OROMONE 2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OROMONE 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

β-estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2,06 mg

Quantité correspondant àβ-estradiol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,00 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 118,2 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond, biconvexe, de couleur rouge brique, gravé „379“ surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant unrisque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou unecontre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention del'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement1 comprimé par jour.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée auxbesoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'uneanxiété, d'une irritabilité indique en général que la dose est tropélevée et doit être diminuée.

Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique,il faut l'augmenter.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

OROMONE 2 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schémathérape­utique :

· Cyclique, (discontinu), pendant 20 à 25 jours, suivis d'un intervallelibre de tout traitement de 3 à 8 jours. Durant cet intervalle, deshémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué chez les femmeshystérec­tomisées dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique semanifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importequel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parOROMONE 2 mg, comprimé pelliculé.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajoutépour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite parl'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selonle schéma suivant :

· si OROMONE 2 mg, comprimé pelliculé est administré de façon cyclique(discon­tinue), le progestatif sera administré durant au moins 12 à 14 jourspar cycle de 28 jours. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonalependant l'intervalle libre de chaque cycle ;

· si OROMONE 2 mg, comprimé pelliculé est administré de façon continue,il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jourschaqu­e mois.

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt dutraitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Sil'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec leprochain comprimé sans prendre le comprimé oublié.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de « spottings » etsaignements.

OROMONE 2 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Population pédiatrique

L’utilisation d’OROMONE 2 mg dans la population pédiatrique n’est paspertinente.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un desexcipients ;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Thrombophilie connue (exemple : déficit en protéine C, protéine S ouantithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie.

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit êtreeffectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que lebénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés à l’utilisation d’un THSchez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raisond’un risque absolu faible chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ces/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez lesfemmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute ladurée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature etleur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous).

Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’unemammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, etadaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parOROMONE 2 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d'hyperplasie endométriale et decancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènesseuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre estmultiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de ladurée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée (voir rubrique4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l’arrêtdu traitement.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatifpendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l’utilisationd’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenirl’augmen­tation du risque associé aux estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mgd'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas étédémontrée.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s HealthI­nitiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiqu­esprospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancerdu sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné,appara­issant au bout d’environ 3 (1–4) ans de traitement (voirrubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer dusein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Lesétudes observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentationdu risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chezles utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produitet diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative),sug­gèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut êtreassocié avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risqueaccru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque.Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineuxsont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicaleim­portante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²),gros­sesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Enrevanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur lerisque thrombo-embolique veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez lesfemmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant uneintervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitementest recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne seraréinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec unmembre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeuneâge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites(seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exempledéficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison detroubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avecprécaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En casde survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureuxd'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseilléaux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ouestrogènes seuls.

Pour les associations estroprogestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors del’utilisation d’un traitement combiné estrogène + progestatif. Le risqueabsolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, lenombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation­d’estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santéproches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Pour les estrogènes seuls :

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant des estrogènes seuls.

Les traitements combinés estroprogestatifs et estrogènes seuls sontassociés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral quipeut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l’âge oul’ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base de l'AVCest fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmesutilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de laTBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restentinchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autresprotéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des donnéessuggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmesdébutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymesdu cytochrome P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursdu cytochrome P450 3A4, A5, A7, ont paradoxalement des propriétés inductricesquand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes par la voie ducytochrome P450 3A4.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire àune diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil dessaignements utérins.

Les estrogènes peuvent modifier le métabolisme d’autresmédica­ments :

Les estrogènes par eux même peuvent inhiber les enzymes CYP450métabolisant les médicaments via une inhibition compétitive. Ceci doit êtreparticulière­ment pris en considération pour les médicaments qui ont une margethérapeutique étroite, tels que :

· tacrolimus et ciclosporine A (CYP450 3A4, 3A3)

· fentanyl (CYP450 3A4)

· théophylline (CYP450 1A2)

Cliniquement, cela peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques des substances affectées pouvant aller jusqu’à des tauxtoxiques. Par conséquent, une surveillance accrue des taux plasmatiques de cesmédicaments pendant une période prolongée pourrait être nécessaire et unediminution de la posologie du tacrolimus, du fentanyl, de la ciclosporine A etde la théophylline peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OROMONE 2 mg,comprimé pelliculé, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation d'un traitementhormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous mentionne les effets indésirables qui ont étéobservés lors d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause, selon lesystème classe organe MedDRA :

<em>Effets indésirables issus de notifications spontanées aprèscommerci­alisation et qui n’ont pas été observés lors des étudescliniqu­es.</em>

a. Risque de cancer du sein

· Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer dusein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combinéestropro­gestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union européenne (EU), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etude américaine Women's Health Initiative Study (WHI) – Risquesupplémen­taire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

*Quand l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visiblependant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plusélevé que chez les non utilisatrices.

a Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pasd’augmentation du risque de cancer du sein.

b. Risque de cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pasde THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seulsn’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer del’endomètre (voir rubrique 4.4).

