacon PEHD.

· 34009 387 755 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 756 0 0 : 90 comprimés en flacon PEHD.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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