OROFLUCO 150 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OROFLUCO 150 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluconazole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...150 mg

Excipients à effet notoire : lactose, jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OROFLUCO est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voirrubrique 5.1).

OROFLUCO est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

· Candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu’un traitementlocal n’est pas possible.

· Balanite candidosique lorsqu’un traitement local n’est paspossible.

OROFLUCO est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxie de :

· Récidive de candidose vaginale (4 épisodes ou plus par an).

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats descultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultatsdispo­nibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté enconséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infectionfon­gique. Le traitement des infections nécessitant des administration­srépétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques oules analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active arégressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidivede l'infection active.

Adultes

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir «Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'estnécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant unealtération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées defluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, enfonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée.Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication)doit être ajustée selon le tableau suivant :

Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la doserecommandée après chaque dialyse; les jours de non-dialyse, les patientsdoivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de lacréatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avecprudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité dans la population pédiatrique pourl’indication candidoses génitales n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles pour d’autres indications pédiatriques sontdécrites dans la rubrique 4.8. Si le traitement est impératif chezl’adolescent (de 12 à 17 ans), la posologie est celle recommandée chezl’adulte.

Mode d’administration

Les gélules doivent être avalées entières, au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérives azolés, ouà des excipients (voir rubrique 6.1).

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez lespatients traités par fluconazole à doses répétées supérieures ou égalesà 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction àdoses répétées. La coadministration avec d’autres médicaments connus pourprolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine estcontre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) a été rapportée.

Candidose

Des études ont montré une prévalence croissante des infections par desespèces de Candida autres que C. albicans. Celles-ci sont souventintrin­sèquement résistantes (par exemple, C. krusei et C. auris) ouprésentent une sensibilité réduite au fluconazole (C. glabrata). Cesinfections peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif en casd’échec du traitement. Il est donc conseillé aux prescripteurs de tenircompte de la prévalence de la résistance au fluconazole chez diverses espècesde Candida.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

Cisapride : Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment destorsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazoleet du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administrati­onconcomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mgquatre fois par jour entraînait une augmentation significative des tauxplasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc.L'adminis­tration concomitante de fluconazole et de cisapride estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Terfénadine : En raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques gravesdues à un allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités à la foispar des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interactionont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg defluconazole par jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc. Uneautre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'unedose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente defaçon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deuxmédicaments sont pris de manière concomitante. L'association de laterfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mgest contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazolein­férieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitementsur­veillé.

Astémizole : L'administration concomitante de fluconazole et d’astémizolepeut diminuer la clairance de l'astémizole. L'augmentation des concentration­splasmatiques d'astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QTet, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministrationde fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide : Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo,l'adminis­tration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner uneinhibition du métabolisme du pimozide. L'augmentation des concentration­splasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rarescas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole etde pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine : Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo,l'adminis­tration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner uneinhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a étéassociée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue detorsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Erythromycine : L'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycinepeut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement del'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subitecardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Halofantrine : Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiquesd'ha­lofantrine en raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation­concomitante de fluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer lerisque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes)et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit êtreévitée (voir rubrique 4.4).

Associations nécessitant une précaution d’emploi

Amiodarone : l’administration concomitante du fluconazole et del’amiodarone peut entraîner un allongement du QT. Par conséquent, laprudence est recommandée si l’utilisation concomitante de ces 2 produits estnécessaire, notamment en cas de forte dose de fluconazole (800 mg).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Effet d'autres médicaments sur le fluconazole

Rifampicine : La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulteen une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie de 20 % dufluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit êtreenvisagée en cas d'utilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole estadministré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, desantiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe demoelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l'absorption dufluconazole n’a été observée.

Hydrochlorothiazide : Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, lacoadministration de doses répétées d’hydrochlorot­hiazide à desvolontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40 % la concentration­plasmatique du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiterd’a­justement de la posologie du fluconazole chez les sujets recevantsimul­tanément des diurétiques.

Effet du fluconazole sur d'autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du CYP450 et uninhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur del'isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/docu­mentées citéesci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiquesd'au­tres médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP3A4 en casd'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, cesassociations doivent être administrées avec prudence et le patient doit êtreétroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peutpersister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, enraison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil : Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) etd’alfentanil en administration intraveineuse (20 μg/kg) chez des volontairessains, l’ASC de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement parinhibition du CYP3A4.10 Un ajustement de la posologie de l'alfentanil peutêtre nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline : Le fluconazole majore l'effet del'amitriptyline et de la nortriptyline. La 5-nortriptyline et/ou laS-amitriptyline peuvent être mesurées lors de l'instauration des traitementset après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaired'ajuster la posologie d'amitriptyli­ne/nortriptyli­ne.

