OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mgd’oxaliplatine.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mgd’oxalipla­tine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mgd’oxali­platine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mgd’oxali­platine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide incolore sans particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OXALIPLATINE MEDAC est utilisé en association avec le 5‑fluorouraci­le(5‑FU) et l’acide folinique (AF) :

· dans le traitement adjuvant du carcinome du côlon de stade III (stade Cde Dukes) après résection complète de la tumeur primaire ;

· dans le traitement du carcinome colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE

La dose recommandée d’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2de surface corporelle (SC) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines pendant12 cycles de traitement (6 mois).

La dose recommandée d’oxaliplatine dans le traitement du carcinomecolorectal métastatique est de 85 mg/m2 de surface corporelle (SC) par voieintraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ouune toxicité inacceptable.

La dose doit être adaptée en fonction de la tolérance (voirrubrique 4.4).

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c’est-à-dire le 5‑fluorouracile (5‑FU).

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à6 heures après dilution dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 %afin d’obtenir une concentration de 0,2 mg/ml à 0,7 mg/ml ; laconcentration de 0,7 mg/ml est la plus élevée utilisée en pratique cliniquepour une dose d’oxaliplatine de 85 mg/m2.

L’oxaliplatine a été utilisé essentiellement en association avec desprotocoles comportant du 5‑fluorouracile en perfusion continue. Pour lestraitements administrés toutes les 2 semaines, le 5‑fluorouracile a étéadministré en utilisant une combinaison d'injection en bolus et de perfusioncontinue.

Insuffisance rénale

L’oxaliplatine ne doit pas être administré chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, ladose recommandée d’oxaliplatine est de 85 mg/m2 (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients présentant différentsdegrés d’insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité destroubles hépatobiliaires ont semblé être liées à la progression de lamaladie et aux anomalies initiales du bilan hépatique. Pendant le programme dedéveloppement clinique, aucune adaptation posologique spécifique n’a étéeffectuée chez les patients présentant des anomalies du bilan hépatique.

Sujets âgés

Il n’a pas été observé d’augmentation des toxicités sévères lorsquel’oxali­platine a été utilisé en monothérapie ou en association avec le5‑fluorouracile chez les patients âgés de plus de 65 ans. Par conséquent,aucune adaptation posologique spécifique n’est nécessaire chez lespatients âgés.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiée d’OXALIPLATINE MEDAC chez lesenfants. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie chez les enfantset adolescents présentant des tumeurs solides n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pasd’hyperhydra­tation.

L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %pour obtenir une concentration d’au moins 0,2 mg/ml doit être administré enperfusion de 2 à 6 heures par cathéter veineux central ou voie veineusepérip­hérique. La perfusion d’oxaliplatine doit toujours précéderl’admi­nistration de 5‑fluorouracile.

En cas d’extravasation, l’administration doit être arrêtéeimmédi­atement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

L’oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. N’utiliser qu’unesolution de glucose à 5 % pour la dilution de la solution à diluer pourperfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· Myélosuppression avant le début du premier cycle, confirmée par un tauxde neutrophiles < 2 × 109/l et/ou de plaquettes < 100 × 109/l avantle traitement.

· Neuropathie périphérique sensitive avec gêne fonctionnelle avant lepremier cycle de traitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation d’oxaliplatine doit être réservée aux servicesspécialisés dans l’administration des chimiothérapies cytotoxiques etl’oxaliplatine ne doit être administré que sous la supervision d’unoncologue qualifié.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement et ladose adaptée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de réactions allergiques à d’autres médicaments contenantdu platine. En cas de réactions anaphylactoïdes, la perfusion doit êtrearrêtée immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit êtreinstauré. La ré-administration d’oxaliplatine chez ces patients estcontre‑indiquée. Des réactions croisées, parfois d’issue fatale, ontété rapportées avec tous les produits à base de platine.

En cas d’extravasation d’oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtéeimmédi­atement et le traitement symptomatique local habituel doit être misen place.