D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer del’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation etde la dose d’estrogène utilisée.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étudeMillion Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu)n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0(0,8 – 1,2)).

c. Risque de cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95% 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices.

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, undiagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur unepériode de cinq ans.

d. Risque de maladie thrombo-embolique veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevéd'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou emboliepulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année detraitement (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sontprésentés :

Etudes WHI – Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après5 ans d’utilisation

b Etude chez les femmes non hystérectomisées

e. Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS combinés estroprogestatifs de plus de 60 ans (voirrubrique 4.4).

f. Risque d’accident vasculaire cérébral

L’utilisation d’estrogènes seuls et des traitements combinésestro­progestatifs est associée à une augmentation du risque d’accidentvas­culaire cérébral ischémique qui peut être multiplié par 1,5. Le risqued’accident hémorragique n’est pas modifié pendant l’utilisation­de THS.

Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou l’ancienneté de laménopause. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant del'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmesutilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculairecérébralc après 5 ans d’utilisation

c aucune différentiation n’a été faite entre les accidents ischémiqueset hémorragiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des nausées, des vomissements, une somnolence, des sensations vertigineuseset des saignements intercurrents peuvent survenir chez certaines femmes. Iln’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit êtresymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil dessaignements :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

Il a été montré que les bouffées de chaleur étaient significative­mentréduites après 4 semaines de traitement par 1 mg et 2 mg de17 β-estradiol.

· Prévention de l'ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellemen­tosseux accru et une diminution de la masse osseuse.

L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse estdose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement.A l'a­rrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmesnon traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs étudesmontrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou enassociation à un progestatif- principalement chez des femmes en bonne santé-diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autresfractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THSpourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faibledensité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Dans une étude randomisée en double aveugle versus placebo sur une duréede 2 ans conduite sur des femmes ménopausées, un effet favorable sur ladensité minérale osseuse apparait avec les différentes doses de17 β-estradiol micronisé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’estradiol, estra-1,3,5 (10)-triene-3, 17β-diol, est identique àl’estradiol ovarien humain. Après administration orale, l’estradiolmi­cronisé est rapidement absorbé avec un Tmax de 4 à 6 heures.L’es­tradiol est en grande partie métabolisé après administration oraleentraînant une biodisponibilité absolue d’environ 6% ou moins. Lesprincipaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et lesulfate d'estrone, qui sont les estrogènes circulants les plus abondants chezla femme ménopausée. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effetestrogé­nique, à la fois directement et après transformation en estradiol. Lesdonnées pharmacocinétiques de ces trois substances (i.e. estradiol, estrone etsulfate d’estrone) après administration orale d’estradiol micronisé ontété obtenues au cours d’études chez les femmes ménopausée enbonne santé.

L’absorption de l’estradiol dépend de la taille des particules.L'es­tradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractusgastro-intestinal.

Le tableau ci-après mentionne la moyenne arithmétique des paramètresphar­macocinétiques à l’état d’équilibre de l’estradiol (E2), del’estrone (E1) et du sulfate d’estrone (E1S) après administration d’unedose unique, pour 2 mg d’estradiol micronisé. Les données sont présentéessous forme de moyenne arithmétique (écart-type).

*E1S : les données sont obtenues à partir de la forme orale dosée à 2 mgd’estradiol + 20 mg de dydrogestérone (aucun effet cliniquement pertinent dela dydrogestérone sur la pharmacocinétique de l’estradiol n’a étérapporté).

Les estrogènes sont retrouvés sous forme libre ou liés. Environ 98–99%des doses d’estradiol se lient aux protéines plasmatiques, dont environ30–52% à l’albumine et environ 46–69% à la SHBG (sex-hormone bindingglobulin).

Après administration orale, l’estradiol est en grande partie métabolisé.Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et lesulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique,à la fois directement et après transformation en estradiol. Le sulfated’estrone peut subir un premier passage hépatique.

Les principaux composés retrouvés dans l’urine sont les glucuronides del’estrone et de l’estradiol. La demi-vie d'élimination de l’estradiol etde ses principaux métabolites est comprise entre 10 et 16 heures. Lesestrogènes sont excrétés dans le lait maternel.

L’exposition moyenne de l’estradiol (i.e. ASC0–24 et Cmoy) à l’étatd’équilibre après une dose journalière par voie orale de 2 mgd’estradiol micronisé est environ 2 fois plus importante que celle aprèsune dose journalière d’1 mg d’estradiol micronisé. En tenant compte de lademi-vie d’élimination de l’estradiol micronisé, on peut estimer que lesconcentrations d’estradiol à l’état d’équilibre sont atteintes enapproximativement une semaine après une administration journalière parvoie orale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données de sécurité préclinique pertinentes pour lesmédecins dans la population cible qui sont complémentaires à celles quifigurent déjà dans d’autres rubriques du Résumé des Caractéristiques duProduit (RCP).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY OY-6957 rose (hypromellose, talc, dioxyde de titane(E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), oxydede fer jaune (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 436 7 7 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

31/08/2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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