Amphotéricine B : L'administration concomitante de fluconazole etd'amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées amontré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans lesinfections systémiques à C. albicans, l'absence d'interaction dans lesinfections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme desdeux médicaments dans les infections systémiques à A. fumigatus. Lasignification clinique des résultats obtenus dans ces études n'est pasconnue.

Anticoagulants : Depuis la commercialisation, comme avec d'autresantifon­giques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis,saig­nements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à desaugmentations du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant untraitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux deprothrombine a été prolongé jusqu'à 2 fois, ce qui est probablement dû àune inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux deprothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant desanticoagulants de type coumarinique de façon concomitante au fluconazole. Unajustement de la posologie de la warfarine peut être nécessaire.

Benzodiazépines (à courte durée d'action). i.e. midazolam, triazolam :Après l'administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné desaugmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effetspsychomo­teurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg demidazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam derespectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg defluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmentél’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois.Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés àl’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitantpar une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par lefluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose debenzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

Carbamazépine : Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépineet une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Ilexiste un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de laposologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures desa concentration/de son effet.

Antagonistes des canaux calciques : Certains inhibiteurs calciques(nifé­dipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sontmétabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenterl'ex­position systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillancefré­quente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib : Lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg parjour) et de célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmentéde respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie ducélécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façonconcomitante du fluconazole.

Cyclophosphamide : Le traitement associant le cyclophosphamide et lefluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et decréatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risqued'augmen­tation de la bilirubinémie et de la créatininémie.

Fentanyl : Un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interactionpossible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, ila été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait demanière significative l'élimination du fentanyl. L'augmentation desconcentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Lespatients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel dedépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut êtrenécessaire.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : Le risque de myopathie et derhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole etd’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels quel'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine.Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et derhabdomyolyse et les concentrations de créatinine kinase doivent êtresurveillés. Le traitement par inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit êtreinterrompu si les concentrations de créatinine kinase augmententsig­nificativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion demyopathie/rhab­domyolyse.

Olaparib : Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme le fluconazole,au­gmentent les concentrations plasmatiques de l’olaparib ; l’utilisation­concomitante n’est pas recommandée. Si l’association ne peut pas êtreévitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg, deux fois par jour.

Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus ettacrolimus) :

Ciclosporine : Le fluconazole augmente de manière significative laconcentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mgpar jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne uneaugmentation de 1,8 fois l’ASC de la ciclosporine. Cette association peutêtre utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de laconcentration en ciclosporine.

Evérolimus : Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peutaugmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition duCYP3A4.

Sirolimus : Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques desirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par leCYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P.

Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie dusirolimus en fonction de son effet et de sa concentration.

Tacrolimus : Le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois lesconcentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibitiondu métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucunemodification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque letacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux detacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimusadmi­nistré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentrationde tacrolimus.

Losartan : Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métaboliteactif (E-31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur del'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Uncontrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cetteassociation doit être effectué.

Méthadone : Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques deméthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut êtrenécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : La Cmax et l'ASC du flurbiprofèneont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors d’une coadministrati­onavec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même,la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S-(+)-ibuprofène] ontaugmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d’une coadministration defluconazole et d’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration del'ibuprofène racémique seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peutpotentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sontmétabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam,diclo­fénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et dela toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie desAINS peut être nécessaire.

Phénytoïne : Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de laphénytoïne. L’administration concomitante et répétée de 200 mg defluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit àune augmentation de l’ASC 24 de la phénytoïne de 75% et de la Cmin de 128%.En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doiventêtre surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone : Un transplanté hépatique recevant de la prednisone adéveloppé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 moispar fluconazole. L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné uneaugmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentationdu métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongéassociant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillésavec recherche des signes d'insuffisance surrénale à l’arrêt dufluconazole.

Rifabutine : Le fluconazole augmente les concentrations sériques derifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvantatteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patientstraités par cette association. Chez les patients recevant de façonconcomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicitéde la rifabutine doivent faire l'objet d'une surveillance.

Saquinavir : Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ50 % et de 55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolismehé­patique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine-P.L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée etpourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peutêtre nécessaire.

Sulfamides hypoglycémiants : Le fluconazole prolonge la demi-vie sériquedes sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex.,chlorpro­pamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontairessains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriéede la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas detraitement concomitant.

Théophylline : Dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo,l'admi­nistration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné unebaisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Lespatients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleursun risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophyllinependant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié encas de survenue de signes de toxicité.

Vinca-alcaloïdes : Bien qu'aucune étude n'ait été conduite, lefluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex.vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut êtredue à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A : D'après une observation chez un patient recevant de façonconcomitante de l'acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) etdu fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous formed'une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par lefluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenued’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

Voriconazole (Inhibiteurs de CYP2C9 et CYP3A4) : L'administrati­onconcomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1ejour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazolepar voie orale (400 mg le 1e jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de la Cmax etASCτ du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20 %,107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de dose et / ou de lafréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effetn’a pas été établie. Une surveillance des événements indésirablesas­sociés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé demanière séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine : Le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de84 % et 74 % respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de laclairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même étéprolongée d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole.Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin dedétecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Uneréduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire.