Symptômes neurologiques

La neurotoxicité de l’oxaliplatine doit être surveillée étroitement, enparticulier en cas d’administration concomitante avec d’autres médicamentspré­sentant une neurotoxicité spécifique. Un examen neurologique doit êtreréalisé avant chaque administration et régulièrement ensuite.

Chez les patients qui développent un syndrome de dysesthésiela­ryngo‑pharyngée aiguë (voir rubrique 4.8) pendant ou dans les heuressuivant la perfusion de 2 heures, la perfusion d’oxaliplatine suivante doitêtre administrée en 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l’adaptation de la dose d’oxaliplatine recommandéeci-dessous doit être basée sur la durée et la sévérité de cessymptômes :

· Si les symptômes durent plus de 7 jours et sont gênants, la dosesuivante d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitementd’un cancer métastatique) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· •Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’auprochain cycle, la dose suivante d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 à65 mg/m2 (traitement d’un cancer métastatique) ou 75 mg/m2 (traitementad­juvant).

· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’auprochain cycle, le traitement par l’oxaliplatine doit être arrêté.

· Si ces symptômes régressent après l’interruption du traitement parl’oxaliplatine, la reprise du traitement peut être envisagée.

Les patients doivent être informés que les symptômes de neuropathiepé­riphérique sensitive peuvent persister après la fin du traitement. Desparesthésies modérées localisées ou des paresthésies pouvant interféreravec les activités fonctionnelles peuvent persister jusqu’à 3 ans aprèsl’arrêt de l’administration d’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible(SLPR, appelée également SEPR, syndrome d’encéphalopathie postérieureré­versible) ont été rapportés chez des patients recevant l'oxaliplatine dansle cadre d'une polychimiothérapie. Le SLPR est une affection neurologique rare,réversible, d’évolution rapide, qui peut se manifester par des convulsions,une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autrestroubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPRrepose sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par IRM(imagerie par résonance magnétique).

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et anomalieshéma­tologiques

La toxicité gastro-intestinale de l’oxaliplatine, qui se manifeste par desnausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactiqueet/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Les diarrhées et/ou vomissements sévères peuvent entraîner unedéshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale, enparticulier lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ontété rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesuresappropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas de toxicité hématologique (neutrophiles < 1,5 × 109/l ouplaquettes < 50 × 109/l), l’administration du prochain cycle detraitement doit être différée jusqu’au retour des paramètreshéma­tologiques à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être réaliséavant le début du traitement et avant chaque cycle ensuite. Les effetsmyélosup­pressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapi­econcomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grandrisque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénieseptique et le choc septique (incluant des cas dont l’issue a été fatale)ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voirrubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement paroxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être bien informés du risque de diarrhée etvomissements, de mucite/stomatite et de neutropénie après l’administrati­ond’oxaliplati­ne et de 5‑fluorouracile, afin qu’ils puissent contacter enurgence leur médecin traitant pour recevoir un traitement approprié.

En cas de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l’administrati­onsuivante du traitement doit être différée jusqu’à la régression de lamucite/stomatite au grade ≤ 1 et/ou jusqu’à ce que le taux de neutrophilessoit ≥ 1,5 × 109/l.

Lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile (avec ou sansacide folinique), les adaptations posologiques habituelles en cas de toxicitésdu 5‑fluorouracile doivent être appliquées.

En cas de diarrhée de grade 4 (OMS), de neutropénie de grade 3 ou 4(neutrophiles < 1,0 × 109/l), de neutropénie fébrile (fièvred’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique oumicrobiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 × 109/L, unetempérature isolée > 38.3° ou une temperature > 38°C persistantpendant plus d’une heure) ou d’une thrombopénie de grade 3 ou 4(plaquettes < 50 × 109/l), la dose d’oxaliplatine doit être diminuéede 85 mg/m2 à 65 mg/m2 (traitement du cancer métastatique) ou 75 mg/m2(traitement adjuvant), en plus des réductions de la dose de 5-fluorouracile­requises.

