OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mgd'oxalipla­tine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mgd'oxali­platine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mgd'oxali­platine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pHcompris entre 3,5 et 6,5 et dont l'osmolarité est comprise entre125 mOsm/litre et 175 mOsm/litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acidefolinique (AF) est indiquée dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (Stade C de Duke)après résection complète de la tumeur initiale ;

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

MEDICAMENT EXCLUSIVEMENT RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2administrés par voie intraveineuse, toutes les deux semaines, pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectalmétas­tatique est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deuxsemaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’unetoxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l’oxaliplatine doit toujours précéder celle desfluoropyri­midines, c’est à direle 5-fluorouracile.

OXALIPLATINE ACCORD est administré en perfusion intraveineuse de 2 à6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5%, afin d’obtenirune concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/mlcorres­pond à la concentration la plus élevée observée en pratique cliniquepour une dose de 85 mg/m2.

OXALIPLATINE ACCORD a été le plus souvent administré en association avecdu 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutesles 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile a été administré en boluset en perfusion continue a été utilisé.

Insuffisance rénale :

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m2(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique :

Dans une étude de phase I ayant recruté des patients présentant diversdegrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité desaffections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de lamaladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique. Lors dudéveloppement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chezles patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Patients âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère del'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez despatients âgés de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dosen'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chezl'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l’enfantprésentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

OXALIPLATINE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse.

L'administration d'OXALIPLATINE ACCORD ne nécessite pasd'hyperhydra­tation.

OXALIPLATINE ACCORD dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%afin d’obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml doitêtre perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphériquesur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

OXALIPLATINE ACCORD doit être dilué avant administration. Seule unesolution de de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution de lasolution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l’oxaliplatine ou àl’un des excipients listés en section 6.1

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle detraitement, (neutrophiles < 2×109/L et/ou plaquettes < 100×109/L ;

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gênefonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doitêtre administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisationdes chimiothérapies anticancéreuses..

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonctionrénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doitêtre ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenantdu platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompreim­médiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique­approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients estcontre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont étérapportées avec tous les produits contenant du platine..

En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompueim­médiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'unesurveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicamentspré­sentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologiquedoit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement parla suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryn­géesaiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion dedeux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur unedurée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit êtreeffectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· Si les symptômes persistent pendant plus de sept jours et sont gênants,la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie sans gêne fonctionnelle jusqu'au cyclesuivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie avec gêne fonctionnelle jusqu'au cyclesuivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite del'interruption traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra êtreenvisagée.

Il convient d'informer les patients de la possibilité de persistance dessymptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin dutraitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésiespouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalo­pathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (ouSyndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont étérapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec lachimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolutionneuro­logique rapide, qui peut inclure des crises d’épilepsie, del’hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d’autrestroubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8). L’imagerie cérébrale,pré­férablement l’imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme lediagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteinteshéma­tologiques.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements,jus­tifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voirrubrique 4.8.).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ontété rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesuresappropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5×109/L ouplaquettes < 50×109/L), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'auretour à des valeurs acceptables. un hémogramme complet doit être pratiquéavant initiation d’un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaquenouveau­ cycle.

Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de lachimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppressi­onsévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Lesepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dontl’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités parl’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit,le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Il convient d'informer suffisamment les patients du risque dediarrhées/vo­missements, de mucites/stomatites et de neutropénie aprèsl'adminis­tration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile de telle sorte qu'ilspuissent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficierd’une une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie,l'ad­ministration suivante sera reportée jusqu'à la récupération desmucites/sto­matites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux deneutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acidefolinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet desmodifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4(neutrophiles < 1 × 109/L), de neutropénie fébrile (fièvre d’origineinconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologiqu­e,avec un taux de neutrophiles < 1.0 × 109/L, une température isolée >38.3° ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure) oud'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 × 109/L)nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduirela dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à75 mg/m2 (traitement adjuvant)..

Troubles respiratoires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels qu'une toux nonproductive, une dyspnée, un râle crépitant ou des infiltrats pulmonairesra­diologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ceque l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voirrubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peutne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse estrequise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. Encas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et untraitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patientsprésentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection,un sepsis etc. doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuventêtre fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Lespatients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement del’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques telsqu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent fairel’objet d’une surveillance particulière.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubrique4.5. et 4­.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcèregastro­intestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal etde possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforationd’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcèregastro­intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et desmesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou en casd'hypertension portale, qui ne résultent manifestement pas de métastaseshépa­tiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaireshé­patiques induits par le médicament devra être pris en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte se reporter à larubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lorsd’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommestraités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement etjusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pourune conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvantentraîner une infertilité irréversible.

