OROZAMUDOL 50 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OROZAMUDOL 50 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mg

Excipients à effet notoire : aspartam et glucose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé rond, blanc, bi-concave, gravé « T » sur une face et « 50 »sur l’autre face, au goût caractéristique de menthe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur et à laréponse clinique de chaque patient.

La posologie à prescrire est généralement la plus faible dose permettantun soulagement de la douleur.

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Voie orale.

Douleurs aiguës :

La dose d'attaque est de 50–100 mg selon l'intensité de la douleur. Ellepourra être suivie par une dose de 50 ou 100 mg en respectant un intervalled’au moins 4 heures. La durée du traitement doit être adaptée aux besoinscliniques. Une dose journalière totale de 400 mg ne doit pas être dépasséesauf dans certaines circonstances cliniques exceptionnelles.

Douleurs chroniques :

La dose d'attaque est de 50 mg. La dose sera ensuite adaptée en fonction del’intensité de la douleur. La dose d'attaque pourra être suivie sinécessaire par une dose de 50 ou 100 mg toutes les 4–6 heures. Les dosesrecommandées sont données à titre indicatif. La posologie à prescrire est ladose antalgique la plus faible. Une dose journalière totale de 400 mg ne doitpas être dépassée sauf dans certaines circonstances cliniquesexcep­tionnelles. La nécessité d'un traitement au long cours doit êtreévaluée régulièrement en raison de l’existence d’un risque d'apparitionde symptômes liés au sevrage et d’une dépendance (voir rubrique 4.4 Misesen garde spéciales et précautions d’emploi).

Patients gériatriques :

Une adaptation de la posologie n’est généralement pas nécessaire chezles patients de moins de 75 ans sans signe clinique d’insuffisance hépatiqueou rénal. Chez les patients de plus de 75 ans, l’élimination peut êtreprolongée. Par conséquent, il peut être nécessaire d’allonger lafréquence d’administration selon les besoins du patient.

Insuffisance rénale /insuffisance hépatique :

L’élimination du tramadol est prolongée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale et/ou hépatique. Chez ces patients, l’augmentation del’intervalle entre les prises doit être envisagée avec prudence selon lesbesoins du patient. L'utilisation de Orozamudol 50 mg, comprimé orodispersiblen’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatiquesévère.

Le tramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ouhémofiltration, l’administration après dialyse pour maintenir l’analgésien’est généralement pas nécessaire.

Enfants de moins de 12 ans

OROZAMUDOL ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de12 ans, la sécurité et l’efficacité n’ayant pas été établies danscette population.

Le comprimé se délite rapidement dans la bouche et est ensuite avalé. Lecomprimé peut également être dissous dans un demi-verre d’eau, remué et buimmédiatement, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament ne doit pas être administré en cas d’intoxication aiguëou d’un surdosage avec l’alcool, les hypnotiques, les antalgiques centraux,les opiacés ou les psychotropes.

Comme pour tout autre antalgique opiacé, le tramadol ne doit pas êtreadministré chez des patients traités par des inhibiteurs de lamonoamine-oxydase ou dans les deux semaines qui ont suivi leur arrêt. Il nedoit pas être administré en même temps que la nalbuphine, la buprénorphineou la pentazocine (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicamentset autres formes d’interactions).

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients dont l’épilepsien’est pas contrôlée.

Le tramadol ne doit pas être administré pendant l'allaitement si untraitement à long terme est nécessaire.

Orozamudol 50 mg, comprimé orodispersible n'est pas adapté aux enfants demoins de 12 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risques encourus en cas d’utilisation concomitante de benzodiazépines oude produits apparentés

L’utilisation concomitante de Orozamudol et de médicaments sédatifs commeles benzodiazépines, ou des produits apparentés, peut engendrer sédation,détresse respiratoire, coma et décès. En raison de ces risques, limiter laprescription simultanée de benzodiazépines et d’opioïdes aux patients pourlesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.

En cas de prescription concomitante de tramadol avec des opioïdes, prescrireles posologies efficaces les plus faibles pour une durée minimale dutraitement. Les patients doivent être étroitement suivis afin d’identifiertout signe ou symptôme de détresse respiratoire et de sédation. À cetégard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leur personnelsoignant de ces symptômes (voir la rubrique 4.5).

Risque de tolérance, dépendance et de symptômes de sevrage :

Aux doses thérapeutiques, Orozamudol 50 mg peut être responsable d’unsyndrome de sevrage. De rares cas de dépendance et d’abus ont étéobservés. Néanmoins, chez les patients présentant un risque de dépendance oude toxicomanie, le traitement devra être de courte durée et sous strictesurveillance médicale.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours.