Affections pulmonaires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux non productive,dyspnée, râles crépitants ou signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires,le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu jusqu’à ce que lesautres examens pulmonaires aient permis d’exclure la présence d'unepneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peutne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. Encas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et untraitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuventêtre fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Lespatients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement del’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques telsqu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent fairel’objet d’une surveillance particulière (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des medicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubrique4.5. et 4­.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcèregastro­intestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal etde possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforationd’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcèregastro­intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et desmesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Affections hépatiques

En cas d’anomalies du bilan hépatique ou d’hypertension portalen’étant pas causées de façon évidente par des métastases hépatiques, lapossibilité de très rares troubles vasculaires hépatiques induits par lemédicament doit être envisagée.

Grossesse

Pour l’utilisation pendant la grossesse, voir rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine dans lesétudes précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traitéspar l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à6 mois après la fin du traitement et de se faire conseiller sur laconservation du sperme avant le traitement, car l’oxaliplatine peut entraînerune stérilité qui pouvant être irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement parl’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voirrubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine estadministré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d’oxaliplatine­immédiatement avant l’administration de 5‑fluorouracile, aucunemodification du niveau d’exposition au 5‑FU n’a été constatée.

In vitro, il n'a pas été observé de déplacement significatif de laliaison de l’oxaliplatine aux protéines plasmatiques après administrationavec les agents suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxelet valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estco-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doitêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requiselorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitanteavec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l’oxaliplatine chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). Par conséquent, OXALIPLATINE MEDAC n’est pas recommandépendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pasde contraception.

L’utilisation de l’oxaliplatine ne doit être envisagée qu’aprèsavoir informé de façon appropriée la patiente du risque pour le fœtus etobtenu son consentement.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.

Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitementet jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

On ne sait pas si l’oxaliplatine/mé­tabolites sont excrétés dans lelait maternel. OXALIPLATINE MEDAC est contre‑indiqué pendant l’allaitement(voir rubrique 4.3).

L’oxaliplatine peut avoir des effets délétères sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, le traitement parl’oxaliplatine pouvant provoquer des étourdissements, des nausées etvomissements et d’autres symptômes affectant la démarche et l’équilibre,il peut avoir une influence ou modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les troubles visuels, en particulier une perte de vision transitoire(ré­versible après l’arrêt du traitement), peuvent avoir un effet surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lespatients doivent donc être avertis de l’effet possible de ces symptômes suraptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine administréen association avec le 5‑fluorouraci­le/acide folinique (5‑FU/AF) ont étéde nature gastro‑intestinale (diarrhée, nausées, vomissements et mucite),hémato­logique (neutropénie, thrombopénie) et neurologique (neuropathiepé­riphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévèresavec l’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF qu’avec le5‑FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci‑dessous sont issues desétudes cliniques dans le traitement du cancer métastatique et le traitementadjuvant, (dans lesquelles ont été inclus respectivement 416 patients et1 108 patients dans les groupes de traitement par l’oxaliplatine +5‑FU/AF), et des notifications de pharmacovigilance.

Dans ce tableau, les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Des informations supplémentaires figurent après le tableau.

Voir les informations détaillées à la section ci‑dessous.

** Voir rubrique 4.4.

+ Neutropénies septiques fréquentes, incluant des cas dont l’issue aété fatale

++ Allergies/réactions allergiques très fréquentes, survenantessen­tiellement pendant la perfusion, parfois d’issue fatale. Réactionsaller­giques fréquentes telles qu'éruption cutanée (en particulier urticaire),con­jonctivite et rhinite.

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluantbronchos­pasme, sensation de douleur thoracique, angiœdème, hypotension et chocanaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportéeavec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après laperfusion.

+++ Cas très fréquents de fièvre, frissons, soit d’origine infectieuse(avec ou sans neutropénie fébrile) soit éventuellement d’origineimmu­nologique.

++++ Des réactions au site d’injection incluant douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose ont été rapportées. L’extravasation peut égalementprovoquer une douleur et une inflammation locales qui peuvent être sévères etentraîner des complications incluant une nécrose, en particulier lorsquel’oxali­platine est administré par voie veineuse périphérique (voirrubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Choc septique, incluant des cas dont l’issue a été fatale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Rare (>1/10 000, <1/1 000) :

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’issuefatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminé :

Syndrome hémolytique et urémique, pancytopénie auto-immune, pancytopénie,le­ucémie secondaire.