Autres mises en garde

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement parl'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voirrubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine,im­médiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observéaucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.

In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine auxprotéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants :érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estco-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doitêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requiselorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitanteavec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à cejour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction aété observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence,l'o­xaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge deprocréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours detraitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour lesfemmes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement estcontre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, desmesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitementet poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné que le traitementpar l'oxaliplatine entraîne un risque accru d'étourdissement, de nausées etvomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la marche etl'équilibre, il est possible que cela puisse avoir une influence légère oumodérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision(réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude despatients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientsdevront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événementssur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine en associationavec le 5-fluorouracile/l'a­cide folinique (5-FU/AF) étaientgastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites),héma­tologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathiepé­riphérique sensitive aiguë et dose-cumulative=s). Globalement, ces effetsindésirables étaient plus fréquents et plus sévères lorsque l'oxaliplatineétait associé au 5-FU/AF qu'avec le 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues desétudes cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant(ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine +5-FU/AF), et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau sont définies en utilisant lescritères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100,<1/10),peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), trèsrare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

*Voir ci-dessous pour plus d'informations.

Voir rubrique 4.4.

+ incluant des cas dont l’issu a été fatale

++Réactions allergiques/a­llergies très fréquentes, survenantprin­cipalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiquesfré­quentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire,con­jonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluantbronchos­pasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique et chocanaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportéeavec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après laperfusion.

+++ Fièvres très fréquentes, frissons soit d'origine infectieuse (avec ousans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

++++Réaction au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose. L'extravasation peut aussi entraîner une douleur etune inflammation localisées, pouvant être sévères et entraîner descomplications, notamment une nécrose, en particulier lorsque l'oxaliplatine estperfusé dans une veine périphérique (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

1.5

1.7

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agitessenti­ellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée pardes dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités avec ou sans crampes,souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent jusque chez 95%des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en généralentre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles detraitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une gêne fonctionnelle sont desindications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustementde la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter lesmouvements délicats et il s'agit d'une conséquence possible de l'atteintesen­sitive. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dosecumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumuléede 1020 mg/m2 (12 cycles), il est d’environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques­s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le casdu traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt dutraitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucunsymptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soitune paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit uneparesthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles(0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont étérapportées. EIles commencent à se manifester dans les heures suivantl'admi­nistration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit engénéral d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésietran­sitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez1% – 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectivesde dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuveobjective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou delaryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bienque dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administrati­ond'antihista­mines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidementréver­sibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusionaide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autressymptômes qui ont été observés occasionnellement sont notamment: contracturede la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires,my­oclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, troubles del'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne,douleur. Par ailleurs, des atteintes des nerfs crâniens peuvent êtreassociées aux effets précédents ou aussi survenir isolément tels que: ptosedes paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement, parfois décrit commeune paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie,parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau, douleur faciale,douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champvisuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexesostéo­tendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitementpar l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont étérapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques­puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuventêtre provoqués par des diarrhées/vomis­sements sévères, en particulierlorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. Dans les cas desurdosage, on peut s'attendre à une exacerbation des effets indésirables. Lasurveillance des paramètres hématologiques doit être initiée et untraitement symptomatique doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, composés à basede platine, code ATC : L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelleclasse de composés à base de platine dans lesquels l'atome de platine estcomplexé à du 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et à un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique,(SP-4–2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [éthanedioato(2-)-kO1,kO2] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre de cytotoxicités in vitro etd'activités antitumorales in vivo dans une variété de systèmes de modèlestumoraux, notamment des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine­présente également une activité in vitro et in vivo dans divers modèlesrésistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le5-fluorouracile in vitro et in vivo.

Les études portant sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien quen'ayant pas complètement élucidé celui-ci, ont montré que les dérivéshydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissentavec l'ADN pour former des liaisons croisées inter et intra brins, perturbantainsi la synthèse de l'ADN et provoquant des effets cytotoxiques etantitumoraux.

Chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique,l'ef­ficacité de l'oxaliplatine (85mg/m2 répété toutes les deux semaines)associé à du 5-fluorouracile/de l'acide folinique (5-FU/AF) a été rapportéelors de trois études cliniques:

· Chez les patients recevant un traitement de première ligne, l'étudecomparative de phase III à 2 bras de traitement, EFC2962, a randomisé420 patients en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) ou del'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210)

· Chez les patients prétraités, l'étude comparative de phase III, àtrois bras de traitement, EFC4584, a randomisé 821 patients réfractaires àune association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF en vue de recevoir soit du5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), soit de l'oxaliplatine en monothérapie (N=275),soit de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II, EFC2964, a recruté despatients réfractaires au 5-FU/AF seul, qui ont été traités par del'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57)

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 chez les patients recevantun traitement de première ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ontmontré un taux de réponse significativement plus élevé et une survie sansprogression (PFS) /temps jusqu'à progression (TTP) prolongé(e) par comparaisonau traitement par le 5-FU/AF seul. Lors de l'étude EFC 4584 réalisée chezdes patients prétraités réfractaires au traitement, la différence entrel'association oxaliplatine et 5-FU/Acide folinique n'était passignificative.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA: Non applicable</em>

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane detemps jusqu'àprogression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA: Note applicable</em>

Survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA: Non applicable</em>

Chez les patients prétraités (EFC4584), qui présentaient des symptômesinitiaux, un pourcentage plus élevé de ceux traités par l'oxaliplatine et le5-FU/AF a connu une amélioration significative des symptômes liés à lamaladie par rapport à ceux traités par le 5-FU/AF seul (27,7% versus 14,6% p=0,0033).

Chez les patients non traités (EFC2962), aucune différence significativen'a été observée entre les groupes en ce qui concerne les paramètresrelatifs à la qualité de vie. En revanche, les scores de qualité de vieétaient en général meilleurs dans le bras contrôle en ce qui concerne lamesure de l'état de santé général et de la douleur et étaient moins bonsdans le bras de traitement par l'oxaliplatine en ce qui concerne les nausées etles vomissements. Dans le cas du traitement adjuvant, l'étude comparative dephase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 au stade II/ DukeB2 et 1347 au stade III/ Duke C) après résection complète de la tumeurprimaire du cancer du côlon, en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2N=1123, B2/C = 448/675) soit de l'oxaliplatine en association avec du 5-FU/AF(FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT) pour la populationglobale.

<em>Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivispendant au moins 3 ans).</em>

L'étude a démontré un avantage global significatif au niveau de la surviesans maladie à 3 ans pour l'association oxaliplatine et 5 FU/AF (FOLFOX4) parrapport au 5 FU/AF seul (LV5FU2).

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT) en fonction du stadede la maladie

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant aumoins 3 ans).

Survie globale (analyse en IdT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui était lecritère d'efficacité principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patientsétaient toujours en vie dans le bras FOLFOX4 contre 83,8 % des patients dansle bras LV5FU2. Ceci s'est traduit par une diminution globale du risque demortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4, diminution qui n'était toutefois passignificative (risque relatif = 0,90). Les chiffres étaient de 92,2 % versus92,4 % dans la sous-population au Stade II (Duke B2) (risque relatif = 1,01) etde 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population au Stade III (Duke C) (risquerelatif = 0,87), pour FOLFOX4 et LV5FU2, respectivement.

L'oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la populationpédi­atrique lors de 2 études de Phase I (69 patients) et 2 études de PhaseII (166 patients). En tout, 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité del'oxaliplatine en monothérapie n'a pas été établie dans les populationspé­diatriques traitées. L'évaluation lors des deux études de Phase II a étéinterrompue en raison de l'absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de chaque composé actif n'a pas été déterminé. Lespharmacoci­nétiques du platine ultrafiltrable, représentant un mélange detoutes les espèces de platine non liées, actives et inactives, après uneperfusion de deux heures d'oxaliplatine à 130 mg/m2 toutes les trois semainespendant 1 à 5 cycles et d'oxaliplatine à 85 mg/m2 toutes les deux semainespendant 1 à 3 cycles sont les suivantes:

Récapitulation des estimations des paramètres pharmacocinétiques duplatine dans un ultrafiltrat après administration de plusieurs dosesd'oxaliplatine à 85 mg/m2 toutes les deux semaines ou à 130 mg/m2 toutes lestrois semaines.

Les valeurs moyennes de l'ASC0–48 et de la Cmax ont été déterminéeslors du 3ème cycle (85 mg/m2) ou du 5ème cycle (130 mg/m2).

Les valeurs moyennes de l'ASC, la Vss et de la CL ont été déterminéeslors du 1er cycle.

Les valeurs de Cmax, ASC, ASC0–48, Vss et de CL ont été déterminées paranalyse non compartimentale. t1/2-a , t1/2-b et t1/2-g ont été déterminéspar analyse compartimentale (cycles 1 à 3 combinés).

