OSTEPAM 15 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - OSTEPAM 15 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OSTEPAM 15 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide pamidronique.......................................................................................................................12,60 mg

Sous forme de pamidronate disodique.............................................................................................15,00 mg

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des hypercalcémies sévères d'origine maligne.

· Traitement du myélome stade III avec au moins une lésion osseuse.

· Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sanshypercalcémie en complément du traitement spécifique de la tumeur.

· Traitement de la maladie de Paget.

4.2. Posologie et mode d'administration

En l'absence d'hypercalcémie, les 90 mg (qui correspondent à la dosemaximale journalière ou par cure) sont dilués dans 250 ml d'une solution pourperfusion et sont perfusés pendant 2 heures.

En cas d'hypercalcémie, il est recommandé d'administrer les 90 mg (quicorrespondent à la dose maximale journalière ou par cure) en 4 heures dans500 ml.

OSTEPAM doit être administré en perfusion intraveineuse lente, dilué dansune solution compatible (par exemple: chlorure de sodium 0,9 % ou sérumglucosé 5 %) sans calcium ajouté.

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin deminimiser les réactions locales.

Hypercalcémies sévères d'origine maligne:

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant lapériode de traitement en respectant les précautions nécessaires chez lesinsuffisants cardiaques.

La durée du traitement est limitée au temps nécessaire à la normalisationde la calcémie.

Traitement initial:

La dose totale d'OSTEPAM pour une cure thérapeutique peut être administréeen une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 joursconsécutifs.

La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique estfonction du chiffre de calcémie initiale. Les indications suivantes dériventde données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, lesposologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémiecorrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patientsréhydratés.

Calcémie initiale		Dose totale recommandée en mg
(mmol/l)	(mg/l)	pour une cure
Jusqu'à 3	Jusqu'à 120	15 – 30
3 – 3,5	120 – 140	30 – 60
3,5 – 4	140 – 160	60 – 90
supérieure à 4	supérieure à 160	90

Répétition des cures:

Si l'hypercalcémie récidive, ou si la calcémie ne commence pas à diminuerdans les 2 jours suivant le début du traitement, on peut répéter lesperfusions d'OSTEPAM en suivant les mêmes indications posologiques que pour letraitement initial.

Dans l'expérience clinique actuelle, il existe une possibilité dediminution de l'efficacité thérapeutique due à l'aggravation de la maladiecancéreuse et/ou en cas d'administration réitérée du produit.

La dose maximum par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d'unecure initiale ou lors des cures ultérieures. Il est recommandé d'administrerles 90 mg en 4 heures dans 500 ml.

L'utilisation de plus fortes doses ne semble pas apporter de bénéficescliniques supplémentaires.

Myélome stade III avec au moins une lésion osseuse: 90 mg toutes les4 semaines. Il est recommandé d'administrer les 90 mg en 4 heures dans500 ml.

Ostéolyses malignes avec ou sans hypercalcémie: la dose recommandéed'OSTEPAM est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Chez les patients atteints de métastases osseuses traités parchimiothérapie toutes les 3 semaines, l'administration d'OSTEPAM (90 mg)pourra être réalisée toutes les 3 semaines.

Maladie de Paget:

La dose recommandée est de 120 à 180 mg répartie en 2 à 3 joursconsécutifs. La surveillance clinique et biologique permet d'évaluer leseffets du traitement. En cas de résultats insuffisants et/ou de reprise del'évolutivité de la maladie de Paget, il est possible de répéter unenouvelle cure de 120 à 180 mg, six mois au moins après lapremière cure.

4.3. Contre-indications

OSTEPAM est contre-indiqué dans les cas suivants:

· Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate de disodium, auxexcipients ou aux bisphosphonates.

· Allaitement.

OSTEPAM ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde

· OSTEPAM ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer desréactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d'injection.OSTEPAM doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuselente (voir rubrique 4.2).

· OSTEPAM ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium(voir rubrique 6.2).

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Précautions particulières d’emploi

· OSTEPAM apporte respectivement 6 mg de sodium pour 15 mg de pamidronatede disodium, 12 mg de sodium pour 30 mg de pamidronate de disodium, 24 mg desodium pour 60 mg de pamidronate de disodium et 32 mg de sodium pour 90 mg depamidronate de sodium.

· Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier lespersonnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'uneinsuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndromepseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

· Il n'y a actuellement pas d'expérience clinique d'utilisation de ceproduit chez l'enfant de moins de 15 ans. OSTEPAM ne doit donc être prescritdans ce cas que lorsqu'il existe une mise en jeu du pronostic vital.

· Lors d'un traitement par OSTEPAM, surveiller régulièrement la calcémie,la phosphatémie et éventuellement la magnésémie.

· Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuéechez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple,notamment ceux ayant altération préalable de la fonction rénale.

· Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire unehypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.

· Les patients pagétiques doivent bénéficier d'un apport suffisant encalcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie,déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer letraitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Il n'a pas été pratiqué d'études systématiques avec le pamidronate;néanmoins, ce produit a été administré avec d'autres produitsantinéoplasiques sans qu'il y ait eu d'interaction.

· Ne pas administrer en même temps que d'autres bisphosphonates ou d'autresagents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter leshypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l'effetanti-résorption.

· Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut interférer avecles scintigraphies osseuses.

· Le pamidronate, a été utilisé en association avec la calcitonine chezdes patients atteints d'hypercalcémie sévère, avec un effet synergiquerésultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

4.6. Grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant lesquelette et les dents. Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, cemédicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchantprincipalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sontréversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre aucompte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentpertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique dupamidronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du pamidronate est déconseillée pendant lagrossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller uneinterruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à unesurveillance prénatale orientée.

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement estcontre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machine, sur les rares risques de somnolence ou de vertige liésà l'emploi d'OSTEPAM.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Signes généraux

Fréquemment: hyperthermie (augmentation de la température corporelle de1 à 2° C) transitoire: elle survient en moyenne au 2e jour du traitement,dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique.

Syndrome pseudo-grippal accompagné de malaise, rigidité, asthénie etréactions vasomotrices.

Rarement: réactions allergiques systémiques de types bronchospasme,dyspnée, œdème de Quincke, réaction anaphylactoïde et exceptionnellementchoc anaphylactique.

Réactions locales

Occasionnellement: réactions au point d'injection (douleur, rougeur,tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).

Appareil locomoteur

Occasionnellement: douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies,douleurs généralisées.

Rarement: crampes musculaires.

Gastro-intestinaux

Occasionnellement: nausées, vomissements.

Rarement: anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation,dyspepsie.

Cas isolés: gastrite.

Système nerveux central

Occasionnellement: céphalées.

Rarement: hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation,confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie.

Cas isolés: convulsions, hallucinations visuelles.

Sang

Occasionnellement: lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sansconséquence clinique).

Rarement: anémie, leucopénie.

Cas isolés: thrombocytopénie.

Système cardiovasculaire

Rarement: hypotension, hypertension.

Cas isolés: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdèmepulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surchargehydrique.

Rein

Cas isolés: hématurie, détérioration d'une insuffisance rénalepréexistante, insuffisance rénale aiguë.

Peau

Rarement: éruption cutanée, prurit.

Organes des sens

Cas isolés: conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite,épisclérite, xanthopsie.

Autres

Cas isolés: réactivation d'un herpès simplex et d'un herpès zoster.

Biologie

Fréquemment: hypocalcémies (souvent asymptomatiques),hypophosphatémie.

Occasionnellement: hypomagnésémie.

Rarement: hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.

Cas isolés: tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de lacréatinine et de l'urée sérique.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée àla maladie traitée.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe desbisphosphonates).

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate. Unehypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la doseadministrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Cecipeut entraîner des paresthésies (légères) mais en général, il n'existe pasde symptômes pouvant être attribués à ces surdosages, et ceci ne nécessitepas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisquele traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de lacalcémie.

Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le casoù aurait été administrée une dose trop forte par rapport à cellenécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgrétout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-cipourrait être traitée par des perfusions de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION, Code ATC: M05BA03.

Le pamidronate de sodium, substance active d'OSTEPAM, est un puissantinhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.