Affections du système immunitaire

Incidence de réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité dose‑limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Elleconsiste en une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par desdysesthésies et/ou paresthésies des extrémités accompagnées ou non decrampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent chezprès de 95 % des patients. La durée de ces symptômes, qui régressentgéné­ralement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre decycles.

La survenue d’une douleur et/ou d’une gêne fonctionnelle justifie uneadaptation de la dose, voire l’arrêt du traitement, en fonction de la duréedes symptômes (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle inclut des difficultés pour exécuter des gestesdélicats et est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risquede survenue de symptômes persistants est d’environ 10 % pour une dosecumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) et de 20 % pour une dose cumulée de1 020 mg/m2 (12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques régressentou disparaissent totalement à l’arrêt du traitement. Dans le traitementadjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, lessymptômes s’étaient résolus ou étaient légers chez 87 % des patients.Après une durée de suivi allant jusqu’à 3 ans, environ 3 % des patientsprésen­taient des paresthésies localisées de sévérité modérée (2,3 %) oudes paresthésies interférant avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voirrubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l’administration etsurviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se présententgéné­ralement sous forme de paresthésies, dysesthésies et hypoesthésietran­sitoires. Un syndrome de dysesthésie laryngo-pharyngée aiguë survientchez 1 % à 2 % des patients et il est caractérisé par des sensationssub­jectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation, sans signesobjectifs de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d’hypoxie) ni delaryngospasme ou bronchospasme (absence de stridor ou de sifflementres­piratoire).

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient étéadministrés dans ces cas, les symptômes sont rapidement réversibles, mêmesans traitement. L’allongement de la durée de perfusion permet de diminuerl’incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ontété observés occasionnellement sont : contractures de la mâchoire, spasmesou contractions musculaires, fasciculations ou myoclonies involontaires, manquede coordination, troubles de la démarche, ataxie ou troubles de l’équilibre,con­striction, oppression, gêne et douleur laryngo-pharyngées ou thoraciques.De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent être associés auxévénements mentionnés ci‑dessus ou survenir de façon isolée et semanifester par les symptômes suivants : ptose des paupières, diplopie,apho­nie/dysphonie/en­rouement, parfois décrits comme une paralysie descordes vocales, dysesthésie linguale ou dysarthrie, parfois décrite comme uneaphasie, névralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution del’acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D’autres symptômes neurologiques tels que dysarthrie, perte des réflexesostéo­tendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés lors du traitementpar l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont étédécrits.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Convulsions, accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmieventri­culaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voirrubrique 4.4).

Le syndrome coronarien aigu, y compris l’infarctus du myocarde etl’artériospasme coronaire et l’angine de poitrine chez les patientstraités avec de l’oxaliplatine en association avec du 5-FU et dubévacizumab

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Laryngospasme, pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issuefatale.

Affections gastro‑intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des antiémétiques puissants sontindiqués.

Les diarrhées et/ou vomissements sévères peuvent entraîner unedéshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale, enparticulier lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile (5-FU)(voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique4.4).Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointestinal, quipeuvent être fatals (voir rubrique 4.4). Œsophagite.

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 0000) :

Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie, appelé également maladieveino‑oc­clusive hépatique, ou manifestations pathologiques liées à cetteaffection hépatique, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulairerégé­nérative, fibrose périsinusoïdale. Les signes cliniques peuvent êtreune hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Vascularite d’hypersensibilité.

Troubles musculaires et des tissus conjonctifs

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 0000) :

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisanceré­nale aiguë.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu de l’oxaliplatine. En cas desurdosage, une exacerbation des effets indésirables est prévisible. Unesurveillance des paramètres hématologiques et un traitement symptomatiques­doivent être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antinéoplasiques, dérivés duplatine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L’oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelleclasse de dérivés du platine dans lesquels l’atome de platine forme uncomplexe avec 1,2‑diaminocy­clohexane (« DACH ») et un groupementoxalate.

