OXALIPLATINE KABI 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE KABI 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mgd'oxalipla­tine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mgd'oxali­platine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mgd'oxali­platine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acidefolinique (AF) est indiqué dans :

· · le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C deDukes) après résection complète de la tumeur initiale,

· · le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancersmétasta­tiques colorectaux est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétéetoutes les deux semaines jusqu’à la progression de la maladie ou apparitiond’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle desfluoropyri­midines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir uneconcentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml ; 0,7 mg/ml correspond àla concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dosede 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m2(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrésd'insuf­fisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affectionshépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et auxanomalies initiales de la fonction hépatique. Lors du développement clinique,aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentantdes anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère del'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU)chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dosen'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’oxaliplatine chezl’enfant. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez l’enfantprésentant une tumeur solide n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%(50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineusepérip­hérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution deglucose à 5% (50mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution àdiluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à la substance active ouà l’un des excipients listés à la rubrique 6.1,

· qui allaitent,

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle detraitement (neutrophiles <2×109/L et/ou plaquettes <100×109/L),

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gênefonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonctionrénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doitêtre ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenantdu platine. En cas d'apparition de manifestations à type anaphylactiqu­e,interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitementsym­ptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patientsest contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont étérapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement etun traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'unesurveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicamentspré­sentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologiquedoit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement parla suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryn­géesaiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion dedeux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur unedurée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit êtreeffectuée en fonction de la durée et de la sévérité de cessymptômes :

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux,la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite del'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra êtreenvisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance dessymptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin dutraitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésiespouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles depersister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalo­pathie Postérieure Reversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (ousyndrome d'Encephalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportéschez des patients traités par oxaliplatine en association avec lachimiothérapie, SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolutionneuro­logique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, del'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autrestroubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonancemagnétique (IRM) confirme le diagnostic de SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteinteshéma­tologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements,jus­tifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voirrubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile(5-FU).

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale,ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesuresappropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles <1,5 × 109/L ouplaquettes <50 × 109/L), retarder l'administration du cycle suivantjusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiquéavant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaquenouveau­ cycle.

Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de lachimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppressi­onsévère sont à haut risque de développer des complications infectieuses. Descas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des casd’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités parl’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit,le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être informés du risque de survenue dediarrhées/vo­missements, de mucites/stomatites et de neutropénie, aprèsl'adminis­tration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile (5-FU), et pouvoircontacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise encharge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie,l'ad­ministration suivante sera reportée jusqu'à la récupération desmucites/sto­matites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux deneutrophiles ≥1,5 × 109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acidefolinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent fairel'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ceproduit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4(neutrophiles <1 × 109/L), d’une neutropénie fébrile (fièvred’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique oumicrobiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 × 109/L, unetempérature isolée > 38.3°C ou une température > 38°C persistantpendant plus d’une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes< 50 × 109/L), nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'unetoux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltratspul­monaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathiein­terstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peutne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse estrequise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement paroxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit êtreinterrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD tellesqu’une infection, un sepsis…doivent faire l’objet d’une surveillancepar­ticulière.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Lespatients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement del’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques telsqu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent fairel’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques4.5. et 4­.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcèregastro­intestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal etde possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforationd’ulcère gastrointestinal, potentiellement fatale. En cas d’ulcèregastro­intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et desmesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'unehypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastaseshépa­tiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaireshé­patiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à larubrique 4.6.

Fertilité

Autres mises en garde :

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine estadministré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine,im­médiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucunemodification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a étéobservée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéinesplas­matiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants :érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estco-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doitêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requiselorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitanteavec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à cejour disponible chez la femme enceinte.

Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'étudeseffectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillédurant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas demesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours detraitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour lesfemmes et 6 mois pour les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement estcontre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, desmesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitementet poursuivies pendant 4 mois après la fin du traitement pour les femmes etpendant 6 mois après la fin du traitement pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine­entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et devomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche etl'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles visuels,notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement)peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de cespossibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les évènements indésirables les plus fréquents lors de l'association­d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sontgastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites),héma­tologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathiepé­riphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces évènements indésirables ont été plus fréquents etsévères avec l'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues desétudes cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant(ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine +5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisantles critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, 1/100), rare (≥ 1/10000, 1/1000) et trèsrare (< 1/10000), et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

Voir rubrique 4.4.

+ Sepsis neutropéniques fréquents, incluant des cas d’issue fatale.

++ Réactions allergiques/a­llergies très fréquentes survenantprin­cipalement pendant la perfusion, parfois fatales. Les réactions allergiquesfré­quentes incluent les éruptions cutanées en particulier l’urticaire, laconjonctivite et la rhinite. Les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes­fréquentes incluent le bronchospasme, l’angioedème, l’hypotension, lasensation de douleur thoracique et le choc anaphylactique. L’hypersensibi­litéretardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient desheures voire des jours après la perfusion.

+++ Fièvres très fréquentes, frissons, soit d'origine infectieuse (avec ousans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

++++ Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose. L'extravasation peut également provoquer une douleurlocale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner descomplications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatineest perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Rare (>1/10000, <1/1000)

· Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des casd’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

· Syndrome hémolytique urémique.

· Pancytopénie auto-immune.

· Pancytopénie

· Leucémie secondaire

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée :

· Choc septique, incluant des cas d’issue fatale.

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agitessenti­ellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée pardes dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou nonde crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissentjusque chez 95% des patients traités. La durée de ces symptômes,géné­ralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec larépétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon ladurée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécutiondes gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Lerisque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10%, de 20% pour une dose cumulée de1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologi­es'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt dutraitement, 87% des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômesmodérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présententsoient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3%)soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles(0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voirrubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration etsurviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisentha­bituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ouhypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez1% à 2 % des patients et, se caractérise par des sensations subjectives dedysphagie ou de dyspnée / sensation de suffocation sans signe objectif dedétresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes oudes bronchospasmes (sans stridor ou sifflement).

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient étéadministrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidementréver­sible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la duréede la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidencede ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés : contracture dela mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires,my­oclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble del'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne,douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ousurvenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie,enrou­ement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésielinguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie dutrijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troublesdu champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition desréflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors detraitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont étérapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

· Convulsion.

· Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique

Affections cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

· Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmieventri­culaire, incluant des torsades de pointes, potentiellement fatales (voirrubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

· Laryngospasme.

· Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques­puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile(5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

· Ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale (voirrubrique 4.4).

· Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointesti­nal,potentielle­ment fatals (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rares (≤ 1/10 000) :

· Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nomde maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapportavec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulairerégé­nérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuventse traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation destransaminases.

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Expérience depuis la mise sur le marché, de de fréquenceindé­terminée :

· Rhabdomyolyse, incluant des cas d’évolution fatale (voirrubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares (≤ 1/10 000) :

· Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle et insuffisanceré­nale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée :

· Vascularite d’hypersensibilité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, composés à basede platine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelleclasse de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un1,2-diaminocyclohexane („DACH“) et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est unénantiomère unique, (SP-4–2)-[(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-kN, KN'][ethanediato(2-)-kO1, KO2] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro etantitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris desmodèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dansdifférentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été miseen évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pastotalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de labiotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former desponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse del'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité clinique et tolérance

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacitéd'o­xaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en associationavec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/acide folinique (5-FU/AF)) a étérapportée dans trois études cliniques :

· en traitement de 1ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962,compa­rative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AFseul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

· chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584,compa­rative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'associationi­rinotecan (CPT-11) +5-FU/AF, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul(LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'associationo­xaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),

· enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients,réfrac­taires au 5-FU/acide folinique seul, étaient traités par l'associationo­xaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponsesignifi­cativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression(PFS)/tem­ps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraitésréfrac­taires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pasété statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 contre LV5FU2

NA : Non applicable

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'àprogression (TTP) FOLFOX4 contre LV5FU2

NA : Non applicable

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

NA : Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, uneamélioration significative des symptômes liés à la maladie a étéconstatée chez une proportion plus élevée de patients traités paroxaliplatine/5-FU/AF par rapport à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 %contre 14,6 % p≤0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé dedifférence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre lesdeux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleursdans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur etmoins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomis­sements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase IIIEFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 deDukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeurinitiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (stadeB2/C=448/6­75)) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123(stade B2/C=451/672)).

EFC3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur lapopulation globale

<em>suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivi au moins3 ans)</em>

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladieà 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au5-FU/AF seul (LV5FU2).

EFC3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) selon les stadesde la maladie

*suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critèreprincipal de l'étude MOSAIC, 85,1% des patients étaient toujours vivants dansle bras FOLFOX4 versus 83,8% dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par uneréduction globale du risque de mortalité de 10% en faveur du FOLFOX4 sansatteindre la significativité statistique (hazard ratio=0,90).

Les chiffres sont de 92,2% versus 92,4% dans le sous-groupe du stade II (B2de Dukes) (hazard ratio=1,01) et de 80,4% versus 78,1% dans le sous-groupe dustade III (C de Dukes) (hazard ratio=0,87) respectivement pour FOLFOX4et LVFU2.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans2 études de phase 1 (69 patients) et 2 études de phase Il (166 patients).Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans)présentant des tumeurs solides ont été bien traités. L'efficacité del'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas étéétablie.

