OXCARBAZEPINE SANDOZ 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXCARBAZEPINE SANDOZ 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’oxcarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés ovales, rose pâle, légèrement biconvexes, longueur 18,5 –18,7 mm, largeur 8,0 – 8,2 mm avec une barre de cassure sur chaque face,gravés « TF/TF » sur une face et « CG/CG » sur l'autre face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise de comprimé, ellene le divise pas en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OXCARBAZEPINE SANDOZ est indiqué dans le traitement des crises épileptiquespar­tielles avec ou sans généralisation secondaire.

OXCARBAZEPINE SANDOZ est indiqué en monothérapie ou en association à unautre traitement antiépileptique chez l’adulte et l’enfant à partir de6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie comme en association, le traitement par l’oxcarbazépi­nedébute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour.La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu’onsubstitue l’oxcarbazepine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernierdoit être réduite progressivement lors de l’instauration du traitement. Lorsd'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patientétant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose del’antiépileptique associé et/ou d’augmenter plus lentement la dose del’oxcarbazépine (voir rubrique 4.5).

Surveillance du traitement

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé parle métabolite actif de l’oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH)(voir rubrique 5). La surveillance de la concentration plasmatique del’oxcarbazépine ou du DMH n’est pas justifiée en pratique courante.Cependant, cela peut être utile dans les situations où une altération de laclairance du DMH est attendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dosed’OXCARBAZEPINE SANDOZ peut être ajustée (en se basant sur lesconcentrations plasmatiques mesurées à 2 à 4 heures après la prise dedose) pour maintenir un pic plasmatique de DMH < 35 mg/L.

Adultes

Monothérapie

Dose initiale recommandée

OXCARBAZEPINE SANDOZ devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour(8 – 10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra êtreaugmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine,afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique estobservé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d’autresantié­pileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révéléeefficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement pard'autres antiépileptiques a été substitué par l’oxcarbazépine enmonothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à2 400 mg­/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

OXCARBAZEPINE SANDOZ devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour(8 – 10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra êtreaugmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine,afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique estobservé entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.

Dose maximale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, desposologies journalières de 600 à 2400 mg se sont révélées efficaces.Cepen­dant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/joursans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés,essen­tiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveuxcentral.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à2400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune recommandation spécifique de dose n’est nécessaire chez les sujetsâgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Lesajustements de doses sont recommandés chez les sujets âgés présentant unealtération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 mL/min), (voir les informations ci-dessous concernant le dosage en casd’altération de la fonction rénale"). Une surveillance étroite des tauxsériques de sodium est nécessaire chez les patients présentant un risqued'hypona­trémie (voir rubrique 4.4)

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'altérationlégère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pasété étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère. Une surveillance est donc nécessaire chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min), le traitement par l’oxcarbazépine doit débuterà une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initialehabituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec desintervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter unesurveillance accrue.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, OXCARBAZEPINE SANDOZ devrait êtreinstauré avec une dose de 8 – 10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Lors d’essais cliniques avec une utilisation en association, une dosed’entretien de 30–46 mg/kg/jour, maintenue pendant plus de deux semaines,s’est montrée efficace et bien tolérée chez les enfants. Des effetsthérape­utiques ont été observés avec une dose d’entretien médianed’environ 30 mg/kg/jour.

Dose maximale recommandée

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra êtreaugmentée de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine,jusqu’à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée (voir rubrique 5.2).

L’utilisation d’OXCARBAZEPINE SANDOZ est recommandée chez l'enfant deplus de 6 ans. La sécurité d’emploi et l’efficacité ont été évaluéeslors d’essais cliniques contrôlés incluant approximativement 230 enfantsâgés de moins de 6 ans (jusqu’à 1 mois). L’OXCARBAZEPINE SANDOZ n’estpas recommandée chez l’enfant de moins de 6 ans, compte tenu que lasécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été suffisammentdé­montrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants)sont basées sur les doses étudiées lors des études cliniques portant surtous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuventêtre envisagées si nécessaire.

