OXALIPLATINE TEVA 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE TEVA 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Pour 1 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

Pour 4 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour 10 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100 mg

Pour 20 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....200 mg

Pour 40 mL de solution à diluer.

Excipient : lactose monohydraté

1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 45 mg de lactosemonohydraté.

4 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 180 mg de lactosemonohydraté.

10 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 450 mg de lactosemonohydraté.

20 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 900 mg de lactosemonohydraté.

40 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 1800 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore ou pratiquement incolore.

pH : 4,0 – 6,0.

Osmolarité : 0,200 osmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acidefolinique (AF) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes)après résection complète de la tumeur initiale,

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVÉ À L’ADULTE

La dose recommandée de l’oxaliplatine en traitement adjuvant est de85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l’oxaliplatine dans le traitement du cancercolorectal métastatique est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétéetoutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparitiond’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle desfluoropyri­midines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures,dans 250 à 500 mL d'une solution de glucose à 5 % afin d'obtenir uneconcentration comprise entre 0,2 mg/mL et 0,70 mg/mL ; 0,70 mg/mL est laconcentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes lesdeux semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusioncontinue a été utilisé.

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénauxsévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de lafonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m2(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Dans une étude de phase I incluant des patients atteints de différentsdegrés d'insuffisance hépatique, il est apparu que la fréquence et lasévérité des troubles hépatobiliaires sont liées à la progression de lamaladie et aux anomalies de la fonction hépatique initiales. Lors dudéveloppement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chezles patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Aucune aggravation de toxicités sévères n'a été observée avecl'utilisation de l'oxaliplatine seul ou en association avec le 5-fluorouracilechez les patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de ladose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatinechez l’enfant. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chezl’enfant présentant une tumeur solide n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 %afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/mL, doit être perfusé par voieveineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéderl’admi­nistration de 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompueim­médiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution deglucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluerpour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

· ayant des antécédents connus d’hypersensibilité à la substanceactive ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire, reflétée par un nombre initialde neutrophiles < 2 × 109/L et/ou un nombre de plaquettes <100 × 109/L, avant de commencer le premier cycle de traitement ;

· atteints d'une neuropathie périphérique sensitive avec gênefonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux départementsspé­cialisés en oncologie et il doit être administré sous le contrôle d'unmédecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonctionrénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doitêtre ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques aux substancescontenant du platine doivent faire l’objet d’une surveillance cliniqueparti­culière. En cas de survenue d’une réaction de type anaphylactique àl’oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et untraitement symptomatique doit être instauré. Une nouvelle administration­d’oxaliplatine est contre-indiquée dans un tel cas. Des réactions croisées,qui peuvent être mortelles, ont été signalées avec tous les composés deplatine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement etle traitement symptomatique local habituel entrepris.

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'unesurveillance particulière, notamment en cas d'administration concomitante avecd'autres médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Unexamen neurologique doit être effectué avant chaque administration puispériodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryn­géesaiguës (voir rubrique 4.8) pendant ou dans les heures qui suivent une perfusionde 2 heures, la perfusion suivante d'oxaliplatine devra être passée en6 heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies,dy­sesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine, basée surla durée et de la sévérité de ces symptômes, sera la suivante :

· Si les symptômes persistent plus de sept jours et sont pénibles, la dosesuivante d'oxaliplatine devra être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitementmé­tastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, la prochaine dose devra être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitementmé­tastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cyclesuivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· Si les symptômes s'améliorent après l'interruption de l'oxaliplatine,la reprise du traitement pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de la persistance desymptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin dutraitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésiespouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles depersister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Des cas de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (RPLS,ou syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)) ont étésignalés chez certains patients recevant de l’oxaliplatine en chimiothérapi­ecombinée.

Le RPLS est une affection neurologique rare, réversible, à l’évolutionrapide, qui peut entraîner crises d’épilepsie, hypertension, céphalées,con­fusion, cécité, et autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique4.8). Le diagnostic du RPLS est confirmé par imagerie cérébrale, depréférence une IRM (imagerie par résonance magnétique).

