OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Chaque flacon de 50 mg contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans10 ml de solvant.

Chaque flacon de 100 mg contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans20 ml de solvant.

Chaque flacon de 150 mg contient 150 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans30 ml de solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acidefolinique (FA) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke)après résection complète de la tumeur primitive,

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayantune connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule conformément à la conduitehospi­talière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voirrubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de85 mg/m2 par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancerscolorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétéetoutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant lesfluoropyri­midines – c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir uneconcentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml quicorrespond à la concentration la plus élevée observée en pratique cliniquepour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma comportantle 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

· Insuffisant rénal

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de85 mg/m2.(voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Insuffisant hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrésd'insuf­fisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affectionshépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et auxanomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a étéeffectué chez les patients présentant des anomalies des fonctionshépa­tiques.

· Sujet âgé

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère del'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez despatients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement spécifique de ladose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

· Pédiatrie

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chezl'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfantprésentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %,afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml au minimum, doit être perfusésoit par voie veineuse centrale, soit par voie veineuse périphérique sur unedurée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution deglucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pourperfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou àl'un des excipients,

· qui allaitent,

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle detraitement (neutrophiles <2×109/l et/ou plaquettes <100×109/l),

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gênefonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<30 ml/min). (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux servicesd'oncologie spécialisés et l'oxaliplatine doit être administré sous lecontrôle d'un médecin expérimenté.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonctionrénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doitêtre ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2)

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenantdu platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactique, interrompreim­médiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique­approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients estcontre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont étérapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement etun traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit donner lieu à une étroitesurvei­llance, surtout en cas d'association avec des médicaments connus pourleur toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra êtrepratiqué avant chaque administration, puis périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryn­géesaiguës (voir rubrique 4.8) au cours de la perfusion de 2 heures ou dans lesheures qui ont suivi, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuerasur une durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit êtreeffectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux,la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite del'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra êtreenvisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance dessymptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin dutraitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésiespouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles depersister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalo­pathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (ouSyndrome d’Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont étérapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec lachimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible, se caractérise par uneévolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d’épilepsie, del’hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d’autrestroubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

L’imagerie cérébrale, préférablement l’imagerie par résonancemagnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et atteinteshéma­tologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements,jus­tifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voirrubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile(5-FU).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 × 109/l ouplaquettes < 50 × 109/l), retarder l'administration du cycle suivantjusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiquéavant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaquenouveau­ cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomis­sements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administrati­ond'oxaliplati­ne et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leurmédecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie,l'ad­ministration suivante sera reportée jusqu'à la récupération desmucites/sto­matites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux deneutrophiles ≥ 1,5×109/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acidefolinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent fairel'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ceproduit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4(neutrophiles < 1 × 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4(plaquettes < 50 × 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dosede 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'unetoux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltratspul­monaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompujusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathiein­terstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'unehypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastaseshépa­tiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaireshé­patiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à larubrique 4.6.

Fécondité

Des effets génotoxiques ont été constatés avec l'oxaliplatine lorsd'études précliniques. Par conséquent, il est recommandé aux hommes traitéspar oxaliplatine de ne pas procréer sous traitement et jusqu'à 6 mois aprèsainsi que de demander conseil en vue d'une conservation de sperme avant letraitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilitéirré­versible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement parl'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voirrubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine­immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5FU), aucunemodification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5FU) n'a étéobservée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation de l'oxaliplatineaux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants:éryt­hromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à cejour disponible chez la femme enceinte.

Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'étudeseffectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillédurant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas demesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours detraitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour lesfemmes et 6 mois pour les hommes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement estcontre-indiqué durant un traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l'oxaliplatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement parl'oxaliplatine, dans la mesure où il entraîne une majoration du risqued'étourdis­sements, de nausées et de vomissements, de même que d'autressymptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourraitinfluer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite et àl'utilisation de machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision(réversible à l’arrêt du traitement) peuvent affecter l’aptitude dupatient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientsdevront par conséquent être avertis de l'effet éventuel de ces événementssur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association­d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) sontgastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites),héma­tologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathiepé­riphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, cesévénements indésirables ont été plus fréquents et sévères avecl'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues desétudes cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant(ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine +5 FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans ce tableau ont été définies en utilisantles critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, <1/1.000), très rare (< 1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partirdes données disponibles).

Des plus amples informations sont données après le tableau.

Effets indésirables par classe de système/organe

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

Voir rubrique 4.4.

1 Très fréquent : Allergie/Réactions allergiques fréquentes, survenantprin­cipalement au cours de la perfusion, d’évolution parfois fatales(réactions allergiques fréquentes telles qu’une éruption cutanée,notamment urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes y compris bronchospasme, œdème deQuincke (angio-œdème), hypotension et choc anaphylactique.

2 Fièvre très fréquente, tremblements soit dus à une infection (avec ousans neutropénie fébrile) soit à une réaction immunologique.

3 Réactions au site d’administration y compris douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose ont été rapportées.

L'extravasation peut entraîner une douleur locale ainsi qu'une inflammationpouvant être sévère et des complications, y compris une nécrose, notammentlorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voirrubrique 4.4).

4 Un syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous lenom de maladie veino-occlusive hépatique, ou des anomalies histologiques enrapport avec ce type d'affection, incluant péliose hépatique, hyperplasieno­dulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale, ont été rapportés. Lesmanifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ouune élévation des transaminases.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Incidence par patient (%), par grade

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :

Syndrome hémolytique et urémique.

Affections du système immunitaire :

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux :

La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agitessenti­ellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée pardes dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou nonde crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissentjusque chez 95 % des patients. La durée de ces symptômes, généralementré­gressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition deceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon ladurée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors del'accomplissement des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteintesen­sitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dosecumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour unedose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologi­es'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt dutraitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômesmodérés. Après jusqu'à 3 ans de suivi, environ 3 % des patientsprésentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensitémodérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec lesactivités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont étérapportées. Elles débutent dans les heures suivant l'administration etsurviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent engénéral par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ouhypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dontl'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensationssub­jectives de dysphagie ou de dyspnée / impression de suffocation, sans signeobjectif de détresse respiratoire (ni cyanose, ni hypoxie) ou par deslaryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ni sifflement). Bien que desantihistami­niques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans cessituations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absencede traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cyclessuivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voirrubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés, parmi lesquels: contracture de la mâchoire / spasmes musculaires / contractions musculairesin­volontaires / soubresauts musculaires / myoclonies, anomalies de lacoordination / anomalies de la démarche / ataxie / troubles de l'équilibre,stric­tion / pression / gêne / douleur de la gorge ou thoracique. De plus, desatteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolémenttel que : ptose, diplopie, aphonie / dysphonie / enrouement parfois décrit(e)comme une paralysie des cordes vocales, sensation linguale anormale oudysarthrie parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau / douleurde la face / douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle, troubles du champvisuel.

D'autres symptômes neurologiques, comme la disparition des réflexesostéo­tendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors dutraitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont étérapportés.

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée):

Convulsions.

Affections gastro-intestinales:

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissantsest indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuventêtre causées par une diarrhée/des vomissements sévères, en particulier lorsde l’association de l’oxaliplatine avec du 5-fluorouracil (5-FU) (voirrubrique 4.4). Des cas isolés de pancréatite on été rapportés.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, uneexacerbation des effets indésirables peut être escomptée. Une surveillancehé­matologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique desautres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: composants du platine, code ATC:L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelleclasse de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, lecis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro etantitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris desmodèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dansdifférents modèles résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise enévidence in vitro et in vivo.

Bien que le mécanisme d’action de l’oxaliplatine ne soit pas totalementélucidé, des études montrent que les dérivés hydratés résultant de labiotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former desponts à la fois intra et inter-brins, entraînant une interruption de lasynthèse de l’ADN, ce qui aboutit à des effets cytotoxiques etantitumoraux.

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique,l'ef­ficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines)en association avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) a étérapportée dans trois études cliniques :

· en traitement de 1ère ligne, dans une étude de phase III comparative en2 bras (de Gramont, A et al., 2000), 420 patients ont été randomisés entrele 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF(FOLFOX4, n = 210),

· chez les patients prétraités, dans une étude de phase III comparativeà 3 bras (Rothenberg, ML et al., 2003) 821 patients réfractaires àl'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF étaient randomisés entre le5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (n = 275) etl'association oxaliplatine/ 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 271),

· enfin, dans une étude non contrôlée de phase II (André, T et al.,1999), les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités parl'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).

Les deux études cliniques randomisées, en 1ère ligne (de Gramont, A etal.) et chez les patients prétraités (Rothenberg ML et al.), ont démontré untaux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la surviesans progression (PFS) / temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement5-FU/AF seul. Dans l'étude de Rothenberg et al., chez des patients prétraitésréfrac­taires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pasété statistiquement significative entre l'association oxaliplatine/ 5-FU/AF etle 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>S.O.: Sans objet</em>

Médiane de survie sans progression (PFS) / médiane de temps jusqu'àprogression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>S.O.: Sans objet</em>

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>S.O.: Sans objet</em>

Chez les patients prétraités (Rothenberg, ML et al., 2003) initialementsym­ptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à lamaladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patientstraités par oxaliplatine et 5-FU/AF par rapport à ceux traités par 5-FU/ AFseul (27,7 % vs 14,6 %; p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (de Gramont, A et al., 2000), il n'a pasété trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualitéde vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualitéde vie étaient en général meilleurs dans le groupe témoin concernant l'étatde santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pourles nausées / vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant lors de l'étude comparative de phaseIII MOSAIC, 2246 patients (899 stade II / B2 de Duke et 1347 stade III / C deDuke) étaient randomisés après résection complète de la tumeur initiale ducancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 1123 (B2 / C = 448 / 675) etl'association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 1123 (B2 / C) = 451/ 672).