Aux doses thérapeutiques, des symptômes de sevrage ont été observés àune fréquence de 1 pour 8000. Les cas de dépendance et d’abus ont étémoins fréquents. Pour cette raison, la nécessité d’un traitementanal­gésique prolongé doit être réévaluée régulièrement.

Chez les patients présentant un risque d’abus ou d’état de dépendance,le traitement doit être de courte durée et doit se faire sous strictesurveillance médicale.

Orozamudol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opiacés. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de lamorphine.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesuti­lisées. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d’insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

La prise d'alcool et l'administration simultanée de carbamazépine ne sontpas recommandées pendant le traitement.

Précautions particulières d’emploi

Orozamudol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantun traumatisme crânien, une hypertension intracrânienne, une insuffisancehé­patique et rénale, une altération de l’état de conscience et chez lespatients susceptibles de présenter des convulsions ou un état de choc.

Des cas de convulsions ont été observés aux doses thérapeutiques et lerisque peut augmenter à des doses dépassant la dose limite supérieurejou­rnalière usuelle. Les patients ayant des antécédents d’épilepsie ou lespatients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traitésavec le tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Le risque de convulsion peutêtre accru chez les patients traités à la fois avec du tramadol et desmédicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène (voir rubrique4.5 In­teractions avec d’autres médicaments et autres formesd’interac­tions).

Aux doses thérapeutiques, Orozamudol est peu susceptible d'induire unedépression respiratoire cliniquement pertinente. La prudence est toutefois derigueur lors du traitement de patients atteints de dépression respiratoire oud'hypersécrétion bronchique, ou sous traitement concomitant par desdépresseurs du système nerveux central (SNC).

L'aspartam est une source de phénylalanine. Peut être dangereux pour lespersonnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rarecaractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement.

L’arôme menthe à base d’extraits végétaux contient de lamaltodextrine (glucose). Les patients présentant un syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des interactions mettant en jeu le pronostic vital et impliquant le systèmenerveux central ainsi que les centres respiratoires et cardiovasculaires (voirci-dessous le risque de syndrome sérotoninergique) ont été décrites chez despatients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 14 joursprécédant l’administration de péthidine (opioïde). La possibilitéd’in­teractions semblables avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (dontles inhibiteurs selectifs MAO A et B et le linézolide) et le tramadol ne peutêtre exclue.

L’association d’agoniste/an­tagoniste mixte (par exemple buprénorphine,nal­buphine, pentazocine) et de tramadol n’est pas recommandée en raison del’atténuation théoriquement possible de l’activité antalgique del’agoniste pur dans ces conditions et de l'apparition possible d'un syndromede sevrage.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou des produits apparentés, augmente le risque desédation, de détresse respiratoire, de coma et de décès en raison des effetsadditionnels dépresseurs sur le système nerveux central. Limiter le dosage etla durée du traitement (voir rubrique 4.4).

L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

L’administration concomitante de Orozamudol avec d’autres médicamentsagissant par voie centrale (y compris les autres dérivés opioïdes,benzo­diazépines, barbituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques,an­tidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques,mé­dicaments antihypertenseurs d'action centrale, baclofène et alcool) peutpotentialiser les effets dépresseurs sur le SNC y compris la dépressionres­piratoire.

L’administration simultanée de carbamazépine diminue de manièreimportante les concentrations sériques du tramadol pouvant entraîner unebaisse de l’effet antalgique et une diminution de sa durée d’action.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(SSRIs), des inhibiteurs de la recapture de sérotonine-noradrénaline, desantidépresseurs tricycliques (TCAs), des anti-psychotiques et d’autresmédicaments diminuant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol) (voir rubriques 4.4 Mises en gardespéciales et précautions particulières d’emploi et 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques).

Des cas isolés d’interactions avec les anticoagulants coumariniques ontété observés montrant une augmentation de la valeur de l'INR. La mise enplace d'un traitement par tramadol chez les patients traités par anticoagulantsdoit par conséquent être effectuée avec prudence.

Dans un nombre limité d’études, l’utilisation de l’antiémétiqu­eantagoniste 5-HT3 ondansétron en pré ou post-opératoire, a accru le besoin entramadol chez les patients ayant des douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'homme, il n'y a pas suffisamment de données permettant d'évaluerl'effet malformatif du tramadol pendant le premier trimestre de la grossesse.Les études conduites chez l'animal n’ont révélé aucun effet tératogènemais à fortes doses une foetotoxicité due à une maternotoxicité est apparue(voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).