Les comprimés portent une barre de cassure et peuvent être coupés en deuxafin d'être avalés plus facilement. Cependant, le comprimé ne peut êtredivisé en deux demi-doses égales. Pour les enfants qui ne peuvent pas avalerles comprimés ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas êtreadministrées en utilisant les comprimés, de l’oxcarbazépine en solutionbuvable est disponible.

L'OXCARBAZEPINE SANDOZ peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiates) incluantéruptions cutanées, prurit, urticaire, angioedème et des réactionsanap­hylactiques ont été rapportées lors de la post-commercialisation. Des casd'anaphylaxie et d’angioedème touchant le larynx, la glotte, les lèvres etles paupières ont été rapportés chez des patients après la première priseou après plusieurs prises d'oxcarbazépine. Si un patient présente cesréactions lors d’un traitement par oxcarbazépine, le traitement doit êtrearrêté et un traitement alternatif doit être instauré.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine,les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d'hypersensibi­lité(par exemple : réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ25 – 30 % des cas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité y compris des réactionsd’hy­persensibilité systémique peuvent également survenir chez des patientssans antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactionspeuvent être cutanées, hépatiques, sanguines, lymphatiques ou affecterd’autres organes de façon isolée ou ensemble dans un contexte de réactionsystémique (voir rubrique 4.8).

En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactionsd'hy­persensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépine doit êtreimmédiatement arrêté.

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome deStevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (Syndrome de Lyell)et érythème polymorphe, ont été très rarement signalées lors del'utilisation de l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques sévèrespeuvent nécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronosticvital et très rarement s'avérer fatales. Ces cas associés àl’oxcarbazépine se sont produits chez les enfants et les adultes. Le tempsmoyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparitionde ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d'une reprise dutraitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe une réaction cutanéeavec l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiat del'oxcarbazépine (à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pasclairement liée au médicament) et la prescription d'un autre médicamentanti­épileptique doit être envisagée afin d'éviter l'apparition deconvulsions.

Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauré chez lespatients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voirrubrique 4.3).

Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) etthaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition de réactionscutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/ nécrolyseépider­mique toxique (NET) au cours d’un traitement par carbamazépine. Lastructure chimique de l'oxcarbazépine est apparentée à celle de lacarbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l'allèle HLAB*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ/NET après traitement paroxcarbazépine. Il existe des données qui suggèrent qu’une telle associationexiste pour l’oxcarbazépine. La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 estd’environ 10 % chez les populations chinoises Han et thaïlandaises. Lorsquecela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèlechez ces sujets avant l'instauration d’un traitement par carbamazépine ouautre composé chimiquement apparenté.

Chez les patients ayant ces origines pour lesquelles la recherche del'allèle HLA B*1502 est positive, l'utilisation de l'oxcarbazépine peut êtreenvisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques. Du fait dela prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple,au-dessus de 15 % aux Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLAB*1502 chez les populations à risque peut être envisagée. La prévalence del’allèle HLA-B*1502 est négligeable, par exemple, chez les descendantseu­ropéens, africains, chez les populations hispaniques étudiées, et chez lesjaponais et les coréens (< 1 %).

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dansla population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deuxexemplaires de chaque chromosome, mais qu’une seule copie de l’allèleHLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentagede patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois lafréquence de l’allèle.

Des données suggèrent que la présence de l’allèle HLA-A*3101 chez lesdescendants européens et les populations japonaises, est associée à un risquemajoré d'apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine,tels que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique(NET ou Syndrome de Lyell), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia)ou les moins sévères comme la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée(AGEP) et l'éruption maculopapuleuse généralisée. La fréquence de l'allèleHLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèleHLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes etd'environ 10 % dans la population japonaise.

Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risquede réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moinssévères) de 5.0 % dans la population générale à 26.0 % chez les sujetsd'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %à 3.8 %.

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majoritédes populations d’Australie, d’Asie, d’Afrique et d’Amérique du Nordavec quelques exceptions entre 5 à 12 %. Une fréquence supérieure à 15 %a été estimée dans quelques groupes ethniques d’Amérique du Sud (Argentineet Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis et Sonora Seri auMexique) et d’Inde du Sud (Tamil Nadu) et entre 10 % et 15 % dans d’autresethnies natives de ces mêmes régions.