L’oxaliplatine est un énantiomère unique, le(SP-4–2)-[(1R,2R)‑cyclo­hexane‑1,2‑di­amine‑kN, kN'][éthanedi­oato(2‑)‑kO1, kO2] platine.

L’oxaliplatine exerce un large spectre d’activité cytotoxique in vitroet antitumorale in vivo dans différents systèmes de modèles tumoraux incluantdes modèles de cancer colorectal humain. L’oxaliplatine présente égalementune activité in vitro et in vivo dans différents modèles de tumeursrésistantes au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5‑fluorouracile a été observéein vitro et in vivo.

Bien que le mécanisme d’action ne soit pas totalement élucidé, desétudes montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformationde l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des pontsinter‑brins et intra‑brins provoquant l’interruption de la synthèsed’ADN, ce qui induit les effets cytotoxiques et antitumoraux.

L’efficacité de l’oxaliplatine (85 mg/m2 toutes les 2 semaines)associé au 5‑fluorouraci­le/acide folinique (5‑FU/AF) chez des patientsprésentant un cancer colorectal métastatique a été évaluée dans troisétudes cliniques :

· En traitement de première ligne dans l’étude de phase III comparativeen deux bras EFC2962, 420 patients ont été randomisés pour recevoir le5‑FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou l’association d’oxaliplatine et de5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, dans l’étude de phase III comparativeEFC4584, 821 patients réfractaires à l’association d’irinotécan(CPT‑11) + 5‑FU/AF ont été randomisés pour recevoir le 5‑FU/AF seul(LV5FU2, N = 275), l’oxaliplatine en monothérapie (N = 275) oul’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, dans l’étude de phase II non contrôlée EFC2964, des patientsréfrac­taires au 5‑FU/AF seul ont été traités par l’association­d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Dans les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en traitement depremière ligne et EFC4584 chez des patients prétraités, il a été observéun taux de réponse significativement plus élevé et un allongement de lasurvie sans progression (PFS)/du délai de progression (TTP) par rapport autraitement par le 5‑FU/AF seul. Dans l’étude EFC4584 menée chez despatients prétraités réfractaires, la différence de survie globale (OS)médiane entre l’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF et le 5‑FU/AFn’a pas atteint la significativité statistique.

Taux de réponse avec FOLFOX4 versus LV5FU2

S/O : Sans objet.

Médiane de survie sans progression (PFS)/Médiane de délai de progression(TTP) avec FOLFOX4 versus LV5FU2

S/O : Sans objet.

Médiane de survie globale (OS) avec FOLFOX4 versus LV5FU2

S/O : Sans objet.

Chez les patients prétraités (EFC4584) qui étaient symptomatiques lors del’inclusion, le pourcentage de patients présentant une améliorationsig­nificative des symptômes liés à la maladie a été plus élevé dans legroupe traité par l’oxaliplatine + 5‑FU/AF que dans celui traité par le5‑FU/AF seul (27,7 % versus 14,6 %, P = 0,0033).

Chez les patients non préalablement traités (EFC2962), il n’a étéobservé de différence statistiquement significative entre les deux groupes detraitement pour aucune des dimensions de la qualité de vie. Cependant, lesscores de qualité de vie ont été généralement meilleurs dans le groupetémoin pour les mesures de l’état de santé général et de la douleur etmoins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements. Entraitement adjuvant, dans l’étude de phase III comparative MOSAÏC (EFC3313),2 246 p­atients (899, stade II/B2 de Dukes et 1 347, stade III/C de Dukes) ontété randomisés après résection complète de la tumeur primaire du cancer ducôlon pour recevoir le 5‑FU/AF seul (LV5FU2, N = 1123 [B2/C = 448/675] oul’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 1123 [B2/C =451/672]).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* dans lapopulation totale.

* Durée médiane de suivi allant jusqu’à 44,2 mois (tous les patientsont été suivis pendant au moins 3 ans).