Le recrutement de ces 2 études de phase Il a été arrêté en raison del'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption et distribution

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifsn'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platineultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué,actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine­répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sontprésentés dans le tableau ci-dessous :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estiméen ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2d'oxa­liplatine répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes AUC0–48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ousur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLR0–48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cmax, AUC, AUC0–48, Vss et CL calculées par une analyse noncompartimentale.

t½α, t½β, et t½γ: calculés par une analyse compartimenta­le(cycles1–3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvésdans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribuésdans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible auxhématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-viesproches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albuminesérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasmaultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint aucycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, engénéral, faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique etaucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par lecytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance activeintacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'uneperfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formesmonochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, unnombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulationsys­témique.

Elimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54% de la dose est retrouvée dans les urines et moinsde 3% dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatinea été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance­rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans legroupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine> 80 mL/ min, n = 12) et chez les patients souffrant d'uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine=50 à 80 mL/min, n =13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 mL/min, n = 11) età une dose de 65 mg/m2 chez les patients souffrant d'une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine <30 mL/min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et lesdonnées pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11,13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platinede l'Aire Sous la Courbe (ASC), ASC/dose et une diminution de la CL et du Vsstotal et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénalesévère: estimation ponctuelle (90 % Cl ) des estimations moyennes des ratiospar la fonction rénale versus une fonction rénale normale à I'AUC/doseétaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour lespatients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère àmodérée et d'une insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a étérespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20,0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée etsévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a doncété réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisancelégère, de 57 % pour les patients avec insuffisance rénale modérée et79 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayantune fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale légère de 30 %, de 65 % chez lesinsuffisants rénaux modérés et de 84 % en cas d'insuffisance rénalesévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avecl'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupeinsuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en comptelors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique(souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à dosesrépétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, lestesticules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organescibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autresmédicaments à base de platine et les autres cytotoxiques, qui interagissentavec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveaudu cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomaliesélec­trophysiologi­ques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ontété observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée commespécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez lechien, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez lechien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme. Les étudesprécliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que lessymptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliésà une interaction avec les canaux Na+ voltages -dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicamentsdans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructionspour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut êtreco-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusionen Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant dutrométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autresmédica­ments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façondéfavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autressolutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium,potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la mêmetubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernantl'ad­ministration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium ;

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution dans du glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 48 heures au réfrigérateur(entre +2°C et +8°C) ou entre +15°C et +25°C à l’abri de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les duréeset conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent dela seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si ladilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôléeset validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon à une température inférieure à 25°C dans l'emballageex­térieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml, 20 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore) avec bouchon(chloro­butyle) de type flip-off avec ou sans suremballage protecteur ; boîtede 1.

40 ml de solution à diluer en flacon de 50 ml (verre incolore) avecbouchon (chlorobutyle) de type flip-off avec ou sans suremballage protecteur ;boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit êtremanipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessiteun ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateuret de son environnement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pourla dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant duchlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF)contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamold'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent defaçon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que lefolinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 mlde solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'uneperfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml),pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placéejuste avant le site d’injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche deperfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tantqu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5%(50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutionscontenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuiteadministrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avecl'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution àdiluer, non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination desdéchets » ci-après).

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flaconet ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml)afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et0,7 mg/ml.

L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique del'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physique et chimique aété démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou entre +15°C et+25°C à l’abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si ladilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôléeset validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets »ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodiumpour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a ététestée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%(50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doitêtre perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineusecentrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine estadministré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doitprécéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution etl'administration doivent être détruits conformément aux procéduresclas­siques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant lesdispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchetstoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 512 1 3 : 10 ml de solution à diluer en flacon (verre) ;boîte de 1.

· 34009 575 927 3 8 : 10 ml de solution à diluer en flacon (verre) avecsuremballage protecteur ; boîte de 1.

· 34009 576 513 8 1 : 20 ml de solution à diluer en flacon (verre) ;boîte de 1.

· 34009 575 929 6 7 : 20 ml de solution à diluer en flacon (verre) avecsuremballage protecteur ; boîte de 1.

· 34009 580 364 3 9 : 40 ml de solution à diluer en flacon (verre) ;boîte de 1.

· 34009 580 366 6 8 : 40 ml de solution à diluer en flacon (verre) avecsuremballage protecteur ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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