OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Flacon de 50 mg : chaque flacon de 30 ml contient 50 mg d'oxaliplatine àreconstituer dans 10 ml de solvant.

Flacon de 100 mg : chaque flacon de 50 ml contient 100 mg d'oxaliplatineà reconstituer dans 20 ml de solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acidefolinique (AF) est indiqué dans:

· Le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes)après résection complète de la tumeur initiale.

· Le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayantune connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et en particulierla protection du personnel qui les manipule conformément à la conduitehospi­talière. Elle nécessite un local de préparation réservé àcet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voirrubrique 6.6).

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancerscolorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétéetoutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l’apparitiond’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle desfluoropyri­midines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir uneconcentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml correspond àla concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dosede 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répététoutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et enperfusion continue a été utilisé.

· Insuffisants rénaux:

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m2(voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Insuffisants hépatiques:

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrésd'insuf­fisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affectionshépa­tobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et auxanomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a étéeffectué chez les patients présentant des anomalies des fonctionshépa­tiques.

· Sujets âgés:

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère del'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU)chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dosen'est nécessaire chez le sujet âgé.

· Population pédiatrique:

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chezl'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfantprésentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5 %(50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineusepérip­hérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant administration­.Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour lareconstitution puis la dilution de la poudre (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à la substance active ouà l'un des excipients listés à la rubrique 6.1,

· qui allaitent,

· présentant 'une insuffisance médullaire avant le premier cycle detraitement (neutrophiles < 2 × 109/l et/ou plaquettes <100 × 109/l),

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gênefonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doitêtre administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisationdes chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonctionrénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doitêtre ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenantdu platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompreim­médiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique­approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients estcontre-indiquée.

Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tousles produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement etun traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'unesurveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicamentspré­sentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologiquedoit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement parla suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryn­géesaiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion dedeux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur unedurée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit êtreeffectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont gênants,la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite del'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra êtreenvisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance dessymptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin dutraitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésiespouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles depersister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalo­pathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (ouSyndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont étérapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec lachimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolutionneuro­logique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, del'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autrestroubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonancemagnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée,déshy­dratation et atteinteshéma­tologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements,jus­tifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voirrubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile(5-FU).

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ontété rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesuresappropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 × 109/L ouplaquettes < 50 × 109/l), retarder l'administration du cycle suivantjusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme complet doit êtrepratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avantchaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceuxde la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppressi­onsévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Lesepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dontl’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités parl’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit,le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être informés du risque de survenue dediarrhées/vo­missements, de mucites/stomatites et de neutropénie, aprèsl'adminis­tration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile (5-FU), et pouvoircontacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise encharge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie,l'ad­ministration suivante sera reportée jusqu'à la récupération desmucites/sto­matites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux deneutrophiles ≥ 1,5×109/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acidefolinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent fairel'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ceproduit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4(neutrophiles < 1 × 109/l), de neutropénie fébrile (fièvre d’origineinconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologiqu­e,avec un taux de neutrophiles < 1.0 × 109/L, une température isolée >38.3° ou une temperature > 38°C persistant pendant plus d’une heure oud'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 × 109/l)nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), deréduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique)ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires Devant l'apparition de symptômes respiratoiresi­nexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râlescrépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement paroxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire aitéliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée) L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, tels qu’une diminution rapide d'hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie de l'urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut nepas être réversible à l'arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. Encas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et untraitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patientsprésentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection,un sepsis…doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuventêtre fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Lespatients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement del’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques telsqu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent fairel’objet d’une surveillance particulière.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé.

Une surveillance particulière est recommandée si des medicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubrique4.5. et 4­.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcèregastro­intestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal etde possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforationd’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcèregastro­intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et desmesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'unehypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastaseshépa­tiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaireshé­patiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à larubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lorsd'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traitésavec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour uneconservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvantentraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement parl'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voirrubrique 4.6).

Autres mises en garde :

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine estadministré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine,im­médiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucunemodification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a étéobservée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéinesplas­matiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants:éryt­hromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estco-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doitêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requiselorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitanteavec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à cejour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction aété observée lors d'études effectuées chez l'animal.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chezla femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours detraitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour lesfemmes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement estcontre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, desmesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitementet poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine­entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et devomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche etl'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision(réversible à l'arrêt du traitement) pouvent avoir un effet sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, lespatients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association­d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sontgastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites),héma­tologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathiepé­riphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, cesévénements indésirables ont été plus fréquents et sévères avecoxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues desétudes cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant(ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine +5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisantles critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), et de fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

Voir rubrique 4.4

+Incluant des cas dont l’issue a été fatale

++Réactions allergiques/a­llergies très fréquentes survenantprin­cipalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiquesfré­quentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire,con­jonctivite, rhinite).