La toxicité digestive, caractérisée par des nausées et des vomissements,jus­tifie la prescription d'un traitement antiémétique prophylactique et/oucuratif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuventrésulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en casd'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ontété rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémieintes­tinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesuresappropriées doivent être instaurées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 × 109/L ouplaquettes < 50 × 109/L), il conviendra de retarder l'administration ducycle de traitement suivant jusqu'au retour des paramètres hématologiques àdes valeurs acceptables. Un hémogramme avec formule leucocytairedif­férentielle devra être réalisé avant le début du traitement et avantchacun des cycles suivants. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter àceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints demyélosuppression sévère et persistante ont un grand risque de développer descomplications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le chocseptique (incluant des cas dont l’issue a été fatale) ont été rapportéschez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’unde ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit êtrearrêté.

Les patients doivent être bien informés du risque dediarrhées/vo­missements, de mucites/stomatites et de neutropénie aprèsl'adminis­tration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile et contacter en urgenceleur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue d'une mucite ou d'une stomatite, avec ou sansneutropénie, l'administration suivante devra être retardée jusqu'à larécupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acidefolinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet desmodifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 selon l'OMS, d'une neutropénie degrade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 × 109/L), d’une neutropénie fébrile(fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique oumicrobiologique, avec un taux absolu de neutrophiles < 1,0 × 109/L, unetempérature isolée > 38,3 °C ou une température > 38 °C persistantpendant plus d’une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes< 50 × 109/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2(traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux nonproductive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonairesra­diologiques, l'oxaliplatine devra être interrompu jusqu'à ce quel'exploration pulmonaire ait permis d'exclure une pneumopathie interstitielle(voir rubrique 4.8).

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui meten jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doitêtre arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de lacréatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peutne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse estrequise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des casd’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. Encas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et untraitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patientsprésentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection,un sepsis doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accrud’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuventêtre fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement etrégulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine.

Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition àl’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connuspour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troublesélectro­lytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémi­e,doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. En casd’allongement de l’intervalle QT, le traitement par oxaliplatine doit êtreinterrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avecl’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement paroxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire,associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesuresappropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse estconfirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicamentssus­ceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sontadministrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques4.5. et 4­.8).

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastro-intestinal etde possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforationd’ulcère gastro-intestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcèregastro-intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et desmesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques oud'hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastaseshépa­tiques, il convient d'envisager la possibilité de très rares cas detroubles vasculaires hépatiques induits par le médicament.

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lorsd'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traitésavec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour uneconservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvantentraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement parl'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voirrubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine estadministré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine­immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification duniveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement de la liaison de l'oxaliplatine aux lesprotéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants :érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estco-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doitêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptiblesd’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

A ce jour, il n'existe aucune information sur la sécurité d'emploi del'oxaliplatine chez la femme enceinte. Au cours des études sur l'animal, unetoxicité sur la reproduction a été observée.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chezla femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L’administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoirprécisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec sonconsentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours detraitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour lesfemmes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement estcontre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voirrubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, desmesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitementet poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation durisque de vertiges, de nausées et de vomissements et d'autres symptômesneuro­logiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façonmineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite de véhicules et àl'utilisation de machines.

Des troubles visuels, en particulier une perte temporaire de la vision(réversible après l’arrêt du traitement) peuvent affecter la capacité despatients à conduire et utiliser des machines. Par conséquent, les patientsdoivent être informés des effets potentiels de ces troubles sur la capacitéà conduire et utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine associéau 5-fluorouracile et à l'acide folinique (5-FU/AF) ont été digestifs(diarrhée, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie,throm­bopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë etliée à l'accumulation des doses).

Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévèresavec l'association d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile/acide folinique(5-FU/AF) qu'avec l'association 5-fluorouracile/acide folinique(5-FU/AF) seule.

Les fréquences indiquées dans le tableau ci-dessous sont tirées d'étudescliniques du traitement métastatique et du traitement adjuvant (ayant inclusrespecti­vement 416 et 1 108 patients dans le groupe de traitementoxa­liplatine + 5-fluorouracile/acide folinique [5-FU/AF]) et de l'expérienceacquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau sont définies selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Des détails complémentaires sont présentés après le tableau.

* Voir la rubrique détaillée ci-dessous.

Voir rubrique 4.4.

+ Incluant des cas d’issue fatale.

++ Très fréquent : allergies/réactions allergiques très fréquentessurvenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales. Les réactionsaller­giques fréquentes incluent les éruptions cutanées en particulierl’ur­ticaire, la conjonctivite et la rhinite. Les réactions anaphylactiques ouanaphylactoïdes fréquentes incluent le bronchospasme, l’angioedème,l’hy­potension, la sensation de douleur thoracique et le choc anaphylactiqu­e.L’hypersensi­bilité retardée a également été rapportée avecl’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++ Très fréquent : fièvre, frissons (tremblements) dus à une infection(avec ou sans neutropénie fébrile) ou éventuellement à un mécanismeimmu­nologique.

++++ Des réactions au site d’injection comprenant douleur locale, rougeur,gonflement et thrombose ont été signalées. Une extravasation peut égalementcauser une douleur et une inflammation locales, qui peuvent être graves etconduire à des complications telles qu’une nécrose, en particulier lorsquel’oxali­platine est perfusée par l’intermédiaire d’une veinepériphérique (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’issuefatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Syndrome hémolytique et urémique.

Pancytopénie auto-immune.

Leucémie secondaire

Pancytopénie

Incidence par patient (%)

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée

Choc septique, incluant des cas dont l’issue a été fatale.

Incidence des réactions allergiques par patient (%) et par grade

La toxicité dose-limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Il s'agitd'une neuropathie périphérique sensitive, caractérisée par des dysesthésieset/ou des paresthésies des membres, accompagnées ou non de crampes, souventdéclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % despatients traités. La durée d'évolution de ces symptômes, qui régressenthabi­tuellement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre decycles.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle traduit, selon ladurée des symptômes, la nécessité d'une adaptation posologique, voire d'unarrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécutiondes gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Lerisque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 % et 20 % pour une dose cumuléede 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la plupart des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorentou disparaissent complètement à l'arrêt du traitement. Dans le traitementadjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % despatients ne présentaient aucun symptôme ou que des symptômes d'intensitélégère. Après une durée de suivi atteignant 3 ans, 3 % environ despatients présentaient soit des paresthésies localisées persistantesd'in­tensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies susceptiblesd'in­terférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont étérapportées. Elles apparaissent dans les heures qui suivent l'administration etrésultent souvent d'une exposition au froid. Il s'agit habituellement deparesthésies transitoires, de dysesthésies et d'hypoesthésies. On observe unsyndrome dysesthésique pharyngo-laryngé chez 1 à 2 % des patients, qui secaractérise par des sensations subjectives de dysphagie et/ou de dyspnée ou desensation d'étouffement, sans signes objectifs de détresse respiratoire(ab­sence de cyanose ou d'hypoxie), de laryngospasme ou de bronchospasme (sansstridor ou sifflement). Indépendamment de l'administration d'antihistami­niquesou de bronchodilatateurs dans de tels cas, les symptômes sont rapidementréver­sibles, même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée deperfusion contribue à réduire la fréquence de ces symptômes (voirrubrique 4.4).

Il arrive que d'autres symptômes soient observés : trismus, spasmesmusculaires, contractions involontaires des muscles, fasciculations musculaires,my­oclonies, troubles de la coordination, troubles de la marche, ataxie, troublesde l'équilibre, oppression, compression, gêne ou douleurs laryngées outhoraciques. De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent êtreassociés aux événements susmentionnés ou surviennent isolément sous laforme d'un ptosis, d'une diplopie, d’une aphonie/dyspho­nie/enrouemen­t,parfois décrits comme la paralysie d'une corde vocale, une sensation lingualeanormale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, une névralgiedu trijumeau, des douleurs faciales, des douleurs oculaires, une baisse del'acuité visuelle ou des anomalies des champs visuels.