Le pamidronate de sodium inhibe in vitro la formation et la dissolution descristaux d'apatite de calcium. L'interaction physicochimique du pamidronate desodium avec le cristal d'apatite rend compte de sa haute affinité pour l'os,mais les mécanismes cellulaires par lesquels il entraîne une activitéanti-ostéoclastique sont actuellement inconnus.

Le pamidronate disodique empêche l'accession des précurseurs del'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures,capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct dubisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominantin vitro et in vivo.

Il entraîne des modifications des paramètres biochimiques, reflétant ladiminution de la résorption osseuse et la normalisation de la calcémie,notamment: diminution de l'hydroxyprolinurie, de la calciurie, de laphosphaturie et de la phosphatémie.

Chez le sujet ayant une insuffisance rénale en rapport avec unehypercalcémie, OSTEPAM peut, en normalisant la calcémie, améliorer le débitde filtration glomérulaire.

Les données cliniques chez des patients atteints de myélome multiple ouatteints de métastases osseuses ont montré qu'OSTEPAM retarde ou prévient lescomplications osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures,recours à la chirurgie et à l'irradiation osseuse, compression médullaire) etdiminue la douleur osseuse. Utilisé parallèlement avec un traitementanticancéreux, OSTEPAM a permis de retarder la progression des métastasesosseuses. Par ailleurs, le traitement par OSTEPAM a entraîné la stabilisationou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseusesostéolytiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès ledébut de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion.La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure.Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusionsdurent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml depamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentagede la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose depamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme.

L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sacapacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumuléeadministrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques estrelativement faible (environ 54 %); il augmente lorsque les concentrations decalcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination

La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Aprèsune perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sousforme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restantse répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronaterestant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse deperfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).

L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'éliminationurinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec desdemi-vies apparentes d'environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparenteest d'environ 54 ml/min.

Caractéristiques selon les patients:

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucuneaccumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquenceclinique n'a été observée. Aucune réduction de posologie n'apparaît doncnécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale mêmesévère.

Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux, le débit de perfusionde la solution d'OSTEPAM ne doit pas dépasser 20 mg/h.

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont nonsignificatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatiquepuisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait,il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou àla liaison protéique (cf. distribution).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence au cours d'études àlong terme chez la souris et le rat. Aucune activité génotoxique n'a étéobservée au cours des études de mutagénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsinjectables.

6.2. Incompatibilités

Le pamidronate forme des complexes avec les ions divalents. En conséquence,ne pas utiliser comme solutions de perfusion des solutions contenant des ionsdivalents, notamment le calcium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, lastabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température nedépassant pas +25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre type I); Boîtes de 4 et 12.

2 ml, 4 ml et 6 ml en ampoule (verre type I); Boîtes de 1 et 5.

1 ml en flacon (polyéthylène); boîtes de 1, 4 et 12.

2 ml, 4 ml et 6 ml en flacon (polyéthylène); boîtes de 1 et 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les produits à usage parentéral, OSTEPAM doit être contrôlévisuellement pour vérifier l'absence de particules ou de changement de couleuret contrôler l'intégrité du conditionnement avant l'emploi.

OSTEPAM doit être diluer avant emploi dans une solution compatible (parexemple: chlorure de sodium 0,9 % ou sérum glucosé 5 %) ne contenant pas decalcium.

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin deminimiser les réactions locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORDIC PHARMA

216, BOULEVARD SAINT GERMAIN

75007 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 361 592–0: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 4.

· 361 593–7: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 12.

· 361 594–3: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

· 361 596–6: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 361 597–2: 4 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

· 361 598–9: 4 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 361 818–9: 6 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

· 361 819–5: 6 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 368 795–4: 1 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.

· 368 796–0: 1 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 4.

· 366 876–7: 1 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 12.

· 368 797–7: 2 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.

· 368 798–3: 2 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 5.

· 368 800–8: 4 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.

· 368 801–4: 4 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 5.

· 368 802–0: 6 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 1.

· 368 803–7: 6 ml en flacon (polyéthylène), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE