OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mgd’oxalipla­tine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mgd’oxali­platine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mgd’oxali­platine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’oxaliplatine associé au 5-fluorouracile (5-FU) et à l’acide folinique(AF) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes)après résection complète de la tumeur initiale ;

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurantl’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures del’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cetusage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local, voirrubrique 6.6.

MEDICAMENT RESERVE A L’ADULTE

La dose recommandée d’oxaliplatine en traitement adjuvant est de85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d’oxaliplatine dans le traitement des cancersmétasta­tiques colorectaux est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétéetoutes les deux semaines à moins qu’une progression de la maladie ou unetoxicité inacceptable apparaissent.

La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voirrubrique 4.4).

L’oxaliplatine devra toujours être administré avant lesfluoropyri­midines, c’est-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à6 heures dans 250 à 500 ml d’une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml)afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ;0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée enpratique clinique pour une dose d’oxaliplatine de 85 mg/m2.

L’oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répététoutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile (5-FU) en boluset en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Atteinte rénale

L’oxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose d’oxaliplatine recommandée est de 85mg/m2 (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Au cours d’une étude de phase I incluant des patients présentantplusieurs degrés d’insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité destroubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de lamaladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à l’inclusion.Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n’aété effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctionshépa­tiques.

Patients âgésIl n’a pas été observé d’aggravation de la toxicitésévère de l’oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence,aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques

Il n’existe aucune indication pertinente d'utilisation de l’oxaliplatinechez les enfants. L'efficacité des monothérapies par oxaliplatine n’a pasété établie au sein des populations pédiatriques souffrant de tumeurssolides (voir rubrique 5.1).

L’oxaliplatine s’administre en perfusion intraveineuse.

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pasd’hyperhydra­tation.

L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 %(50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doitêtre perfusé soit par voie veineuse centrale soit par voie veineusepérip­hérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d’oxaliplatinedoit toujours précéder l’administration du 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d’extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement.

Mode d’emploi

L’oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solutionglucosée à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour diluer lasolution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L’oxaliplatine est contre-indiqué chez :

· les patients ayant un antécédent d’hypersensibilité connu àl’oxaliplatine ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1;

· les patientes qui allaitent ;

· les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premiercycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 × 109/let/ou de plaquettes < 100 × 109/l ;

· les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avecgêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’oxaliplatine ne devra être utilisé que dans des services spécialisésen oncologie et administré sous le contrôle d’un oncologueexpé­rimenté.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modéréedoivent faire l'objet d'une surveillance particulière pour les effetsindésirables et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voirrubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenantdu platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactiqu­e,interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitementsym­ptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez cespatients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ontété rapportées avec tous les produits contenant du platine.

Extravasation

En cas d’extravasation de l’oxaliplatine, la perfusion devra êtreimmédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituelentrepris.

Symptômes neurologiques

La tolérance neurologique de l’oxaliplatine doit faire l’objet d’unesurveillance étroite, notamment en cas d’association avec des médicamentspré­sentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologiquedoit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyn­géesaiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de2 heures, l’administration ultérieure d’oxaliplatine s’effectuera surune durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), il est recommandé d’ajuster les doses d’oxaliplatine enfonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

· si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dosed’oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cyclesuivant, la dose suivante d’oxaliplatine doit être réduite de 85 à65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitementad­juvant) ;

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cyclesuivant, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu ;

· si une amélioration des symptômes est constatée à la suite del’interruption du traitement par l’oxaliplatine, sa reprise peut êtreenvisagée.

· les patients doivent être informés de l’éventualité de lapersistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la findu traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésiespouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus detrois ans après l’arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible(SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant de l’oxaliplatine enassociation avec une chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible et évoluerapidement en une affection neurologique pouvant inclure des convulsions, unehypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autrestroubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPRrepose sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM(Imagerie par Résonnance Magnétique).

Nausées, vomissements, diarrhées, déshydratation et modificationshé­matologiques

La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie untraitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l’oxaliplatine est associé au 5– FU.

Des cas d’ischémies intestinales, incluant des issues fatales, ont étérapportés lors de traitements avec oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté et des mesuresappropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 × 109/l ouplaquettes < 50 × 109/l), retarder l’administration du cycle detraitement suivant jusqu’au retour à des valeurs acceptables. Un hémogrammeavec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiationd’un traitement par l’oxaliplatine ainsi qu’avant chaquenouveau­ cycle.

Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue dediarrhées/vo­missements, de mucites/stomatites et de neutropénie aprèsl’adminis­tration d’oxaliplatine /5-fluorouracile (5-FU), et contacterd’urgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée. En cas desurvenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, l’administrati­onsuivante sera reportée jusqu’à ce qu’à la récupération desmucites/sto­matites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux deneutrophiles ≥ 1,5 × 109/l.

L’oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sansacide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU)doiventfaire l’objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ceproduit.

La survenue d’une diarrhée de grade 4, d’une neutropénie de grade 3 ou4 (neutrophiles < 1,0 × 109/l), de neutropénie fébrile (fièvred’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique oumicrobiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 × 109/L, unetempérature isolée > 38,3°C ou une température > 38°C persistantpendant plus d’une heure) ou d’une thrombocytopénie de grade 3 ou 4(plaquettes < 50 × 109/l), nécessitera, en plus de l’adaptation de ladose de 5-FU, de réduire la dose d’oxaliplatine de 85 à 65 mg/m²(traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles pulmonaires

Devant l’apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu’unetoux non-productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltratspul­monaires radiologiques, le traitement par l’oxaliplatine doit êtreinterrompu jusqu’à ce que l’exploration pulmonaire ait éliminé unepneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie, de l’urée sanguine ou du LDH. L’insuffisance rénale peut nepas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse estrequise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement paroxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit êtreinterrompu et un traitement approprié doit être administré (voirrubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Lespatients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement del’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques telsqu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent fairel’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8). Encas d’allongement de l’intervalle QT, l’oxaliplatine doit êtrearrêté.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prises si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé.

Une surveillance particulière est recommandée si des médicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal etde possibles complications telles qu’un ulcère duodénal, une hémorragie etune perforation, potentiellement fatals. En cas d’ulcère duodénal, letraitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriéesdoivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques ou en casd’hypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques,il convient d’envisager la possibilité d’une atteinte hépatique vasculaireprovoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.

Effets immunosuppresseurs / sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patientsimmuno­déprimés par une chimiothérapie peut entraîner des infections gravesou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez lespatients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuventêtre administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut êtrediminuée.

Grossesse

Pour l’utilisation chez la femme enceinte, se reporter à larubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine lorsd’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommestraités avec l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et cejusqu’à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseilpour une conservation de sperme préalablement au traitement, carl’oxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité. Les femmes nedoivent pas tomber enceintes durant le traitement par l’oxaliplatine etdoivent utiliser une méthode de contraception efficace (voirrubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine estadministré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon. Lespatients suivant un régime pauvre en sodium peuvent être informés que cemédicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez les patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d’oxaliplatine­immédiatement avant l’administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucunemodification du niveau d’exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n’a étéobservée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéinesplas­matiques de l’oxaliplatine n’a été observé avec les produits suivants: l’érythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et levalproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estco-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doitêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requiselorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitanteavec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

La vaccination avec un vaccin vivant ou vivant atténué doit être évitéechez les patients recevant de l’oxaliplatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à cejour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction aété observée lors d'études effectuées chez l'animal.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chezla femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être utilisées en cours detraitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant une période de4 mois pour les femmes et de 6 mois pour les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement estcontre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement parl’oxaliplatine, augmentant le risque de survenue de vertiges, de nausées etde vomissements ainsi que d’autres symptômes neurologiques affectant ladémarche et l’équilibre, peut avoir une influence mineure ou modérée surla capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision(réversible à l'arrêt du traitement) peuvent avoir un effet sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, lespatients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine administréen association avec le 5-fluorouracile (5-FU) /acide folinique (AF), sontgastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites),héma­tologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathiepé­riphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces effetsindésirables ont été plus fréquents et sérieux avec l’associationo­xaliplatine et 5-fluorouracile (5-FU) / acide folique (AF) qu’avecl’asso­ciation 5-fluorouracile (5-FU)/ acide folique (AF) seule.

Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent des étudescliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayantinclus respectivement 416 patients et 1108 patients, inclus dans le brasoxaliplatine + 5– fluorouracile (5-FU)/ acide folique (AF), et del’expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des donnéesdisponi­bles).

Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premiertableau.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (en %) et par grade

Infections et infestations

Incidence par patients (%)

Troubles du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (en %) et par grade

Affections du système nerveux

La toxicité dose-limitante liée à l’oxaliplatine est neurologique. Ils’agit essentiellement d’une neuropathie sensitive périphériqueca­ractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémitésaccom­pagnée ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Cessymptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée dessymptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmenteavec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d’une gêne fonctionnelle nécessite selon ladurée des symptômes, l’ajustement de la dose voire l’arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certainsgestes fins est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risquede survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2(10 c­ycles) est d’environ 10 %, et de 20 % pour une dose cumulée de1020 mg/m2 (12 cycles).

Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s’améliore oudisparaît complètement à l’arrêt du traitement. Dans le cadre d’untraitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt dutraitement, 87 % des patients n’ont plus de symptôme ou que des symptômesmodérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présententsoit des paresthésies localisées persistantes d’intensité modérée(2,3 %) soit des paresthésies pouvant interférer avec des activitésfoncti­onnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voirrubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l’administration dumédicament et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles secaractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, desdysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésiepha­ryngolaryngée touche 1 à 2 % des patients et est caractérisé par dessensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffoquement,sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou parun laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésielin­guale, une dysarthrie et une sensation d’oppression thoracique ontégalement été observées. Bien que des antihistaminiques et desbronchodila­tateurs aient été administrés dans ces situations, cettesymptoma­tologie est rapidement réversible même en l’absence de touttraitement. L’allongement de la durée de perfusion favorise la diminution del’incidence de ces symptômes (voir rubrique 4.4).

D’autres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmesmuscula­ires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des­soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination, unedémarche anormale, une ataxie, des troubles d’équilibre, une contraction,op­pression, gêne, douleur de la gorge ou du thorax ont été occasionnelle­mentobservés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées auxeffets mentionnés ci-dessus ou survenir de façon isolée telle que ptose despaupières, diplopie, aphonie/dysphonie, enrouement parfois décrit comme uneparalysie des cordes vocales, une sensation anormale au niveau de la langue oudysarthrie parfois décrit comme une aphasie, une névralgie essentielle dutrijumeau/une douleur faciale/une douleur oculaire, une diminution del’acuité visuelle, des troubles du champ visuel.

D’autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition desréflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendantle traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ontété rapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (en %) et par grade

Un traitement préventif et/ou curatif par des agents antiémétiques­puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent êtreprovoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en casd’association avec le 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu à l’oxaliplatine.

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut êtreattendue.

Une surveillance hématologique doit être instaurée ainsi qu’untraitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, produits à basede platine, code ATC : L01XA03

L’oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à unenouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle l’atome platineest complexé avec un 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.

L’oxaliplatine est un énantiomère unique,(SP-4–2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2]platine.

L’oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitroet antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y comprisdes modèles de cancer colorectal humain. L’oxaliplatine s’est aussi montréefficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant aucisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise enévidence, in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d’action de l’oxaliplatine, bien quecelui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratésrésultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avecl’ADN pour former des ponts intra et inter-brins entrainant une interruptionde la synthèse de l’ADN, cause de l’activité cytotoxique etanti-tumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l’efficacité del’oxaliplatine (85 mg/m2 toutes les deux semaines) en association avec le5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans les troisétudes cliniques suivantes :

· En traitement de 1ère ligne dans l’étude comparative de phase IIIEFC2962, à 2 bras, les 420 patients étant randomisés entre le 5– FU/ AFseul (LV5FU2, N=210) et l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4,N=210).

· Chez des patients prétraités dans l’étude comparative de phase III,à trois bras EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires àl’association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF soit entre le 5-FU/AF seul(LV5FU2, N=275), l’oxaliplatine en monothérapie (N=275), ou l’associationo­xaliplatine /5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

· Enfin dans l’étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patientsréfrac­taires au 5-FU/AF seul étaient traités par l’associationo­xaliplatine/ 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponsesignifi­cativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression(PFS)/tem­ps jusqu’à progression (TTP) comparé au traitement 5– FU/AF seul.Dans l’étude EFC4584 menée chez les patients prétraités réfractaires, ladifférence des médianes de survie globale (SG) entre l’association­d’oxaliplatine et le 5-FU/AF n’a pas atteint le seuil designificativité.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA : non applicable</em>

Médiane de survie sans progression (PFS)/médiane de temps jusqu’àprogression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA : non applicable</em>

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA : non applicable</em>

Parmi les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, ceuxqui ont reçu l’association oxaliplatine et/5-FU/AF ont été plus nombreux àprésenter une amélioration significative de leurs symptômes que ceux quiavaient reçu le 5-FU/AF folinique seul (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), aucune différencesta­tistiquement significative relative à la qualité de vie n’a été mise enévidence entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores dequalité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoinconcernant l’état de santé global et la douleur et moins bons dans le groupeoxaliplatine pour les nausées et vomissements.

Dans le cadre adjuvant, dans l’étude de phase III comparative MOSAIC(EFC3313), 2246 patients ont été randomisés (899 au stade II/B2 de Dukes et1347 au stade III/C de Dukes) après complète résection de la tumeur initialedu cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N= 1123 (B2/C = 448/675) etl’association oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) sur lapopulation globale.

* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Cette étude a démontré un avantage significatif global en survie sansmaladie à 3 ans de l’association oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) parrapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

EFC 3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon lesstades de la maladie

* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l’analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critèreprincipal de l’étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivantsdans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par uneréduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du bras FOLFOX4sans atteindre la significativité statistique (hazard-ratio = 0,90).

Les données étaient de 92,2 % contre 92,4 % dans le sous-groupe de StadeII (B2 de Dukes) (hazard-ratio = 1,01) et 80,4 % contre 78,1 % dans lesous-groupe de Stade III (C de Dukes) (hazard-ratio = 0,87) respectivement pourFOLFOX4 et LV5FU2.

L’oxaliplatine en monothérapie a été évalué chez l’enfant lors dedeux essais de Phase I (69 patients) et de deux essais de phase II(166 patients). Au total, 235 enfants (âgés de 7 mois à 22 ans) porteursde tumeurs solides ont reçu un traitement. L’efficacité de l’oxaliplatineen monothérapie n’a toutefois pas été établie dans cette population. On amis fin au recrutement des patients dans les deux essais de Phase II en raisond’une absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifsn’ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platineultrafiltré, c’est-à-dire l’ensemble des formes de platine non conjugué,actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d’oxaliplatine­répétée toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2d’oxa­liplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentésdans le tableau ci-dessous :

Récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltréestimé en ultrafiltrat après l’administration de doses multiples de85 mg/m² d’oxaliplatine toutes les deux semaines ou de 130 mg/m²d’oxa­liplatine toutes les trois semaines

Valeurs moyennes AUC0–48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ousur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, et CL calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cmax, AUC, AUC0–48, Vss et CL calculées par une analyse noncompartimentale.

t1/2α, t1/2β ett1/2γ calculés par une analyse compartimentale (cycles1–3 combinés).

Au terme d’une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré estprésent dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidementdis­tribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixationirréver­sible aux hématies et dans le plasma est à l’origine, dans cesmilieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématieset de l’albumine sérique. Aucune accumulation du platine n’a étéobservée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutesles 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les trois semaines, et un étatd’équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité interet intra-individuelle est en général faible.

In vitro, les métabolites résultent d’une dégradation non enzymatique etaucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par lecytochrome P450 n’a été mise en évidence.

L’oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme ; la substanceactive intacte n’est pas détectable dans le plasma utrafiltré à la find’une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenantles formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plustardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans lacirculation systémique.

Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures suivant l’administration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose totale a été retrouvée dans lesurines et moins de 3 % dans les fèces.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la distribution de l'oxaliplatine aété étudié chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance­rénale.

L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupetémoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) etmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml /min, n = 11) et à unedose de 65 mg/m² chez les patients souffrant d’une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml / min, n = 5). L'expositionmédiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les donnéespharma­cocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans 11, 13, 10 et4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platinede l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et duVss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénalesévère: estimation ponctuelle (90 % IC ) des estimations moyennes des ratiospar la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC / doseétaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour lespatients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère àmodérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine étaitrespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20,0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée etsévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a doncété réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisancelégère, de 57 % pour les patients avec insuffisance rénale modérée et79 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayantune fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30 % chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale légère, de 65 % chez lesinsuffisants rénaux modérés et de 84 % en cas d'insuffisance rénalesévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avecl'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupeinsuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en comptelors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces animales utilisées enpréclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique età doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l’appareil digestif, lesreins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur lesorganes cibles chez l’animal sont similaires à celles observées avec lesautres médicaments contenant du platine et les autres médicaments cytotoxiquesqui interagissent avec l’ADN utilisés dans le traitement des cancers chezl’homme sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant desanomalies électro-physiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale,n’ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considéréecomme spécifique au chien, non seulement car elle n’a été observée quechez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chezle chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l’homme. Les étudesprécliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que lessymptômes neurosensoriels aigus dus à l’oxaliplatine pourraient êtrereliés à une interaction avec les canaux Na+ voltage-dépendants.

L’oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifèreset a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu’aucune étudedu pouvoir carcinogène n’ait été réalisée, l’oxaliplatine estconsidéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. L’oxaliplatine peutêtre administré en même temps que l’acide folinique (AF) en utilisant unetubulure de perfusion en Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, enparticulier le 5-fluorouracile, les produits à base d’acide foliniquecontenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamold’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalinsaffectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine (voirrubrique 6.6).

· NE PAS diluer avec des solutions salines ou d’autres solutions contenantdes ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium oule chlorure de sodium).

· NE PAS utiliser de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

· NE PAS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche outubulure de perfusion (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernantl’ad­ministration simultanée avec l’acide folinique).

6.3. Durée de conservation

Médicament dans son emballage d’origine : 18 mois.

Procéder à une inspection visuelle avant utilisation. Seules les solutionslimpides, sans particules peuvent être utilisées.

Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilitéphysico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à unetempérature comprise entre + 2°C et +8 °C et pendant 6 heures à +25 °C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre + 2 °C et + 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon (verre incolore Type I avec ou sans Onco-Tain) de 10 ml, 20 mlou 40 ml avec bouchon en élastomère et capsule « flip-off ».

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l’oxaliplatine doit êtremanipulé et préparé avec précaution.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite unensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur etde son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurantl’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures del’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cetusage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériel approprié à lamanipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection,calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs deprotection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler descytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions etconsidéré comme déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminésse fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet(voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser d’oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produità l’eau.

En cas de contact d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solutionà perfuser d’oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement leproduit à l’eau.

Précautions spéciales pour l’administration

NE JAMAIS employer de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

N’utiliser comme diluant qu’exclusivement une solution pour perfusionglucosée à 5 % (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant dessolutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

NE JAMAIS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche deperfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d’acide foliniquecontenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamold’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalinsaffectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (folinate decalcium ou folinate disodique)

Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² d’oxaliplatine dans 250 à500 ml de solution glucosée à 5 % peut être administrée en même tempsqu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution glucosée à5 %, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Yplacée juste avant le site d’injection.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche deperfusion. L’acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tantqu’excipient et ne doit être dilué qu’avec une solution isotoniqueglucosée à 5 %, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutionscontenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

Instructions pour l’utilisation avec le 5-fluorouracile (5-FU)

L’oxaliplatine devra toujours être administré avant lesfluoropyri­midines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après administration de l’oxaliplatine, rincer la tubulure avantd’administrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour plus d’informations concernant les médicaments associés àl’oxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produitcorres­pondant fourni par le fabricant.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particules peuvent être utilisées. Ce médicament doitêtre utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit êtreéliminée.

Dilution avant perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer à partir du flacon etensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5 % afind’obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilitéphysi­cochimique de l’oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à1,3 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une températurecomprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre + 2 °C et + 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutionscontenant du chlorure pour la dilution.

La compatibilité de la solution d’oxaliplatine pour perfusion a ététestée avec des dispositifs d’administration représentatifs à basede PVC.

Perfusion

L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas depréhydratation.

L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 %afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit êtreperfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centralesur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l’oxaliplatine est administré avecdu 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d’oxaliplatine doit précéder celledu 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution etl’administration doivent être détruits conformément aux procéduresclas­siques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques et suivant lesdispositions législatives en vigueur sur l’élimination des déchetstoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 480 8 6 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 10 ml.Boîte de 1

· 34009 572 482 0 8 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 20 ml.Boîte de 1

· 34009 574 402 4 4 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 40 ml.Boîte de 1

· 34009 572 696 0 9 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 10 ml.Boîte de 1

· 34009 572 697 7 7 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 20 ml.Boîte de 1

· 34009 574 403 0 5 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 40 ml.Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescriptionré­servée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecinscompétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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