L’étude a montré un avantage global significatif en termes de survie sansmaladie à 3 ans avec l’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF (FOLFOX4)par rapport au 5‑FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonctiondu stade de la maladie

* Durée médiane de suivi allant jusqu’à 44,2 mois (tous les patientsont été suivis pendant au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l’analyse de la survie sans maladie à 3 ans, le critèred’évaluation principal de l’étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaienttoujours en vie dans le groupe FOLFOX4, par rapport à 83,8 % dans le groupeLV5FU2, soit une réduction globale de 10 % du risque de mortalité en faveurde FOLFOX4, n’ayant pas atteint la significativité statistique (rapport derisque = 0,90). Les pourcentages étaient respectivement de 92,2 % versus92,4 % dans le sous‑groupe stade II (B2 de Dukes) (rapport de risque = 1,01)et 80,4 % versus 78,1 % dans le sous‑groupe stade III (C de Dukes) (rapportde risque = 0,87) pour FOLFOX4 et LV5FU2.

L’oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la populationpédi­atrique dans deux études de phase I (69 patients) et deux études dephase II (166 patients). Au total, 235 patients pédiatriques (âgés de7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités.L’effi­cacité de l’oxaliplatine en monothérapie dans les populationspé­diatriques traitées n’a pas été établie. Le recrutement dans les deuxétudes de phase II a été arrêté en raison de l’absence de réponsetumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de chaque composé actif n’a pas été déterminée.Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable, représentant unensemble de toutes les formes de platine non lié, actif et inactif, après uneperfusion de deux heures d’oxaliplatine 130 mg/m2 toutes les trois semainespendant 1 à 5 cycles et d’oxaliplatine 85 mg/m2 toutes les deux semainespendant 1 à 3 cycles sont les suivants :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine estimés dansl’ultrafitrat après administration de doses répétées d’oxaliplatine de85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou 130 mg/m2 toutes les 3 semaines

Les valeurs moyennes de l’ASC0–48 et de la Cmax ont été déterminéespendant le cycle 3 (85 mg/m²) ou le cycle 5 (130 mg/m²).

Les valeurs moyennes de l’ASC, du Vss et de la CL ont été déterminéespendant le cycle 1.

Les valeurs de la Cmax, de l’ASC, de l’ASC0–48, du Vss et de la CL ontété déterminées par une analyse non compartimentale.

Les t1/2α, t1/2β et t1/2γ ont été déterminés par une analysecompar­timentale (cycles 1 à 3 combinés).

A la fin d’une perfusion de 2 heures, 15 % de la dose de platineadministrée sont présents dans la circulation systémique, les 85 % restantsétant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. Laliaison irréversible aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques entraînedes demi-vies dans ces milieux qui sont proches du temps de renouvellemen­tnaturel des érythrocytes et de l’albumine sérique. Aucune accumulationn’est observée dans l’ultrafiltrat plasmatique après une perfusion de85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines etl’état d’équilibre est atteint après le premier cycle dans ce milieu. Lavariabilité inter- et intra‑individuelle est généralement faible.

La biotransformation in vitro est considérée comme étant le résultatd’une dégradation non enzymatique et il n’a pas été mis en évidence demétabolisme du cycle diaminocyclohexane par le cytochrome P450.L’oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme et le médicamentsous forme inchangée n'est pas détectable dans l'ultrafiltrat plasmatique àla fin d'une perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques,in­cluant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo‑DACH platine ont étéidentifiés dans la circulation systémique, ainsi que différents conjuguésinactifs à des temps ultérieurs.

Le platine est éliminé essentiellement dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures suivant l’administration. Après 5 jours,environ 54 % de la dose totale sont récupérés dans les urines et moins de3 % dans les fèces.

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur l’élimination del’oxaliplatine a été étudié chez des patients présentant différentsdegrés de fonction rénale. L’oxaliplatine a été administré à la dose de85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min, N = 12) et chez les patients présentant une insuffisance rénalelégère (CLcr = 50 à 80 ml/min, N = 13) et modérée (CLcr = 30 à49 ml/min, N = 11) et à la dose de 65 mg/m² chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min, N = 5). L’expositionmédiane a été respectivement de 9, 4, 6 et 3 cycles et les données PK lorsdu cycle 1 ont été obtenues chez respectivement 11, 13, 10 et4 patients.