Le tramadol traverse la barrière placentaire, et comme les autresanalgésiques opioïdes, un traitement chronique par tramadol pendant letroisième trimestre de grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez lenouveau-né. A la fin de la grossesse, de fortes doses même pour un traitementtrès court peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.En l'absence de données suffisamment pertinentes sur l'innocuité du tramadolpendant la grossesse, Orozamudol ne doit pas être prescrit pendant lagrossesse.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Orozamudol peut être responsable d’une somnolence et cet effet peut êtreaugmenté en cas d’absorption concomitante de boissons alcoolisées ou demédicaments dépresseurs du système nerveux central. S'ils ressentent ceteffet, les patients doivent être avertis qu’ils doivent s'abstenir deconduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-après présente les effets indésirables possibles dutramadol, classés par système-organe et par fréquence.

Fréquence :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare(<1/10000) ; indéterminée (ne peut être estimée des donnéesdisponi­bles).

Tableau des effets indésirables :

Des effets indésirables psychiques peuvent apparaître après administrationde tramadol, variables d’un individu à l’autre, en intensité et en nature(en fonction de la réactivité personnelle et de la durée du traitement). Ils’agit notamment de modifications de l’humeur (en général exaltation,oc­casionnellement dysphorie), de modifications de l’activité (en généraldiminution et occasionnellement augmentation) et de modifications des capacitéscognitives et sensorielles (par exemple capacité décisionnelle, troubles de laperception), hallucinations, confusion, troubles du sommeil et cauchemars.

L'administration prolongée de Orozamudol peut entraîner une dépendance(voir rubrique 4.4). Des symptômes de sevrage peuvent survenir et sontsimilaires à ceux du sevrage en opiacés comme l’agitation, l’anxiété, lanervosité, l’insomnie, l’hyperkinésie, les tremblements et les symptômesgastro- intestinaux.

Les convulsions épileptiformes sont rares et apparaissent principalementaprès administration de doses élevées de tramadol ou après traitementcon­comitant avec des médicaments diminuant le seuil épileptogène ou induisanteux-mêmes des convulsions cérébrales (par exemple antidépresseurs ouanti-psychotiques, voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicamentset autres formes d’interactions).

L'aggravation d'un asthme a aussi été rapportée, cependant une relationcausale n'a pas été établie. Une dépression respiratoire a été rapportée.Une dépression respiratoire peut survenir lorsque les doses recommandées sontlargement dépassées et en cas d’association avec d’autres dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autresformes d’interactions).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage sont ceux typiquement observés avec d’autresanalgé­siques opiacés, et sont myosis, vomissements, hypotension, collapsuscardi­ovasculaire, sédation et coma, crise épileptique et dépressionres­piratoire pouvant aller jusqu'à l’arrêt respiratoire. Le syndromeséroto­ninergique a également été rapporté.

Les premiers gestes thérapeutiques seront le maintien des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire; la naloxone doit être utilisée pour traiterla dépression respiratoire; le diazépam peut être utilisé en cas deconvulsions. L'administration de naloxone peut augmenter le risque deconvulsions. L'administration de benzodiazépines (en IV) est à envisager chezdes patients présentant des convulsions.

Le tramadol est peu hémodialysable ou hémofiltrable. En conséquence, letraitement des intoxications aiguës au Orozamudol par hémodialyse ouhémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésique, autres opioïdes, code ATC :N02AX02.

Le tramadol est un antalgique d'action centrale. C'est un agoniste pur nonsélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, avec une plus grandeaffinité pour les récepteurs mu. D'autres mécanismes contribuent à l'actionanalgésique du produit : l'inhibition de la recapture neuronale de lanoradrénaline et l’augmentation de la libération de sérotonine.

Les effets d’une administration entérale ou parentérale de tramadol ontété étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patientsdans la population pédiatrique, du nouveau-né à l’âge de 17 ans. Lesindications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement desdouleurs post-chirurgicales (principalement abdominales), des douleursd’extrac­tions dentaires chirurgicales, ou suite à des fractures, desbrûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvantnécessiter un traitement analgésique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le tramadol est presque complètement absorbé.La biodisponibilité moyenne absolue est d'environ 70 %, après administrationd'une dose unique et d'environ 90% à l’état d’équilibre.

Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de tramadol à desvolontaires sains, des concentrations plasmatiques sont mesurables au boutd’environ 15–45 minutes avec un Cmax moyen de 280 à 308 ng /ml et un Tmaxde 1,6 à 2 heures.