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dansla population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deuxexemplaires de chaque chromosome, mais qu’un seul exemplaire de l'allèleHLA-A*3101 peut être suffisant pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentagede patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois lafréquence de l'allèle.

Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistagesysté­matique de l'allèle HLA A*3101 avant de débuter un traitement parcarbamazépine, ou par un composé chimiquement apparenté.

Si la présence de l’allèle HLA-A*3101 est connue chez des patientsd'origine européenne ou japonaise, l'utilisation de carbamazépine ou d'uncomposé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblent êtresupérieurs aux risques.

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais se substituer àune vigilance clinique appropriée et à un suivi du patient.

Beaucoup de patients asiatiques positifs pour l’allèle HLA-B*1502 ettraités par oxcarbazépine ne développeront pas de SSJ/NET et les patientsnégatifs pour l’allèle HLA-B*1502 de toute origine ethnique peuvent toujoursdévelopper un SSJ/NET. Ceci est également vrai pour l’allèle HLA-A*3101 parrapport au risque de SSJ, NET, DRESS, AGEP ou d’éruption maculopapuleuse. Ledéveloppement de ces effets indésirables cutanés sévères et de leurmorbidité liée à d’autres facteurs possibles tels que la dosed’antiépi­leptique, l’observance, les traitements concomitants, lesco-morbidités, et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pas étéétudiés.

Si le dépistage de l’allèle HLA-B*1502 est réalisé, un « génotypageHLA-B*1502 » en haute résolution est recommandé. Le dépistage est positif siun ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèleHLA-B*1502 n’est détecté. De même, si le dépistage de l’allèleHLA-A*3101 est réalisé, un « génotypage HLA-A*3101 » en haute-résolutionest recommandé. Le dépistage est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101sont détectés, et négatif si aucun allèle HLA-A*3101 n’est détecté.

Un risque d’aggravation des crises épileptiques a été rapporté avecl’oxcarba­zépine. Le risque d’aggravation des crises épileptiques a étéparticulièrement observé chez les enfants mais il peut aussi se produire chezles adultes. En cas d’aggravation des crises épileptiques, l’oxcarbazépinedoit être arrêté.

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à125 mmol/L, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessitéd'ajus­tement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patientstraités par l'oxcarbazépine. L'expérience acquise au cours des étudescliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose,arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (parexemple restriction hydrique). En cas d'affection rénale préexistanteas­sociée à une natrémie basse (ex : syndrome de sécrétion inappropriéed’hor­mone antidiurétique) ou chez les patients recevant de façonconcomitante des traitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine)ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devra être contrôlée avantl'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôléeaprès environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois dutraitement ou selon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer enparticulier au sujet âgé.

Chez les patients traités par l'oxcarbazépine et devant commencer untraitement hyponatrémiant les mêmes recommandations devront s'appliquer. Defaçon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateursd'hy­ponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8), lecontrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, lecontrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant uneinsuffisance cardiaque ou une insuffisance cardiaque secondaire devra êtreréalisé afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne.

En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, lanatrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, larestriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.

Bien que l'oxcarbazépine ne conduise que très rarement à une altérationde la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de laconduction préexistants (par exemple : bloc auriculo-ventriculaire, arythmie)devront être surveillés attentivement.

L’hypothyroïdie est un effet indésirable de l’oxcarbazépine (associéà une fréquence indéterminée, voir rubrique 4.8). Compte-tenu del’importance des hormones thyroïdiennes dans le développement de l’enfantaprès la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne estrecommandée dans la population pédiatrique pendant le traitement parl’oxcarbazépine.

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution aété favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique estsuspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé etl'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée. Il faut êtreprudent lors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine inférieure à 30 mL/min), il faut être prudent durant letraitement par l’oxcarbazépine, plus particulièrement en ce qui concerne ladose initiale et l’augmentation de dose. Une surveillance des concentration­splasmatiques du DMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

De très rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénieont été observés après commercialisation chez des patients traités avec del'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8).