Azithromycine : Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over àtrois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une doseorale unique de 1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une doseorale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole surla pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

Contraceptifs oraux : Deux études pharmacocinétiques ont été menées avecdes contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucuneffet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avecl'adminis­tration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestra­diolet du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il estpeu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient uneinfluence sur l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

Ivacaftor : L'association à l'ivacaftor, un régulateur de la conductancetran­smembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a augmenté de 3 fois l'expositionà l'ivacaftor et a augmenté de 1,9 fois l'exposition àl'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d'ivacaftor à150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant de façonconcomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole etl'érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur quelques milliers de femmes enceintes traitées avec unedose cumulée ≤ 150 mg de fluconazole, administrée au cours du premiertrimestre, n’ont montré aucune augmentation du risque global de malformationschez le fœtus. Au cours d’une vaste étude de cohorte observationne­lle,l’expositi­on au fluconazole par voie orale au cours du premier trimestre aété associée à une légère augmentation du risque de malformationsmus­culo-squelettiques, correspondant à environ 1 cas supplémentaire pour1 000 femmes traitées avec des doses cumulées ≤ 450 mg par rapport auxfemmes traitées avec des azolés topiques et à environ 4 cas supplémentairespour 1 000 femmes traitées avec des doses cumulées supérieures à 450 mg.Le risque relatif ajusté était de 1,29 (IC à 95 % 1,05 à 1,58) pour150 mg de fluconazole par voie orale et de 1,98 (IC à 95 % 1,23 à 3,17)pour les doses supérieures à 450 mg de fluconazole.

De multiples anomalies congénitales ont été rapportées (incluantbrady­céphalie, dysplasie auriculaire, fontanelles antérieures géantes,fémurs arqués et synostoses radio-humérales) chez les enfants dont les mèresont été traitées contre la coccidioïdomycose pendant une durée égale ousupérieure à trois mois à de fortes doses (400–800 mg par jour) defluconazole. Le lien entre le fluconazole et ces effets n’est pas clair.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction(voir rubrique 5.3).

Le traitement court par des doses standard de fluconazole ne doit êtreutilisé pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.

Le fluconazole en traitement prolongé et/ou à fortes doses ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse sauf en cas d’infections potentiellemen­tfatales.

Allaitement

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations inférieuresà celles du plasma. L’allaitement peut être maintenu aprèsl’adminis­tration d’une dose unique standard inférieure ou égale à 200 mgde fluconazole. L’allaitement est déconseillé après administration­répétée ou de fortes doses de fluconazole.

Fertilité

Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du fluconazole surl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lespatients doivent être prévenus du risque de survenue de crises d’épilepsieou de vertiges (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par fluconazole et ildoit leur être recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des machines sices symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>1/10) sont lescéphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées vomissements,au­gmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartateami­notransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruptioncutanée.

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) a été rapportée en association avec un traitement parfluconazole (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant letraitement par fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1,000 à<1/100), rare (≥1/10,000 à <1/1.000), très rare (<1/10,000),inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Population pédiatrique

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomaliesbiolo­giques observés pendant les essais cliniques pédiatriques, excluantl’indi­cation dans la candidose génitale, sont comparables à cellesobservées chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés et associés àdes hallucinations et à un comportement paranoïaque.

En cas de surdosage, une prise en charge (avec traitement symptomatique etlavage gastrique si nécessaire) peut être adéquate.

Le fluconazole est largement éliminé dans les urines ; une diurèse forcéeaugmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance de trois heuresd'hémodialyse diminue les taux plasmatiques d'environ 50%.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE, dérivétriazolé

Code ATC: J02AC01.

(J: Anti-infectieux)

Mécanisme d’action

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'actionprincipal est l'inhibition de la déméthylation en 14 alpha du lanostérolmédiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse del'ergostérol fongique.

L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha est corrélée avec laperte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique etpourrait être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Il aété montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-vis des enzymes àcytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiques à cytochrome P450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques detestostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez lesfemmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux destéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez desvolontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrinemon­trent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mgn'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

Sensibilité in vitro

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de laplupart des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C.parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente une sensibilité réduite aufluconazole tandis que C. krusei et C. auris sont résistants aufluconazole.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis deCryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis desmoisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

Relation Pharmacocinéti­que/Pharmacody­namie (PK/PD)

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre lesvaleurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur desmycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, unerelation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose defluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entrel'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccaleet, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès cliniqueest moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMIplus élevée au fluconazole.

