OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mgd'oxalipla­tine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mgd'oxali­platine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mgd'oxali­platine.

Excipient à effet notoire: lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pHcompris entre 4,0 et 7,0 et dont l'osmolalité est comprise entre125 mOsm/litre et 165 mOsm/litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acidefolinique (AF) est indiqué dans:

· le traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C deDuke), après résection complète de la tumeur initiale,

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancerscolerectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse, répétéetoutes les deux semaines jusqu’à évolution de la maladie ou toxicitéinaccep­table.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle desfluoropyri­midines, c'est -à-dire le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir uneconcentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml étant laconcentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatinede 85 mg/m2.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine ne doit être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose recommandée d’oxaliplatine est de 58 mg/m² (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrésd'insuf­fisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité destroubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de lamaladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques.Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectuéchez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère del'oxaliplatine en monothérapie ou en association avec le 5-fluorouracile chezles sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dosen'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatinechez les enfants. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez lesenfant présentant des tumeurs solides n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %(50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doitêtre perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineusecentrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doittoujours précéder l'administration de 5-fluorouracile.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution deglucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solutionpour perfusion Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients qui :

· ont des antécédents connus d'hypersensibilité à la substance active ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· allaitent

· ont une myélosuppression avant le premier cycle de traitement(ne­utrophiles < 2 × 109/l et/ou plaquettes < 100 × 109/l)

· ont une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelleavant le premier cycle de traitement

· ont une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unitésspécialisées en oncologie et l'oxaliplatine doit être administré sous lecontrôle d'un médecin spécialisé en oncologie.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonctionrénale doivent faire l'objet d'une surveillance et la dose doit être ajustéeen fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayantdes antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenantdu platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, laperfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique­approprié doit être initié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez cespatients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ontété rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement etun traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'unesurveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicamentspré­sentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologiquedoit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryn­géesaiguës (voir rubrique 4.8), durant ou dans les heures suivant une perfusion dedeux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur unedurée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit êtreeffectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux,la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à65 mg/m2 (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m2 (traitementad­juvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2(traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite del'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra êtreenvisagée.

Les patients devront être avertis d'une persistance possible des symptômesde neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Aprèsadministration de l'oxaliplatine en traitement adjuvant, des paresthésiesmo­dérées locales ou des paresthésies interférant sur les activitésfoncti­onnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt dutraitement.

Syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (ou« SLPR », également connu sous la dénomination « syndromed’encép­halopathie postérieure réversible » ou « SEPR ») ont étérapportés chez des patients chez qui l’on administre de l’oxaliplatine enassociation avec une chimiothérapie. Le SLPR est un trouble neurologique rare,réversible et à évolution rapide, pouvant inclure convulsions, hypertension,cép­halées, confusion, cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques(voir section 4.8). Le diagnostic du SLPR s’appuie sur une confirmation parimagerie cérébrale, de préférence un IRM (imagerie par résonancemagné­tique).

Nausée, vomissements, diarrhée, déshydratation et altérationshé­matologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, à type de nausées etvomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif(voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonctionrénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissementssévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale,ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesuresappropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 × 109/l ouplaquettes < 50 × 109/l), retarder l'administration du cycle suivantjusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiquéavant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaquenouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de lachimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppressi­onsévère sont à haut risque de développer des complications infectieuses. Descas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des casd’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités parl’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit,le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être convenablement informés du risque de survenue dediarrhées/ vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, aprèsl'adminis­tration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et doivent contacter enurgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en chargeadaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie,l'ad­ministration suivante sera reportée jusqu'à la récupération desmucites/sto­matites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux deneutrophiles ≥ 1,5 × 109/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acidefolinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet desmodifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 × 109/l), de neutropénie fébrile (fièvred’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique oumicrobiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 × 109/L, unetempérature isolée > 38.3°C ou une température > 38°C persistantpendant plus d’une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes< 50 × 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 mg/m2 à 65 mg/m2(traitement des cancers métastasés) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'unetoux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltratspul­monaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathiein­terstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peutne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse estrequise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement paroxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit êtreinterrompu et un traitement approprié doit être administré (voirrubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveille avant et après administration d’oxaliplatine. Lespatients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement del’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques telsqu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent fairel’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques4.5. et 4­.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcèregastro­intestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal etde possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforationd’ulcère gastrointestinal, potentiellement fatale. En cas d’ulcèregastro­intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et desmesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Hépatique

En cas d'apparition d'anomalies des explorations fonctionnelles hépatiquesou d'hypertension portale ne résultant manifestement pas de métastaseshépa­tiques, la survenue de troubles vasculaires hépatiques, très rares, doitêtre envisagée.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine dans lesétudes précliniques. Il est donc conseillé aux patients de sexe masculintraités par l'oxaliplatine de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitementet dans les 6 mois après la fin de celui-ci et de demander des conseilsrelatifs à la conservation de leur sperme avant le traitement: l'oxaliplatinepeut en effet avoir un effet stérilisant qui pourrait être irréversible.