D'autres symptômes neurologiques, comme la dysarthrie, l'abolition desréflexes ostéo-tendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés aucours du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ontété décrits.

Expérience de pharmacovigilance avec fréquence indéterminée

Convulsion

Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmieventri­culaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voirrubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Laryngospasme

Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale

Incidence par patient (%), par grade

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques­puissants est vivement recommandé.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, unehypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuventrésulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en casd'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile (5-FU) (voirrubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale (voirrubrique 4.4).

Ulcère gastro-intestinal et perforation d’ulcère gastro-intestinal, quipeuvent être fatals (voir rubrique 4.4).

Très rare (< 1/10 000)

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également appelé maladieveino-occlusive hépatique, ou manifestations pathologiques en rapport avec cetype de syndrome, avec péliose hépatique, hyperplasie nodulairerégé­nérative et fibrose périsinusoïdale. Il peut se traduire cliniquementpar une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Très rare (< 1/10 000) :

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisanceré­nale aiguë

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Vascularite d’hypersensibilité

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, uneexacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Les paramètres hématologiques doivent être surveillés et un traitementsym­ptomatique mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antinéoplasiques, dérivés duplatine, code ATC : L01XA03.

L'oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à unenouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome deplatine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et ungroupement oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, de forme cis- [oxalate(trans-I-1,2– DACH) platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro etantitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont desmodèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine fait également preuved'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants aucisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le5-fluorouracile, in vitro et in vivo.

Les études du mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci nesoit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultantde la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour formerdes ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse del'ADN responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, l'efficacitéde l'oxaliplatine (85 mg/m2 répétés toutes les deux semaines) associé au5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois étudescliniques :

· En traitement de première ligne, l’étude comparative de phase IIIEFC2962, en 2 bras, a randomisé 420 patients entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N= 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, l’étude comparative de phase IIIEFC4584, en 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'associationi­rinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275),l'oxaliplatine seul (N = 275) et l'association d'oxaliplatine + 5-FU/AF(FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, l’étude de phase II EFC2964, non contrôlée, a inclus despatients réfractaires au 5-FU/AF seul (LV5FU2) qui ont été traités avecl'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées, celle du traitement de premièreligne EFC2962 et celle des patients prétraités EFC4584, ont mis en évidenceun taux de réponses significativement plus élevé et un allongement de lasurvie sans progression de la maladie (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP)comparé au traitement 5-FU/AF seul (LV5FU2). Dans l'étude EFC4584 réaliséechez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale(SG) médiane avec l'association d'oxaliplatine et de 5-FU/AF (FOLFOX4) n'a pasété statistiquement significative.

Taux de réponse sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul(LV5FU2)

IC Intervalle de confiance

5-FU 5-fluorouracile

AF Acide folinique

ITT Intention de traiter

<em>NA Non applicable</em>

Valeurs médianes de la survie sans progression de la maladie (PFS) et dutemps jusqu'à la progression (TTP) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus5-FU/AF seul (LV5FU2)

IC Intervalle de confiance

5-FU 5-fluorouracile

AF Acide folinique

ITT Intention de traiter

<em>NA Non applicable</em>

Médiane de la survie globale (SG) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4)versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)

IC Intervalle de confiance

5-FU 5-fluorouracile

AF Acide folinique

ITT Intention de traiter

<em>NA Non applicable</em>

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, uneamélioration significative des symptômes liés à la maladie a étéconstatée chez une proportion plus élevée de patients traités parl'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à ceux traités par 5-FU/AFseul (LV5FU2) (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé dedifférence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre lesdeux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleursdans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur etmoins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomis­sements

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase IIIMOSAIC (EFC3313) a randomisé 2 246 patients (899 stade II/B2 de Duke et1 347 stade III/C de Duke), après résection complète de la tumeur initialedu cancer du côlon, entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 1 123 [B2/C = 488/675])et l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 1 123 [B2/C =451/672]).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT) pour lapopulation totale

* Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivispendant 3 ans au moins)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladieà 3 ans avec l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonctiondu stade de la maladie

* Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivispendant 3 ans au moins)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère dejugement principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujoursvivants dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), contre 83,8 % dans lebras 5-FU/AF (LV5FU2), ce qui s'est traduit par une diminution globale du risquede mortalité de 10 % en faveur de l'association oxaliplatine + 5-FU/AF(FOLFOX4), sans atteindre le seuil de significativité statistique (rapport derisque = 0,90). Les chiffres ont été respectivement de 92,2 % versus 92,4 %dans la sous-population des patients au stade II (B2 de Duke) (rapport de risque= 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population des patients austade III (C de Duke) (rapport de risque = 0,87) pour l'oxaliplatine + 5-FU/AF(FOLFOX4) et le 5-FU/AF (LV5FU2), respectivement.

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166 patients).Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans)présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité del'oxaliplatine administré seul, dans les populations pédiatriques traitéesn'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a étéarrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique des différents métabolites actifs n'a pas étédéterminée. La pharmacocinétique du platine ultrafiltré, c'est-à-dire del'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après uneperfusion de deux heures d'oxaliplatine à raison de 130 mg/m2 répétéetoutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et la perfusion d'oxaliplatine àla posologie de 85 mg/m2 répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à3 cycles, est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Résumé des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platinedéterminés sur l'ultrafiltrat après l'administration de doses multiplesd'oxa­liplatine de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les3 semaines.

Les valeurs moyennes de l'ASC0–48 et de la Cmax ont été déterminées aucours du cycle 3 (85 mg/m2) ou du cycle 5 (130 mg/m2).

Les valeurs moyennes de l'ASC, du Vss et de la CL ont été déterminées aucours du cycle 1.

Les valeurs de la Cmax, de l'ASC, de l'ASC0–48, du Vss et de la CL ontété déterminées par analyse non compartimentale.

Les valeurs de t½α, t½β et t½γ, ont été calculées par analysecompar­timentale (cycles 1–3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sontretrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidementdis­tribués aux tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversibleaux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-viesproches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albuminesérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasmaultrafiltré après une perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de130 mg/m2 toutes les 3 semaines et l'état d'équilibre a été atteint aucours du cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra-individuelleest généralement faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique etaucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par lecytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; la substance activeintacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'uneperfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant lesformes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plustardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans lacirculation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étantprédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moinsde 3 % dans les fèces.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatinea été étudié chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance­rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans legroupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 mL/min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 mL/min, n = 13) etmodérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 mL/min, n = 11) et à unedose de 65 mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min, n = 5). L'expositionmédiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les donnéespharma­cocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13,10 et 4 patients respectivement. Il y a eu une augmentation dansl'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’aire sous la courbe (ASC),ASC/dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avecl'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupede patients présentant une insuffisance rénale sévère : estimationpon­ctuelle (IC à 90 %) des estimations moyennes des ratios par la fonctionrénale versus une fonction rénale normale à l’ASC/dose étaient de 1,36(1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrantrespec­tivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’uneinsuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à laclairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a étérespectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) etpour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20,0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée etsévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a doncété réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisancelégère, de 57 % pour les patients avec insuffisance rénale modérée et79 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayantune fonction normale. La clairance rénale du PUF du platine a été réduitechez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30 %, de 65 %chez les insuffisants rénaux modérés et de 84 % en cas d'insuffisance­rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale. Il ya eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentationdu degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisancerénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance­rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de laprescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisancerénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique(souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à dosesrépétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, lestesticules, le système nerveux et le cœur.

Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à cellesobservées avec les autres médicaments à base de platines et les autresmédicaments cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans letraitement des cancers chez l'Homme, sauf au niveau du cœur. Les effets sur lecœur, comprenant des anomalies électrophysio­logiques avec une fibrillationven­triculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. Lacardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement carelle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que des dosessimilaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bientolérées chez l'Homme.

Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de ratssuggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine­pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+voltage-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères,et embryo- et fœtotoxique chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoircarcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étantprobablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (45 mg/mL).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicamentsdans la même poche ou tubulure de perfusion. Se reporter à la rubrique6.6 pour les instructions concernant la co-administration de l'oxaliplatine etde l'acide folinique au moyen d'une tubulure en Y.

· NE PAS MELANGER avec des médicaments ou des solutions de nature alcaline,en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenantdu trométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substancesactives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorablela stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS DILUER l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d’autressolutions contenant des ions chlorure (y compris sous forme de chlorure desodium, de potassium ou de calcium).

· NE PAS MELANGER avec d'autres médicaments dans la même poche ou la mêmetubulure de perfusion (se reporter à la rubrique 6.6 pour les instructionspour l'administration simultanée d'acide folinique [AF]).

· NE PAS UTILISER de matériel de perfusion contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

Avant l'ouverture du flacon

2 ans.

Solution après dilution

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilitéphysi­cochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C,et pendant 6 heures à 25 °C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a étéréalisée dans des conditions d'asepsies dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver leflacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon contenant 4 mL de solution (verre incolore de type I) muni d'unbouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule enpolypropylène.

1 flacon contenant 10 mL de solution (verre incolore de type I) muni d'unbouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule enpolypropylène.

1 flacon contenant 20 mL de solution (verre incolore de type I) muni d'unbouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule enpolypropylène.

1 flacon contenant 40 mL de solution (verre incolore de type I), muni d'unbouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule enpolypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme avec toute autre substance potentiellement toxique, il convient d'êtreprudent en manipulant et en préparant les solutions d'oxaliplatine.

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santénécessite un ensemble de précautions permettant de garantir la protection dumanipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurantl'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout laprotection du personnel qui les manipule, conformément à la conduitehospi­talière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à lamanipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection,calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs deprotection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter toute manipulationd'a­gents cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions etconsidéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés sefait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.Voir rubrique « Elimination » ci-dessous.

En cas de contact de la peau ou d’une muqueuse avec la solution à diluerou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produità l'eau.

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer le médicament sans l'avoir dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour ladilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant duchlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche deperfusion, ni l'administrer simultanément par la même tubulure.

· NE JAMAIS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, enparticulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant dutrométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substancesactives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorablela stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinatedisodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 mL de solutionde glucose à 5 % est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acidefolinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, enutilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu deperfusion. Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la mêmepoche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol entant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à5 % isotonique, JAMAIS dans des solutions alcalines ou des solutions contenantdu chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidi­nes,c’est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrerensuite le 5-fluorouracile.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution àdiluer non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion par voie intraveineuse

Prélever la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir duflacon et ensuite diluer avec 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 %afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/mL et0,7 mg/mL.

L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physicochimique del'oxaliplatine a été démontrée est compris entre 0,2 mg/mL et2,0 mg/mL.

Administrer en perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité chimiqueet physique avant utilisation est démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C etpendant 6 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si ladilution a été réalisée dans des conditions d'asepsies dûment contrôléeset validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution nonutilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination »ci-dessous).

Ne JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodiumpour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a ététestée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 %,afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/mL, doit être perfusésoit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur unedurée de 2 à 6 heures.

Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusiond'oxa­liplatine doit précéder l’administration du 5-fluorouracile.

Elimination

Tout médicament non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour ladilution et l'administration doivent être détruits conformément auxprocédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivantles dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchetstoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 571 870 7 1 : flacon (verre de type I) de 20 mg. Boîtede 1.

· 34009 571 871 3 2 : flacon (verre de type I) de 50 mg. Boîtede 1.

· 34009 571 873 6 1 : flacon (verre de type I) de 100 mg. Boîtede 1.

· 34009 573 239 2 9 : flacon (verre de type I) de 200 mg. Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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