A la fin d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré estprésent dans la circulation systémique, le reste, soit 85%, est rapidementdistribué vers les tissus ou éliminé dans l'urine. La liaison irréversibleaux érythrocytes et au plasma entraîne des demi-vies dans ces matrices quisont proches du renouvellement naturel des érythrocytes et de l'albuminesérique. Il n'a pas été observé d'accumulation dans l'ultrafiltrat­plasmatique après administration de 85 mg/m2 toutes les deux semaines ou de130 mg/m2 toutes les trois semaines et l'état d'équilibre a été atteintdès le premier cycle de traitement dans cette matrice. La variabilité inter etintra patient est en général basse.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique etaucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par lecytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance activeintacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'uneperfusion de 2h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formesmonochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, unnombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulationsys­témique.

Le platine est principalement excrété dans l'urine, et la clairancesurvient principalement dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54% de la dose totale a été récupérée dansl'urine et moins de 3% de la dose a été récupérée dans les fèces.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatinea été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance­rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans legroupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml /min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n= 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et lesdonnées pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11,13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platinede l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et duVss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénalesévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratiospar la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / doseétaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour lespatients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère àmodérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a étérespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20,0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée etsévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a doncété réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisancelégère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% encas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant unefonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisantsrénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et cecicomparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avecl'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupeinsuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en comptelors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

La moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules,le système nerveux et le cœur figuraient parmi les organes cibles identifiéslors des études précliniques chez diverses espèces (souris, rats, chienset/ou singes) portant sur l'administration de doses uniques et de dosesmultiples. Les toxicités sur les organes cibles observées chez les animauxcorres­pondent à celles produites par d'autres médicaments à base de platineet par des médicaments cytotoxiques endommageant l'ADN utilisés dans letraitement des cancers humains, à l'exception des effets produits sur le cœur.Les effets sur le cœur ont été observés uniquement chez le chien et ils'agissait notamment de perturbations électrophysio­logiques avec fibrillationven­triculaire mortelle. On estime que la cardiotoxicité est spécifique auchien, non seulement parce qu'elle a été observée uniquement dans cetteespèce mais aussi parce que des doses similaires à celles produisant unecardiotoxicité mortelle chez le chien (150 mg/m2) étaient bien tolérées parl'être humain. Les études précliniques utilisant des neurones sensoriels derat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus liés à l'oxaliplatine­pourraient faire intervenir une interaction avec des canaux Na+ « voltagedépendan­ts ».

L'oxaliplatine était mutagène et clastogène dans les systèmes demammifères testés et a produit une toxicité embryo-fœtale chez le rat.L'oxaliplatine est considéré comme une carcinogène probable, bien qu'il n'aitpas été mené d'études carcinogéniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicamentsdans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructionspour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-êtreco-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusionen Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant dutrométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autresmédica­ments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façondéfavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autressolutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium,potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la mêmetubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernantl'ad­ministration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heuresà +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les duréeset conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent dela seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si ladilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôléeset validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution à diluer en flacon de 15 ml (verre incolore de type I)avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et unecapsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

20 ml de solution à diluer en flacon de 20 ml (verre incolore de type I)avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et unecapsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

40 ml de solution à diluer en flacon de 50 ml (verre incolore de type I)avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et unecapsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit êtremanipulé et préparé avec précaution.

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessiteun ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateuret de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule conformément à la conduitehospi­talière. Elle nécessite un local de préparation réservé àcet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à lamanipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot,lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection duplan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions etconsidéré comme déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans desconteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution.NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou duchlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant dutrométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substancesactives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorablela stabilité de l'oxaliplatine.

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solutionde glucose à 5% est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acidefolinique dans une solution de glucose à 5%, pendant 2 à 6 heures, enutilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu deperfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche deperfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tantqu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5%isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant duchlorure ou du chlorure de sodium.

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuiteadministrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avecl'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.

Dilution pour la perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flaconet ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml d'une solution de glucose à 5% pourdonner une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml.L’in­tervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique del'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heuresà +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les duréeset conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent dela seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si ladilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôléeset validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets »ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodiumpour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a ététestée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion de la solution

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afind'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soitpar voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une duréede 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de5-fluorouracile.

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution etl'administration doivent être détruits conformément aux procéduresclas­siques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant lesdispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchetstoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 841 5 0: 10 ml de solution à diluer en flacon (verreincolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible(aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 34009 576 842 1 1: 20 ml de solution à diluer en flacon (verreincolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible(aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 34009 579 546 4 2: 40 ml de solution à diluer en flacon (verreincolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible(aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

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