L'arrêt du traitement doit être envisagé en cas d'apparition de signesimportants de dépression de la moelle osseuse.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieursindi­cations. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placeboportant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légèreaugmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes dece risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas lapossibilité d'une augmentation de ce risque pour l'oxcarbazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés en cas designes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise del'oxcarbazépine peut rendre inefficaces les contraceptifs oraux (voir rubrique4.5). Il est recommandé d'utiliser d'autres formes de contraception, nonhormonales, pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'untraitement par l'oxcarbazépine car il y a risque de potentialisation des effetssédatifs.

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement parl'oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risqued'augmen­tation de la fréquence des crises épileptiques.

Bien que les corrélations entre les doses et les concentrations plasmatiquesd’ox­carbazépine, et entre les concentrations plasmatiques et l’efficacitécli­nique ou la tolérance soient faibles, une surveillance des concentration­splasmatiques peut être nécessaire dans les situations suivantes afind’écarter une non-observance ou dans les situations où une altération de laclairance du DMH est attendue, incluant :

· modifications de la fonction rénale (voir altération de la fonctionrénale dans la rubrique 4.2),

· grossesse (voir rubriques 4.6 et 5),

· utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy DMH) sontdes inducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 ducytochrome P450 responsables du métabolisme de plusieurs médicaments, parexemple : des immunosuppresseurs (ex. ciclosporine, tacrolimus), descontraceptifs oraux (voir ci-dessous) et d’autres antiépileptiques (ex :carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques deces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avecd’autres antiépileptiques).

In vitro, l’oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles del'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cetteclasse ne sont pas connus). Par conséquent, un effet in vivo sur lesmédicaments principalement éliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyltran­sférases est peu probable.

En cas d‘instauration du traitement avec l’oxcarbazépine ou en cas dechangement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pouratteindre le nouveau niveau d’induction.

En cas d'interruption du traitement par l’oxcarbazépine, une diminution dela posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit êtredécidée en fonction des signes cliniques et/ou d’un dosage plasmatique.L’in­duction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semainessuivant l’arrêt.

Il a été établi que l’oxcarbazépine avait une influence sur les deuxprincipes actifs d’un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) etlévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l’ASC de l’EE et du LNGétaient diminuées respectivement de 48 – 52 % et 32 – 52 %.

Par conséquent, un traitement par l’oxcarbazépine peut induire uneinefficacité des contraceptifs oraux (voir rubrique 4.4). Une autre méthodecontra­ceptive efficace doit être utilisée.

L’oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivémonohydroxy, DMH) inhibent la CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuventsurvenir lors d'administration concomitante de fortes doses d’oxcarbazépineet de médicaments principalement métabolisés par la CYP2C19 (exemple :phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmentéjusqu’à 40 %, quand l’oxcarbazépine était administrée à des dosessupérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultatsavec d’autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose dephénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Les interactions potentielles entre l’oxcarbazépine et les autresmédicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques.Le tableau ci-après résume l’effet de ces interactions sur les valeursmoyennes des ASC (Aire Sous la Courbe) et de Cmin.

Résumé des interactions entre l’oxcarbazépine et les autres médicamentsan­tiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochromeP450 et/ou de l’UGT (UDP-glucuronyl-transférase) (c’est-à-dire larifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital)di­minuaient les concentrations plasmatiques de DMH (29 – 49 %) chezl’adulte ; chez l’enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmented’environ 35 % en cas d’administration concomitante avec l’un des troisantiépilep­tiques inducteurs enzymatiques par rapport à l’administration enmonothérapie).

L’association de l’oxcarbazépine avec la lamotrigine a été associéeà une augmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges etcéphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés enassociation avec l’oxcarbazépine, une adaptation posologique minutieuse et/ouun contrôle du taux plasmatique doit être envisagé au cas par cas,principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d’auto-induction n’a été observé avecl’oxcarba­zépine.