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluantbronchos­pasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique, et chocanaphylac­tique).L’hyper­sensibilité retardée a également étérapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours aprèsla perfusion.

+++Fièvres très fréquentes, frissons, soit d'origine infectieuse (avec ousans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

++++Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose.

L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'uneinflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluantune nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voieveineuse périphérique (voir rubrique. 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) :

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’issuefatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Syndrome hémolytique urémique.

Pancytopénie auto-immune

Pancytopénie,

Leucémie secondaire.

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée :

Choc septique, incluant des cas dont l’issue a été fatale

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient ( %), par grade

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agitessenti­ellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée pardes dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou nonde crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissentjusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes,géné­ralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec larépétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon ladurée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécutionde gestes précis, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Lerisque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 % et de 20 % pour une dosecumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologi­es'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt dutraitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou seulement dessymptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patientsprésentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensitémodérée (2,3 %) soit des paresthésies pouvant interférer avec lesactivités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voirrubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration etsurviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisentha­bituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ouhypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez1 % – 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives dedysphagie ou de dyspnée/ sensation d'étouffement sans signe objectif dedétresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ni de laryngospasmes oubronchospasmes (sans stridor ou sifflement);

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient étéadministrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidementréver­sible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la duréede la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidencede ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés: contracture dela mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires,my­oclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble del'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne,douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées auxeffets précédents ou survenir isolément tels que ptose des paupières,diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie descordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie parfois décrite commeune aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminutionde l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition desréflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors detraitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont étérapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Convulsion.

Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmieventri­culaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voirrubrique 4.4).

Syndrome coronarien aigu, y compris l’infarctus du myocarde etl’artériospasme coronaire et l’angine de poitrine chez les patientstraités avec de l’oxaliplatine en association avec du 5-FU et dubévacizumab.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Laryngospasme

Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques­puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile(5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale (voirrubrique 4.4).

Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointestinal, quipeuvent être fatals (voir rubrique 4.4).

Œsophagite.

Atteintes hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 000): Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie,également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalieshisto­logiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique,hyper­plasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Lesmanifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ouune augmentation des transaminases.

Troubles musculaires et des tissus conjonctifs

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000): Nécrose tubulaire aiguë, néphriteinter­stitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindé­terminée :

Vascularite d’hypersensibilité

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, uneexacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu’untraitement symptomatique des autres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, composés à basede platine, code ATC : L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelleclasse de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un1,2-diaminocyclohexane („DACH“) et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est unénantiomère unique, le (SP-4–2)-[(1R, 2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN'][ethane­dioato(2-)-kO1,kO2] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro etantitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris desmodèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dansdifférentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été miseen évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pastotalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de labiotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former desponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse del'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, l'efficacitéd'o­xaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en associationavec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans troisétudes cliniques:

· en traitement de 1ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962,compa­rative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AFseul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

· chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584,compa­rative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'associationi­rinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique, étaient randomisés entre le5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) etl'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),

· enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients,réfrac­taires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'associationo­xaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponsesignifi­cativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression(PFS)/tem­ps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraitésréfrac­taires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pasété statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: not applicable

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'àprogression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

NA*: non applicable

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

NA*: Non Applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, uneamélioration significative des symptômes liés à la maladie a étéconstatée chez une proportion plus élevée de patients traités paroxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique par rapport à ceux traités par5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7 % vs 14,6 % p=0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé dedifférence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre lesdeux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleursdans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur etmoins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomis­sements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase IIIEFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 deDukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeurinitiale du cancer du côlon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=1123(stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique(FOLFOX4, N=1123 (stade B2/C=451/672).

EFC3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur lapopulation globale

<em>Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins3 ans)</em>

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladieà 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4)par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).

EFC3313 – Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) selon les stadesde la maladie

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT):

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critèreprincipal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivantsdans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par uneréduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sansatteindre la significativité statistique (hazard ratio=0,90).

Les chiffres sont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du stade II(B2 de Dukes) (hazard ratio=1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans lesous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0,87) respectivement pourFOLFOX4 et LV5FU2.

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166 patients).Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans)présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité del'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas étéétablie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté enraison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifsn'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platineultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué,actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine­répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sontprésentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estiméen ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2d'oxa­liplatine répétées toutes les 3 semaines.