Il a été observé une augmentation de l’ASC du platine dansl’ultrafiltrat plasmatique, du rapport dose/ASC et une diminution de laclairance totale et rénale et du volume de distribution à l’étatd’équilibre avec l’augmentation de l’insuffisance rénale, en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: les estimations ponctuelles (IC à 90 %) des valeurs moyennes estimées enfonction du degré d’insuffisance rénale par rapport à la fonction rénalenormale pour le rapport dose/ASC ont été de respectivement 1,36 (1,08, 1,71),2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L’élimination de l’oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La clairance totale du platine dansl’ultrafiltrat plasmatique était de respectivement 0,74 (0,59, 0,92), 0,43(0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et le Vss de respectivement 0,52 (0,41, 0,65),0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère. La clairance corporelletotale du platine de l’ultrafiltrat plasmatique est donc diminuée derespectivement 26 %, 57 % et 79 % chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport aux patientsayant une fonction rénale normale.

La clairance rénale du platine dans l’ultrafiltrat plasmatique estdiminuée de respectivement 30 %, 65 % et 84 % chez les patients présentantune insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport auxpatients ayant une fonction rénale normale.

La demi-vie bêta du platine dans l'ultrafiltrat plasmatique a augmenté avecle degré d'insuffisance rénale, en particulier dans le groupe présentant uneinsuffisance rénale sévère. Malgré le faible nombre de patients dans cegroupe, ces données sont préoccupantes chez les atteints d’insuffisance­rénale sévère et doivent être prises en compte lors de la prescriptiond’o­xaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voirrubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés chez les espèces (souris, rat, chien etsinge) des études précliniques à doses uniques et répétées ont été lamoelle osseuse, l’appareil digestif, les reins, les testicules, le systèmenerveux et le cœur. A l’exception des effets sur le cœur, les toxicitéssur les organes cibles observées chez l’animal concordent avec cellesinduites par les autres médicaments à base de platine et les autres agentscytotoxiques et génotoxiques utilisés dans le traitement des cancers chezl’homme. Les effets sur le cœur n’ont été observés que chez le chien etconsistaient en anomalies électrophysio­logiques accompagnées de fibrillationven­triculaire létale. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique auchien, non seulement parce qu’elle n’a été observée que chez cetteespèce, mais également parce que des dose comparables à celles entraînantune cardiotoxicité létale chez le chien (150 mg/m2) ont été bien toléréeschez l’homme. Les études précliniques sur des neurones sensitifs de ratsemblent indiquer que les symptômes neurosensoriels aigus associés àl’oxaliplatine pourraient impliquer une interaction avec les canaux Na+voltage‑dé­pendants.Les

L’oxaliplatine a été mutagène et clastogène dans les systèmes de testssur cellules de mammifères et a induit une toxicité embryonnaire et fœtalechez le rat. Bien qu’il n’ait pas été réalisé d’études decancérogenèse, l’oxaliplatine est considéré comme étant probablementcan­cérigène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d’autres médicamentsdans la même poche ou tubulure de perfusion. L’oxaliplatine peut êtreadministré simultanément avec l’acide folinique par une tubulure en Y (voirrubrique 6.6).

· NE PAS MELANGER à des médicaments ou solutions alcalins, en particulierle 5‑fluorouracile, les préparations d’acide folinique contenant dutrométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol contenus dansd’autres médicaments. Les médicaments ou solutions alcalins ont des effetsdélétères sur la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS DILUER l’oxaliplatine avec du sérum physiologique ou d’autressolutions contenant des ions chlorure (incluant le chlorure de calcium, depotassium ou de sodium).

· NE PAS MELANGER avec d’autres médicaments dans la même poche outubulure de perfusion (voir la rubrique 6.6 pour des instructions concernantl’ad­ministration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS UTILISER de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilitéphysi­co‑chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heuresà une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heuresà 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température de 2°C à 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans la boîte extérieure à l’abri de lalumière.

A conserver à une température entre 15°C et 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent (type I) de 10 ml, 20 ml et 40 ml avecbouchon en caoutchouc chlorobutyle-isopropène recouvert depolytétraflu­oroéthylène et capsule flip-off avec bague en aluminium.