La survenue d'une grossesse étant déconseillée pendant le traitement parl'oxaliplatine, les femmes doivent utiliser une méthode de contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.6).

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité auxinfections:

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à despatients dont le statut immunitaire peut être compromis par les agentschimiot­hérapeutiques comme l'oxaliplatine peut entraîner des infectionsgraves voire mortelles. La vaccination avec des vaccins vivants doit donc êtreévitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Les vaccins tués ouinactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peutêtre diminuée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine,im­médiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification duniveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine auxprotéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants:éryt­hromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estcoadministré

avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En casd’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit êtreétroitement surveillé (voir rubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptiblesd’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation de l'oxaliplatine chez lafemme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez les femmes enâge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception.

L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Allaitement

On ne sait pas si l'oxaliplatine sont excrétés dans le lait maternel.L'oxa­liplatine est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Fertilité

L’oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants (voirrubrique 4.4).

Contraception chez l'homme et la femme

Étant donnés les effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, desmesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant le traitementet après l'arrêt du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 moispour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, le traitement parl'oxaliplatine étant susceptible de provoquer des sensations vertigineuses, desnausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques interférant surla démarche et l'équilibre, il peut influencer de façon minime à modéréel'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision(réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude despatients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientsdevront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événementssur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avecle 5-fluorouracile/l'a­cide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif(diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie,throm­bocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguëet cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents etsévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.

Liste recapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'étudescliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitementde cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement416 et 1108 patients dans le groupe FOLFOX) et de rapports depharmacovigi­lance.

Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante:très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

D'autres détails sont donnés après le tableau

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

Voir rubrique 4.4.

+incluant des cas d’issue fatale.

++Allergies/ré­actions allergiques très fréquentes, se produisantessen­tiellement pendant la perfusion, quelquefois mortelles. Le rash cutané, enparticulier l’urticaire, la conjonctivite et de la rhinite font partie desréactions allergiques fréquentes. Les réactions anaphylactiques ouanaphylactoïdes fréquentes incluent des cas de bronchospasme, d'angiœdème,d'hy­potension, de sensations douloureuses à la poitrine et de chocanaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportéeavec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après laperfusion.

+++Cas très fréquents de fièvre, frissons (tremblements) soit d'origineinfec­tieuse (associés ou non à une neutropénie), soit éventuellement de typeimmunologique.

++++Des réactions au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose, ont été rapportées. L'extravasation peut aussiprovoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévèreet entraîner des complications, y compris une nécrose, particulièremen­tlorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voirrubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Rare (>1/10000, <1/1000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des casd’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Choc septique, incluant des cas d’issue fatale

Affections du système immunitaire

Incidence par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité limitant la dose d'oxaliplatine est neurologique. Elle met enjeu une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par unedysesthésie et/ou une paresthésie des extrémités avec ou sans crampes,souvent déclenchée par le froid. Ces symptômes surviennent chez jusqu'à 95%des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en généralentre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles detraitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une anomalie fonctionnelle sont desindications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustementde la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter lesmouvements délicats et il s'agit d'une conséquence potentielle dudysfonctionnement sensoriel. Le risque d'apparition de symptômes persistantspour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d'environ 10% et pour unedose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles), il est environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques­s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le casdu traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt dutraitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucunsymptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soitune paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit uneparesthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles(0,5%).

Des symptômes neurosensoriels aigus (voir rubrique 5.3) ont étérapportés. Ils commencent à se manifester dans les heures suivantl'admi­nistration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit engénéral d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésietran­sitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez1% à 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives dedysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objectivede détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme oude bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certainsde ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines etde bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même enl'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduirel'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ontété observés de temps à autre sont notamment: spasme de la mâchoire/spas­mesmusculaires/con­tractions musculaires – mouvements musculairescon­vulsifs/involon­taires/myoclo­nies, coordination anormale/marche anormale/ataxie/ troubles de l'équilibre, gorge serrée ou oppression respiratoire/pres­sion / gêne/douleur. Par ailleurs, des dysfonctionnements des nerfscrâniens peuvent apparaître en relation avec le traitement, ou aussi surveniren prenant la forme d'un événement isolé tel que: ptose, diplopie, aphonie/dysphonie/ enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales,sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie, parfois décrit commeune aphasie, névralgie trigéminale/ douleur faciale/ douleur oculaire, pertede l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexesdes tendons profonds et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant letraitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont étérapportés.