La cimétidine, l’érythromycine, la viloxazine, la warfarine et ledextropropo­xyphène n’ont pas d’effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L’interaction entre l’oxcarbazépine et les IMAOs est théoriquementpos­sible par l’analogie structurale de l’oxcarbazépine avec lesantidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclusdans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'aété observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effetsneuroto­xiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’oxcarbazépine peut entraîner une inefficacité des contraceptifscon­tenant de l’éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voirrubriques 4.4 et 4.5). Les femmes en âge de procréer doivent être informéesd’utiliser une méthode de contraception très efficace (de préférencenon-hormonale, par exemple un implant intra-utérin) pendant le traitement parl’oxcarbazépine.

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, une augmentation du nombre demalformations a été observée principalement en cas de polythérapie,par­ticulièrement si elle inclut le valproate.

Par ailleurs, un médicament antiépileptique efficace ne doit pas êtrearrêté car l'aggravation de la maladie peut être préjudiciable pour la mèrecomme pour le fœtus.

Risque lié à l’oxcarbazépine

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (300–1000issues de grossesse). Cependant, les données concernant les malformationscon­génitales liées à l’oxcarbazépine sont limitées. Les donnéesdisponibles n’ont pas mis en évidence d’augmentation du taux global demalformations avec l’oxcarbazépine par rapport au taux observé dans lapopulation générale (2–3 %). Néanmoins, les données relatives étaientencore limitées, un risque tératogène modéré ne peut pas êtrecomplètemen­t exclu.

Compte tenu de ces données :

· en cas de grossesse ou si une grossesse est envisagée : il conviendra deréévaluer soigneusement l’utilisation du produit. La dose minimale efficacesera prescrite et de préférence une monothérapie sera utilisée au moinspendant le premier trimestre de la grossesse,

· pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace parl’oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladieétant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit enacide folique, cause possible d’anomalies fœtales. Une supplémentation enacide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu quel’efficacité de cette mesure n’est pas démontrée, un diagnosticanténatal spécifique doit être proposé aux femmes qu’elles soientsupplémentées ou non en acide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le tauxplasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy(DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé decontrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant del'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crisesest maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut être nécessaire. Si les dosesont été augmentées pendant la grossesse, le dosage plasmatique du DMH dans lepost-partum peut être nécessaire pour la surveillance.

Chez le nouveau-né

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avecdes médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure deprécaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventivedurant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu’au nouveau-né.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le laitmaternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 0,5 % a été trouvé pourles deux. Les effets chez le nouveau-né exposé à l’oxcarbazépine ne sontpas connus. Par conséquent, l’utilisation de l’oxcarbazépine n’est pasrecommandée pendant l’allaitement.

Aucune donnée clinique relative à la fertilité n’est disponible.

Chez les rats, l’oxcarbazépine n’a montré aucun effet sur lafertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont étéobservés chez les rates à des doses de DMH comparables aux doses chezl’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses, unesomnolence, une ataxie, une diplopie, une vision floue, des troubles visuels,une hyponatrémie et une diminution du niveau de conscience ont été rapportésavec l’oxcarbazépine (pour la liste complète des effets indésirables, voirrubrique 4.8), particulièrement en début de traitement ou lors d‘ajustementsde dose (plus fréquemment durant la phase d’augmentation de la dose). Lespatients doivent donc faire preuve de prudence lors de la conduite d’unvéhicule ou lors de l’utilisation d’une machine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence,cép­halées, sensations vertigineuses, diplopie, nausées, vomissements etfatigue rencontrés chez plus de 10 % des patients.

Le profil de tolérance est basé sur les évènements indésirables survenusdans les études cliniques et évalués comme étant liés à l'oxcarbazépi­ne.Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquementsig­nificatifs observés lors d'un usage compassionnel et depuis lacommercialisation du produit.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon la classification­MedDRA par classe de système-organe. Au sein de chaque classe desystème-organe, les effets indésirables sont classés par fréquence, leseffets indésirables les plus fréquents en premier. Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante selon laconvention suivante (CIOMS III) est aussi fournie pour chaque effetindésirable :

Estimation de la fréquence* : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

<em>selon la classification de fréquence CIOMS III</em>

Tableau 1 : Effets indésirables.