Boîte de 1 flacon contenant 10 ml, 20 ml ou 40 ml de solution à diluerpour perfusion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessiteun ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateuret de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement realisées par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule conformément à la conduitehospi­talière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériel approprié à lamanipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection,calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs deprotection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et vomissements doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques.

Tous contenant cassés doit être traité avec les mêmes précautions etconsidérés comme des déchets contaminés. L’élimination des déchetscontaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés àcet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou lasolution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produità l’eau.

En cas de contact d’une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituéeou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produità l’eau.

Précautions particulières pour l’administration

· NE JAMAIS UTILISER de matériel d’injection contenant del’aluminium.

· NE JAMAIS ADMINISTRER le médicament non dilué.

· N’utiliser qu’une solution de glucose à 5 % pour perfusion commesolvant. NE PAS DILUER pour la perfusion avec une solution de chlorure de sodiumou avec d’autres solutions contenant des chlorures.

· NE PAS MELANGER avec d’autres médicaments dans la même poche deperfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS MELANGER avec des médicaments ou solutions alcalins, enparticulier le 5‑fluorouracile, des préparations d’acide foliniquecontenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamolcontenus dans d’autres médicaments. Les médicaments ou solutions alcalinsont des effets délétères sur la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (tel que lefolinate de calcium ou le folinate disodique)

La perfusion IV d’oxaliplatine 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solutionde glucose à 5 % est administrée en même temps que la perfusion IV d’acidefolinique dans une solution de glucose à 5 %, en 2 à 6 heures, en utilisantune tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion. Ces deuxmédicaments ne doivent pas être mélangées dans la même poche de perfusion.L’acide folinique ne doit pas contenir de trométamol en tant qu’excipientet ne doit être dilué que dans une solution de glucose à 5 % isotonique,jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions de chlorure de sodiumou d’autres solutions contenant des chlorures.

Instructions pour l’utilisation avec le 5‑fluorouracile

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c’est-à-dire le 5‑fluorouracile (5‑FU).

Après l’administration d’oxaliplatine, rincer la tubulure puisadministrer le 5‑fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments associés àl’oxaliplatine, se reporter aux Résumé des Caractéristiques du Produit dechaque fabricant.

Solution à diluer pour perfusion

Effectuer un examen visuel avant utilisation. N’utiliser que les solutionslimpides exemptes de particules.

Le médicament est à usage unique. Toute solution à diluer non utiliséedoit être éliminée (voir la rubrique « Elimination des déchets »).

Dilution avant la perfusion

Prélever la quantité nécessaire de solution à diluer dans le ou lesflacon(s), puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 %pour obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et0,7 mg/ml. L’intervalle de concentrations pour lequel la stabilitéphysi­co‑chimique de l’oxaliplatine a été démontrée est entre 0,2 mg/mlet 2 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilitéphysi­co‑chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heuresà une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heuresà 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température de 2°C à 8°C.

Effectuer un examen visuel avant utilisation. N’utiliser que les solutionslimpides exemptes de particules.

Le médicament est à usage unique. Toute solution pour perfusion nonutilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS UTILISER de solution de chlorure de sodium ou d’autres solutionscontenant des chlorures pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d’oxaliplatine a ététestée avec des dispositifs d’administration en PVC représentatifs.

Perfusion

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %pour obtenir une concentration d’au moins 0,2 mg/ml doit être administré enperfusion de 2 à 6 heures par cathéter veineux central ou voie veineusepérip­hérique. Lorsque l’oxaliplatine est administré avec le5‑fluorouracile, la perfusion d’oxaliplatine doit précéderl’admi­nistration du 5‑fluorouracile.

Elimination des déchets

Les restes du médicament ainsi que tout le matériel utilisé pour ladilution et l’administration doivent être détruits selon les procéduresstandard de l’établissement applicables aux agents cytotoxiques etconformément aux lois en vigueur relatives à l’élimination des déchetsdangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 586 857 1 2 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 586 858 8 0 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 586 859 4 1 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page