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Convulsion

Affections cardiaques

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmieventri­culaire, incluant des torsades de pointes, potentiellement fatales (voirrubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Laryngospasme

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques­puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuventêtre provoqués par des diarrhées/vomis­sements sévères, en particulierlorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voirrubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale (voirrubrique 4.4).

Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointesti­nal,potentielle­ment fatals (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (<1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom demaladie veino-occlusive du foie, ou les manifestations pathologiques liées àde tels troubles hépatiques, notamment péliose hépatique, hyperplasieré­générative nodulaire, fibrose périsinusoïdale. Les manifestation­scliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou uneaugmentation des transaminases.

Affections musculosquelet­tiques et systémiques

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’évolution fatale (voirrubrique 4.4).

Affections de la peau et tissu sous-cuntané

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, defréquence indéterminée

Vascularite d’hypersesibilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (≤ 1/10000)

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisanceré­nale aiguë.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, uneexacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillancehé­matologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique desautres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: autres agents antinéoplasiques, composésà base de platine.

Code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L'oxaliplatine est un principe actif antinéoplasique, appartenant à unenouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avecun 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le(SP-4–2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN’] [ethanedioato(2-)-kO1,kO2]platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro etantitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris desmodèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montréefficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant aucisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise enévidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pastotalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de labiotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former desponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse del'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacitéd'o­xaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en associationavec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans troisétudes cliniques:

· En traitement de 1ère intention, l'étude comparative de phase III à2 groupes EFC2962 a randomisé 420 patients entre un groupe 5-FU/AF seul(LV5FU2, N = 210) ou un groupe associant l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4,N = 210).

· Chez des patients prétraités, l'étude comparative de phase III à troisgroupes EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l'associationi­rinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275),l'oxaliplatine en monothérapie (N = 275) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF(FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patientsréfrac­taires au 5-FU/FA seul, qui ont été traités par l'associationo­xaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées EFC2962 en 1ère intention et EFC4584chez les patients prétraités ont démontré un taux de réponsesignifi­cativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression(PFS)/tem­ps jusqu'à progression (TTP) comparativement au traitement5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584, effectuée chez des patients prétraitésréfrac­taires, la différence de survie globale médiane (OS) entrel'association oxaliplatine/5-FU/AF et le 5-FU/AF seul n'a pas atteint le seuilde signification statistique.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA: Non applicable</em>

Médiane de survie sans progression (PFS) / Durée médiane jusqu'àprogression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

<em>NA: Non applicable</em>

Médiane de survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA: Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, uneamélioration significative des symptômes liés à la maladie a étéconstatée chez une proportion plus élevée de patients traités paroxaliplatine/5-FU/AF comparativement à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 %contre 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé dedifférence significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes detraitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralementme­illeurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et ladouleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour lesnausées/vo­missements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de latumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAÏC(EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stadeIII / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 /675)) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyseen ITT)<em></em>

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins3 ans)

L'étude a démontré une survie sans maladie à 3 ans globalementsu­périeure dans le groupe oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4) que dans le groupe5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) en fonction dustade de la maladie

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins3 ans)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui constituaitle principal critère d'évaluation de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patientsétaient encore vivants dans le groupe FOLFOX4, contre 83,8 % dans le groupeLV5FU2. On a donc observé une diminution globale du risque de mortalité de10 % en faveur du FOLFOX4, qui n'a cependant pas atteint la signification­statistique (rapport de risques = 0,90). Par rapport au stade de la maladie, leschiffres étaient respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans lasous-population de patients en stade II (B2 de Duke) (rapport de risques = 1,01)et 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population en stade III (C de Duke)(rapport de risques = 0,87), pour les groupes FOLFOX4 et LV5FU2.

Population pédiatrique

L’oxaliplatine administré seul a été évaluée chez l’enfant dans2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (90 patients)­.Untotal de 159 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentantdes tumeurs solides ont été traités.

L’efficacité de l’oxaliplatine, administré seul, chez les enfantstraitée n’a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase IIa été arrêté en raison de l’absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifsn'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platineultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué,actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine­répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2d'oxa­liplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sontprésentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estiméen ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 répétées toutes les3 semaines

Valeurs moyennes ASC0–48 et valeurs Cmax calculées sur le cycle 3(85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CLR0–48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, ASC, ASC0–48, Vss et CL calculées par une analysenon compartimentale. t½α, t½β, t½γ: calculés par une analysecompar­timentale (cycles1–3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvésdans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribuésdans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible auxhématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-viesproches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albuminesérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasmaultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint aucycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, engénéral, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique etaucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par lecytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intactn'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-,dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre demétabolites inactivés ont été identifiés dans la circulationsys­témique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures suivant l'administration. Au 5ème jour,environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dansles fèces.