MOSAIC – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) sur la populationglobale

*suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en termes de surviesans maladie à 3 ans avec l'oxaliplatine associé au 5-FU/AF (FOLFOX4) parrapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

MOSAIC – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) selon les stadesde la maladie

*suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins3 ans)

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critèreprincipal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivantsdans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Ceci se traduit par uneréduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sansatteindre la significativité statistique (Risque relatif = 0,90). Les chiffressont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Duke)(Risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans le sous-groupe dustade III (C de Duke) (Risque relatif = 0.87) respectivement pour FOLFOX4 etLV5FU2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifsn'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platineultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué,actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine­répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sontprésentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estiméen ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétées toutes les 2 semaines ou de ou de 130 mg/ m2 toutesles 3 semaines

Valeurs moyennes AUC0–48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ousur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLR0–48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss et CL calculées par une analysenon compartimentale.

t1/2α, t1/2β, t1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1–3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sontretrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidementdis­tribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixationirréver­sible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans cesmilieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématieset de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observéedans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre aété atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- etintra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites sont considérés comme résultant d'unedégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycledi-aminocyclohexane (DACH) médié par le cytochrome P450 n'a été mise enévidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez les patients; la substanceactive intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'uneperfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant lesformes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et à des temps plustardifs, un certain nombre de métabolites inactivés, ont été identifiésdans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures qui suivent l'administration.

Au 5e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et <3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec unediminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ±40, 9 à 241 ± 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur laclairance du platine n'a pas été étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatinea été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance­rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans legroupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml /min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n= 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et lesdonnées pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11,13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platinede l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et duVss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénalesévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratiospar la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / doseétaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour lespatients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère àmodérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a étérespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20,0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée etsévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a doncété réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisancelégère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% encas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant unefonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisantsrénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et cecicomparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avecl'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupeinsuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en comptelors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique(souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à dosesrépétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, lestesticules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organescibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autresplatines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisésdans le traitement des cancers chez l'homme, à l'exception des effets produitsau niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomaliesélectro-physiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont étéobservés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée commespécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez lechien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez lechien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme. Les étudesprécliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que lessymptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliésà une interaction avec les canaux Na+ voltage-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur les cellules de mammifèreset a montré une toxicité embryofœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude dupouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considérécomme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans lamême poche ou la même tubulure de perfusion selon les instructions pourl'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut êtreco-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusionen Y.

· NE PAS associer à des médicaments ou des solutions alcalins (notamment,le 5-fluorouracile, le trométamol et les produits à base d'acide foliniquecontenant du trométamol en tant qu'excipient). Les solutions et médicamentsalcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voirrubrique 6.6).

· NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autressolutions contenant des ions chlorures (incluant les chlorures de calcium,potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la mêmetubulure de perfusion (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernantl'ad­ministration simultanée avec l'acide folinique (AF).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine :

Du point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doitêtre diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à5 % (50 mg/ml) la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservationavant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et nedevraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc butyle, anneaude scellage en aluminium et capsule plastique détachable.

Boîtes de 1 flacon contenant 50 mg, 100 mg ou 150 mg d'oxaliplatine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit êtremanipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessiteun ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateuret de son environnement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pourla dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutionscontenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS administrer par voie extravasculaire.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion. NE PASmélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant dutrométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substancesactives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorablela stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que lefolinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 mlde solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'uneperfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml),pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placéejuste avant le site d'injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche deperfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tantqu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5%(50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutionscontenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU). Après l'administration d'oxaliplatine,rin­cer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés àl'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doitpas être administrée et sera détruite conformément aux exigencesrégle­mentaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voirci-après).

Reconstitution de la solution

· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5%(50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir uneconcentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir uneconcentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 150 mg: ajouter 30 ml de solvant pour obtenir uneconcentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir duflacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%(50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml, fourchette de concentration pour laquelle lastabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilitéphysique et chimique a été démontrée pendant 24 heures à une températurecomprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets »ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodiumni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a ététestée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%(50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doitêtre perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineusecentrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine estadministré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doitprécéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour lareconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruitsconfor­mément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agentscytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur surl'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – Laboratoires EuroGenerics

„Le Quintet“ – batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 573 539–6 ou 34009 573 539 6 4 : 50 mg de poudre en flacon(verre).

· 573 540–4 ou 34009 573 540 4 6 : 100 mg de poudre en flacon(verre).

· 576 771–7 ou 34009 576 771 7 6 : 150 mg de poudre en flacon(verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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