* Réaction d’hypersensibilité (incluant l’hypersensibi­litémulti-organique) caractérisée par des symptômes tels que fièvre, éruptioncutanée. D’autres organes ou systèmes peuvent être atteints comme lessystèmes lymphatique et sanguin (par exemple une éosinophilie, unethrombocyto­pénie, une leucopénie, une lymphadénopathie, une splénomégalie),le foie (par exemple une hépatite, des tests de la fonction hépatiqueanormaux), les muscles et les articulations (par exemple un gonflement desarticulations, des myalgies, des arthralgies), le système nerveux (par exempleune encéphalopathie hépatique), les reins (par exemple une insuffisancerénale, une néphrite interstitielle, une protéinurie), les poumons (parexemple un œdème pulmonaire, un asthme, des bronchospasmes, une pneumopathiein­terstitielle, une dyspnée), un angioedème.

† Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/L ont étéobservés fréquemment chez jusqu’à 2,7 % des patients traités parl’oxcarbazépine (voir rubrique 4.4). Dans la plupart des casl’hyponatrémie est asymptomatique et ne nécessite pas d’ajustementthé­rapeutique. Très rarement l’hyponatrémie s’accompagne de signes etsymptômes tels qu’une crise épileptique, encéphalopathie, diminution duniveau de conscience, confusion (voir aussi affections du système nerveux pourd’autres effets indésirables), troubles visuels (par exemple vision floue),hypothy­roïdie, vomissements et nausées. De faibles taux sériques de sodiumsurviennent généralement au cours des trois premiers mois de traitement parl’oxcarbazépine, bien que certains patients aient présenté pour lapremière fois un taux de sodium sérique inférieur à 125 mmol/L plus d'un anaprès le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants sont issus de l’expériencepost-commercialisation avec oxcarbazépine provenant de la déclaration des casspontanés et de la littérature. Comme ces effets sont rapportés sur la basedu volontariat à partir d’une population de taille mal connue, il n’est paspossible d’estimer leur fréquence de manière fiable. Cette fréquence estdonc considérée comme indéterminée.

En général, le profil de sécurité chez les enfants était similaire àcelui observé dans la population adulte (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbéeétait d’environ 48,000 mg.

Troubles de l'équilibre hydro-électrolytique : hyponatrémie

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision floue

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Investigations : diminution de la fréquence respiratoire, prolongation del’intervalle QTc

Affections du système nerveux : endormissement et somnolence, sensationsver­tigineuses, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination(co­ordination anormale), convulsion, céphalée, coma, perte de conscience,dys­kinésie

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, état confusionnel

Affections vasculaires : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il faut instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien qui s’imposent. Ilest recommandé d’éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou del’inactiver par l’administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptiques, code ATC : N03AF02.

L’activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est liée essentiellementau métabolite (DMH) de l’oxcarbazépine (voir rubrique 5.2).

Le mécanisme d’action de l’oxcarbazépine et du DMH seraitessenti­ellement dû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce quia pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyper excitées, d’inhiberles décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influxsynaptiques. Il est possible qu’une augmentation de la conductance dupotassium et une modulation des canaux calciques voltage-dépendant activéscontribuent également aux effets anticonvulsivants. Il n'a pas été observéd’inte­ractions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou lessites des récepteurs modulateurs.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiqu­espuissants et efficaces chez l’animal. Il a été montré qu’ilsprotégeaient les rongeurs contre les crises tonico-cloniques généraliséeset, à moindre degré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésusporteur d’implants en aluminium, ces substances actives abolissent ouréduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez dessouris et rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours ou4 semaines par l’oxcarbazépine ou le DMH, il n’a pas été constaté designe d'accoutumance (c’est-à-dire d’atténuation de l’effetanticon­vulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