Valeurs moyennes AUC0–48, et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ousur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLR0–48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss et CL calculées par une analysenon compartimentale.

t1/2α, t1/2β, et t1/2γ: calculés par une analyse compartimenta­le(cycles1–3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sontretrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidementdis­tribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixationirréver­sible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans cesmilieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématieset de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observéedans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre aété atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- etintra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique etaucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par lecytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance activeintacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'uneperfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formesmonochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, unnombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulationsys­témique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5e jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moinsde 3 % dans les fèces.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatinea été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance­rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans legroupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml /min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n= 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et lesdonnées pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11,13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platinede l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et duVss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénalesévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratiospar la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / doseétaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour lespatients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère àmodérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a étérespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20,0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée etsévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a doncété réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisancelégère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% encas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant unefonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisantsrénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et cecicomparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avecl'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupeinsuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en comptelors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique(souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à dosesrépétées comprenaient la moëlle osseuse, l'appareil digestif, les reins, lestesticules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organescibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autresmédicaments à base de platines et les autres cytotoxiques, qui interagissentavec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveaudu cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomaliesélec­trophysiologi­ques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ontété observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée commespécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez lechien, mais également parce que les doses similaires aux doses létales chez lechien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme. Les étudesprécliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que lessymptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliésà une interaction avec les canaux Na+ voltages-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère eta montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude dupouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considérécomme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Le produit dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dansla même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pourl'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-êtreco-administré avec de l'acide folinique (AF) via une tubulure de perfusionen Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations d’acide folinique contenantdu trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autresmédica­ments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façondéfavorable la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l’oxaliplatine avec des solutions salines ou d’autressolutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium,potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la mêmetubulure de perfusion (voir rubrique 6.6, pour les instructions concernantl’ad­ministration simultanée avec l’acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d’injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine:

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doitêtre diluée immédiatement.

Solution pour perfusion:

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur,et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°Cet 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre transparent de type I) de 30 ml de poudre d'oxaliplatine(50 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off).

Flacon (verre transparent de type I) de 50 ml de poudre d'oxaliplatine(100 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off).

Présentation: boîtes de 1, 2, 3, 5, 10 ou 50 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit êtremanipulé et préparé avec précaution.

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessiteun ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateuret de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule, conformément à la conduitehospi­talière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à lamanipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot,lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection duplan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta etles vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions etconsidéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés sefait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés àcet effet.

Voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après.

En cas de contact cutané avec la poudre d'oxaliplatine, la solutionrecon­stituée ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusementle produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre d'oxaliplatine, la solutionrecon­stituée ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusementle produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utiliséepour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec dessolutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF)contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamold'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent defaçon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instruction pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que lefolinate de calcium ou le folinate disodique):

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 mlde solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) est administrée en même tempsqu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution deglucose à 5 % (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulurede perfusion en Y placée juste avant le site d'injection. Ces deux médicamentsne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acidefolinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doitseulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml)iso­tonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant duchlorure ou du chlorure de sodium.

Instruction pour l'utilisation avec le 5-Fluorouracile (5-FU):

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après administration de l'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrerensuite le 5-Fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés àl'oxaliplatine, voir le résumé des caractéristiques du produit du fabricantcorres­pondant.

· N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

· Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation nedoit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigencesrégle­mentaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voirci-après).

· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 %(50 mg/ml) doit être utilisée pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir uneconcentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir uneconcentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doitêtre diluée immédiatement dans une solution de glucose à 5 %(50 mg/ml).

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée.

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir duflacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %(50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml, intervalle de concentration pour laquelle lastabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée. Administrerpar perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), lastabilité physique et chimique a été démontrée pendant 48 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur,et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets »ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solutions contenant du chlorure ou du chlorure desodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a ététestée avec des sets d'administration types à base de PVC.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %(50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doitêtre perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineusecentrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine estadministré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doitprécéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour lareconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruitsconfor­mément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agentscytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur surl'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 473 4 4: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 570 474 0 5: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 2.

· 34009 570 475 7 3: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 3.

· 34009 570 476 3 4: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 570 478 6 3: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 10.

· 34009 570 479 2 4: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 50.

· 34009 570 480 0 6: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 570 481 7 4: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 2.

· 34009 570 482 3 5: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 3.

· 34009 570 484 6 4: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 5.

· 34009 570 485 2 5: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 10.

· 34009 570 486 9 3: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page