Mécanisme(s) de résistance

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes derésistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ouplusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées aufluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chezl'homme.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans,présentant souvent une sensibilité intrinsèquement réduite (C. glabrata) ouune résistance au fluconazole (par exemple Candida krusei, C. auris), ont étérapportés. Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongiqueal­ternatif.

Concentrations critiques (selon l'EUCAST)

Sur la base des analyses des donnéespharma­cocinétiques/phar­macodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitroet de la réponse clinique, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial­susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) aétabli des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida(EUCAST Fluconazole rational document (2007-version 2). Ces concentration­scritiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à uneespèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des donnéesPK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espècesspécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour lesespèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Cesconcentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :

S = sensible, R = résistant

A. = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont étéprincipalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sontindépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Ellessont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pasde concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonnecible pour le traitement par ce médicament. IE = Preuves insuffisantes quel'espèce en question est une bonne cible pour le traitement par cemédicament.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes dupoint de vue pharmacocinétique.

Absorption

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les tauxplasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90 %des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption oralen'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. Les concentration­splasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et demieaprès la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à ladose. Quatre-vingt-dix pour cent des taux à l'état d'équilibre sont atteints4–5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées.L'ad­ministration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dosehabituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des taux à l'étatd'équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelletotale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11–12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Lestaux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables auxtaux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les tauxde fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiquesco­rrespondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentration­ssériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et lesglandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée.A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après12 jours a été de 73 μg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, laconcentration était encore de 5,8 μg/g. A la dose de 150 mg une fois parsemaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour7 était de 23,4 μg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encorede 7,1 μg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitementpar 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 μg/g dans les ongles sains etde 1,8 μg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujoursmesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Biotransformation

Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seuls 11 % d'une doseradioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Lefluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzymeCYP2C19.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de ladose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Laclairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration dedoses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniquesquotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec undébit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passéede 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire.

Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure,par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures,environ 50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayantparticipé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à dosesrépétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étuden'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation aucours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenantd'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2–8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgésde 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 μg.h/ml a été trouvée parunités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne dufluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume dedistribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de dosesrépétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plusélevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'unedose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique dufluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à desenfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans cegroupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des étudespharmaco­cinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment del'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9–36heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes0,75–1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineusesde 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44–185) aujour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30–131) au jour7 et à 47 (extrêmes 27–68) au jour 13. L'aire sous la courbe (μg.h/ml) aété de 271 (extrêmes 173–385) au jour 1 et elle a augmenté à 490(extrêmes 292–734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167–566) aujour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes1070–1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes510–2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040–1680) au jour 13.

Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole.Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a étéde 1,54 μg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASCmoyenne a été de 76,4 ± 20,3 μg.h/ml et la demi-vie d'élimination­terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètresphar­macocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes­rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. Lacoadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASCni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min),du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée(0–24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min­/kg)ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez lesvolontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez lessujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénalecaracté­ristique de ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés dans des études non-cliniques qu’à desexpositions largement supérieures à l’exposition chez l’homme, et ont peude signification clinique.

Cancérogenèse

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris etdes rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou10 mg/kg/jour (environ 2–7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les ratsmâles traités par 5 et 10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation del’incidence en adénomes hépatocellulaires.

Toxicité sur la reproduction

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femellestraités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg/kg ou àdes doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le fœtus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; desaugmentations des anomalies anatomiques fœtales (côtes surnuméraires,di­latation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observésaux doses de 25 et 50 mg/kg et plus.

Aux doses comprises entre 80 mg/kg et 320 mg/kg, il y a eu une augmentationde la mortalité embryonnaire chez les rats et des anomalies fœtales à type decôtes déformées, fente palatine et ossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg parvoie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la parturition ont étéobservés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse.Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation dunombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des nouveau-nés àces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété,spé­cifique de l'espèce, de diminuer le taux d’œstrogènes en cas de fortesdoses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez lesfemmes traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium,lau­rilsulfate de sodium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), jaune dequinoléine (E104), gélatine, jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 gélule sous plaquette (PVC/Aluminium)

4 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

6 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

7 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

14 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

30 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAJORELLE

6 RUE DE COPERNIC

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 173 0 8 : 1 gélule sous plaquette t (PVC/Aluminium).

· 34009 301 077 3 7 : 4 gélules sous plaquette (PVC/ Aluminium).

· 34009 301 077 1 3 : 6 gélules sous plaquette (PVC/ Aluminium).

· 34009 550 381 4 6 : 7 gélules sous plaquette (PVC/ Aluminium).

· 34009 550 381 5 3 : 14 gélules sous plaquette (PVC/ Aluminium).

· 34009 550 381 6 0 : 30 gélules sous plaquette (PVC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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