Une étude observationnelle, ouverte, multicentrique, non comparative etprospective de 24 semaine après commercialisation a été menée en Inde. Surune population étudiée de 816 patients, 256 patients pédiatriques (âgésde 1 mois à 19 ans) atteints de crises tonico-cloniques généralisées(se­condaires ou primaires) ont été traités par l’oxcarbazepine enmonothérapie. La dose initiale d’oxcarbazepine chez tous les patients âgésde plus de 6 ans était de 8 à 10 mg/kg/jour, administrée en 2 dosesfracti­onnées. Chez les 27 sujets âgés de 1 mois à 6 ans, la fourchetteposo­logique pour la dose initiale était de 4,62 à 27,27 mg/kg/jour et de4,29 à 30,00 mg/kg/jour. Le critère d'évaluation principal était laréduction de la fréquence des crises par rapport aux valeurs initiales à la24e semaine. Dans le groupe d'âge de 1 mois à 6 ans (n ​​= 27), lenombre de crises est passé de 1 [1–12] à 0 [0–2]. Dans le groupe d’âgede 7 ans à 12 ans (n ​​= 77), la fréquence est passée de 1 [1–22] à0 [0–1] et dans le groupe d’âge de 13 à 19 ans (n ​​= 152), lafréquence est passée de 1 [1–32] à 0 [0–3]. Aucun problème de toléranceparti­culier chez les patients pédiatriques n'a été identifié. Les donnéessoutenant le bénéfice / risque de l'étude concernant les enfants de moins de6 ans ne sont pas concluantes (voir rubrique 4.2).

Sur la base des données des essais contrôlés randomisés, l'utilisation del'oxcarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans, carla sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées de manièresuffisante (voir rubrique 4.2).

Deux études d'efficacité randomisées, en aveugle et évaluées en fonctionde la dose (étude 2339 et étude 2340) ont été menées chez des patientspédia­triques âgés de 1 mois à < 17 ans (n = 31 patients âgés de6 à < 17 ans ; n = 189 patients âgés de < 6 ans). De plus, uncertain nombre d'études ouvertes qui ont recruté des enfants ont étémenées. En général, le profil de tolérance de l'oxcarbazépine chez lesjeunes enfants (< 6 ans) était similaire à celui des enfants plus âgés(≥ 6 ans). Cependant, dans certaines études chez des enfants plus jeunes(< 4 ans) et des enfants plus âgés (≥ 4 ans), une différence del’ordre d’un facteur ≥ 5 a été observée dans la proportion de patientssouffrant de convulsions (7,9 % vs. 1,0 %, respectivement) et d’un état demal épileptique (5 % vs. 1 %, respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d’oxcarbazépine, l’oxcarbazépine estcomplètement absorbée et largement transformée en son métabolitephar­macologiquement actif (DMH).

Après administration d’une dose unique de 600 mg d’oxcarbazépine àdes volontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la Cmax duDMH était de 34 µmol/L, avec une valeur médiane correspondante de tmax de4,5 heures.

Lors d'une étude chez l’homme évaluant le bilan global aprèsadministration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2 % seulement de laradioactivité plasmatique totale correspondaient à de l’oxcarbazépi­neinchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à desmétabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n’affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption,l’ox­carbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalemen­tl’albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s’estavéré indépendant de la concentration sérique. Ni l’oxcarbazépine ni leDMH ne se fixent à l’alpha-1-glycoprotéine a­cide.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta.Dans un cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez lenouveau-né et chez la mère.

L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliqueshé­patiques en DMH qui est le principal responsable de l’effet pharmacologiquede l’oxcarbazépine. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison àl’acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en unmétabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

L’oxcarbazépine est éliminée de l’organisme essentiellement sous laforme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plusde 95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sousforme d’oxcarbazépine inchangée. L’excrétion fécale représente moins de4 % de la dose administrée. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans lesurines soit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMHinchangé (27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que desconjugués d’oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L’oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec une demi-vieapparente comprise entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vieplasmatique apparente du DMH est en moyenne de 9,3 ± 1,8 heures.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en2 à 3 jours lorsque l’oxcarbazépine est administrée deux fois par jour.A l’état d’équilibre, pour des doses allant de 300 à 2400 mg/jour, lapharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du DMH ontété étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant destroubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. Lapharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du DMH n’a pas été modifiée parune altération légère à modérée de la fonction hépatique.L’ox­carbazépine n’a pas été étudiée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et laclairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mgd’oxcar­bazépine à des patients dont la fonction rénale est perturbée(clairance de la créatinine < 30 mL/min), la demi-vie d’élimination duDMH est prolongée de 60–90 % (16 à 19 heures) avec un doublement del’ASC par comparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale(10 heures).