Dans une étude spécifique comparant les comprimés orodispersibles et lesgélules à libération immédiate, après administration d'une dose unique de50 mg de Orozamudol, chez des volontaires sains, une ASC moyenne de 1102 ±357 ng.h/ml, une Cmax moyenne de 141 ± 39 ng/ml et un Tmax moyen de1,5 heures sont observés. La bioéquivalence avec les gélules de 50 mg àlibération immédiate (ASC 1008 ± 285 ng.h/ml, Cmax 139 ±37 ng/ml, Tmax1,5 heures) est ainsi démontrée.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %. Elle estindépendante de la concentration plasmatique du médicament dans l'intervalledes doses thérapeutiques.

Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Onretrouve de très petites quantités de tramadol ainsi que de son dérivéO-déméthylé dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la doseadministrée).

Le tramadol a une forte affinité tissulaire avec un volume apparent dedistribution de 3 à 4 l/kg.

Le tramadol est métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450 la CYP2D6.Il est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par N- etO-déméthylations. Le O-desméthyltramadol semble être le métabolite le plusactif sur le plan pharmacologique, montrant une activité analgésique chez lesrongeurs. Il est 2 à 4 fois plus actif que le tramadol.

Comme l’homme excrète un pourcentage plus élevé de tramadol nonmétabolisé que les animaux, la contribution de ce métabolite à l’activitéantal­gique doit être probablement moins importante chez l’homme que chez lesanimaux. Chez l’homme, la concentration plasmatique de ce métaboliterepré­sente environ 25% de celle du tramadol inchangé.

L’inhibition de l’un ou des deux isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 ducytochrome P450, intervenant dans le métabolisme du tramadol, pourrait modifierla concentration plasmatique du tramadol ou de ses métabolites actifs. Lesconséquences cliniques de telles interactions ne sont pas connues.

L’inhibition de l’un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participantà la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatiquedu tramadol ou de ses métabolites actifs.

Pour le tramadol, la demi-vie d'élimination terminale (t1/2b) est de 6,0 ±1,5 heures chez les jeunes volontaires. Pour le O-desméthyltramadol, t1/2b(6 volontaires sains) est de 7,9 heures (5,4 – 9,6 heures).

Après administration de tramadol marqué au C14, environ 90 % sontexcrétés par voie rénale et les 10% restants sont éliminés dansles fécès.

La pharmacocinétique du tramadol est peu modifiée avec l’âge chez lesvolontaires de moins de 75 ans. Chez les volontaires âgés de plus de 75 ans,le t1/2b est de 7,0 ± 1,6 heures après administration o­rale.

Comme le tramadol est éliminé à la fois,de manière métabolique et parvoie rénale, la demi-vie terminale t½b peut être prolongée en casd’insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, l’augmentation de la valeurdu t½ est relativement faible si au moins l’un de ces organes fonctionnecorrec­tement. Chez les patients présentant une cirrhose du foie, la demi-vied'élimination t½b du tramadol est de 13,3 ± 4,9 heures, et chez lesinsuffisants rénaux (clairance de créatinine £ 5 ml/min) elle est de11,0 ± 3,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire dansl'intervalle de doses thérapeutiques.

La relation PK/PD est dose-dépendante, mais peut varier considérablemen­t.Une concentration plasmatique de 100–300 ng/ml est généralementef­ficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses unique et répétées (chez les rongeurs etles chiens) ont montré qu’une toxicité (hépatotoxicité) apparaîtuniquement après une exposition au tramadol 10 fois supérieure à celleattendue chez l’homme. Les symptômes de toxicité sont typiques des opiacéset sont : agitation, ataxie, vomissements, tremblements, dyspnée etconvulsions.

L’exposition au tramadol (> à celle attendue chez l’homme) au coursd'études de toxicité couvrant toute la vie chez les rongeurs n’a montréaucun risque carcinogène, et les tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo sesont avérés négatifs.

Aucun effet tératogène n'a été observé au cours des études chezl’animal (rat et lapin, avec des doses de tramadol jusqu’à 7 foissupérieures aux doses utilisées chez l'homme). Des effets embryotoxiques­faibles (retards d'ossification) ont été observés au cours de ces études.Aucun effet sur la fertilité et le développement des descendants n'a étéobservé au cours de ces études.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylcellulose, copovidone, dioxyde de silice, mannitol (E421), crospovidone,as­partam (E951), arôme menthe d’extraits végétaux, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (Alu-PA/Alu/PVC).

Boîtes de 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 512 5 8 : 10 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 366 513 1 9 : 20 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 366 514 8 7 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 366 515 4 8 : 30 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 566 000 8 3 : 40 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 566 001 4 4 : 50 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 566 002 0 5 : 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 556 003 7 3 : 60 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

· 34009 566 004 3 4 : 100 comprimés orodispersibles sous plaquettes(Alu-PA/Alu/PVC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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