L’effet d’une insuffisance rénale sur la distribution del’oxaliplatine a été étudié chez des patients présentant des degrés defonction rénale divers. L’oxaliplatine a été administrée à une dose de85 mg/m² dans un groupe témoin à fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min., n=12) et chez des patients à insuffisance rénale légère (CLcr =50 à 80 ml/min., n=13) à modérée (CLcr = 30 à 49 ml/min., n=11), et àune dose de 65 mg/m² chez des patients à insuffisance rénale sévère (CLcr< 30 ml/min., n=5). L’exposition médiane était de 9, 4, 6 et 3 cycles,respec­tivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont étéobtenues chez 11, 13, 10 et 4 patients, respectivement.

Il y a eu une augmentation de l’ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platinede l’aire sous la courbe (ASC), ASC/dose et une diminution de la CL et du Vsstotal et rénal avec l’augmentation de l’insuffisance rénale en particulierdans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: les estimations ponctuelles (90 % CI) des ratios moyens estimés par lafonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC/dose étaient de1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patientssouffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée etd’un insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a étérespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27(0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère,modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF duplatine a donc été réduite respectivement de 26 % chez les patients avecinsuffisance rénale légère, de 57 % chez les patients avec insuffisancerénale modérée et de 79 % chez les patients avec insuffisance rénalesévère, en comparaison des patients présentant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30 % chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale légère, de 65 % chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale modérée et de 84 % chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale sévère, en comparaison des patientsprésentant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avecl'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupedes insuffisants rénaux sévères. Malgré le petit nombre de patientssouffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données sont préoccupantes chezles insuffisants rénaux sévères et doivent être prises en compte lors de laprescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisancerénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées lors des étudesprécliniques (souris, rat, chien et/ou singe) à dose unique et à dosesrépétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, lestesticules, le système nerveux et le cœur. A l'exception du cœur, lestoxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à cellesobservées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, quiinteragissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme.Des effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysio­logiques avecune fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chezle chien.

La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulementcar elle n'a été observée que chez cette espèce, mais aussi parce que lesdoses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bientolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neuronessensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus àl'oxaliplatine pourraient être liés à une interaction avec les canaux Na+voltages-dépendants.

L'oxaliplatine s'est avéré mutagène et clastogène sur des cellules demammifères et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bienqu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatineest considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments,à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dansdu glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante(entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°Cet 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a étéeffectuée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C..

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml, 20 ml ou 40 ml en flacon (verre incolore type I) avec bouchon encaoutchouc gris (bromobutyl), d'un sertis en aluminium, d'une capsule flip-offrouge (50 mg/10 ml) ou bleu foncé (100 mg/20 ml) ou jaune (200 mg/40 ml) etd’un suremballage inviolable.

Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit êtremanipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par les professionnels de santénécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayantune connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule, en conformité avec la politique del'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à lamanipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot,lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection duplan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions etconsidéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés sefait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet(voir. ci-dessous la rubrique « Elimination des déchets »).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer l’oxaliplatine non dilué.

· Seule une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) doit êtreutilisée pour la dilution.

· NE JAMAIS diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant deschlorures.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide foliniquecontenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamold'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impactnéfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions concernant l'utilisation avec l'acide folinique (sous forme defolinate de calcium ou de folinate disodique)

La solution pour perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être administréeen même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide foliniquedans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulureen Y placée juste avant le site de perfusion.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche deperfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol à titred'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucoseà 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure desodium ou contenant des chlorures.

Instructions concernant l'utilisation avec le 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Une fois l'oxaliplatine administré, toujours rincer la tubulure et seulementensuite perfuser le 5-fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments pouvant êtreassociés à l'oxaliplatine, voir les résumés correspondants descaractéristiques du produit, édités par les fabricants.

Solution à diluer pour perfusion:

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution àdiluer non utilisée doit être éliminée.

Instructions pour la dilution

Extraire la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du (des)flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 %afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/mlminimum et 0,7 mg/ml, intervalle de concentrations pour lequel la stabilitéphysico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5%, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante(entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°Cet 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a étéeffectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Le médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utiliséedoit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution de lasolution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a étévérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %,afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soitpar voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une duréede 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de5-fluorouracile.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 582 156 9 8 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 582 157 5 9 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.

· 34009 582 158 1 0 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 582 159 8 8 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.

· 34009 582 160 6 0 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 582 161 2 1 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 décembre 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

07/2017

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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