Enfants

La pharmacocinétique de l’oxcarbazépine a été étudiée dans des essaiscliniques chez des enfants recevant de l’oxcarbazépine à une dose compriseentre 10–60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normalisée par le poidscorporel diminue au fur et à mesure que l’âge et le poids augmentent ets’approchent des valeurs de l’âge adulte.

La clairance moyenne du DMH normalisée par le poids corporel chez l’enfantentre 4 et 12 ans est environ 40 % supérieure à celle de l’adulte. Parconséquent, l’exposition au DMH attendue chez des enfants dans cette tranched’âge traités avec une dose similaire ajustée suivant le poids est 2/3 decelle de l’adulte. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus, avecl’augmentation du poids, la clairance attendue du DMH normalisée par le poidsest celle de l’adulte.

Grossesse

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le tauxplasmatique du DMH peut diminuer progressivement pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

Personnes âgés

Après l’administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mgpar jour) d’oxcarbazépine à des volontaires âgés (60 – 82 ans), lesconcentrations plasmatiques maximales et ASC du DMH étaient 30 % – 60 %plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18–32 ans). Unecomparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de lacréatinine montre que la différence s’explique par une diminution de laclairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiquessont ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulièresne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observéechez l’enfant, l’adulte ou les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études précliniques de tolérance pharmacologique et degénotoxicité de l’oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiqu­ementactif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pourl’homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études detoxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chezle chien ou la souris.

Immunotoxicité

Les études de l’effet immunostimulant menées chez la souris ont montréque le DMH (et à un moindre degré l’oxcarbazépine) pourrait induire unehypersensibilité retardée.

Mutagénèse

L’oxcarbazépine a augmenté les fréquences de mutation dans un testd’Ames in vitro, en l’absence d’activation métabolique dans l’une descinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le DMH ont produit desaugmentations d’aberrations chromosomiques et/ou de polyploïdie dans un testin vitro sur un ovaire de Hamster chinois, en l’absence d’activationmé­tabolique. Le DMH était négatif au test d’Ames, et aucune activitémutagénique ou clastogénique n’a été trouvée avec l’oxcarbazépine oule DMH dans des cellules in vitro de Hamster chinois V79. L’oxcarbazépine etle DMH sont tous les deux négatifs pour des effets clastogéniques ouaneugéniques (formations de micro-noyaux) lors d’un test in vivo sur de lamoelle osseuse de rat.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, la fertilité des deux sexes n’est pas affectée parl’oxcarbazépine à des doses orales allant jusqu’à 150 mg/kg/jour, pourlesquelles il n’y a pas de marge de sécurité. Néanmoins, une perturbationdu cycle œstral et un nombre réduit de corps jaunes, d’implantations etd’embryons vivants ont été observés chez les femelles à des doses de DMHcomparable à celles des humains (voir rubrique 4.6).

Les études standards de toxicité sur la reproduction chez le rongeur et lelapin ont montré des augmentations de l'incidence de la mortalitéembryo-fœtale et/ou un léger retard du développement anténatal et/oupost-natal de la progéniture aux doses toxiques pour la mère. Une augmentationdes malformations embryo-fœtales chez le rat a été observée dans l'une deshuit études d'embryotoxicité qui ont été réalisées avec l'oxcarbazépineou le DMH à des doses qui ont également causé une toxicité pour la mère(voir rubrique 4.6).

Carcinogénèse

Dans les études de carcinogénicité, il a été observé des tumeurshépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez lesanimaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablementune conséquence de l’induction des enzymes microsomiales hépatiques, unphénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n’est que faible ouabsent chez les patients traités par l’oxcarbazépine. Les tumeurstesticu­laires peuvent avoir été induites par des concentrations élevéesd'hormone lutéinisante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chezl'humain, ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification­clinique. Une augmentation de l’incidence, liée à la dose, des tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (col de l’utéruset vagin), a été observée chez la rate lors d’une étude de carcinogénèseavec le DMH. Ces effets ont été observés à des niveaux d’expositioncom­parables aux niveaux d’exposition attendus en clinique. Le mécanismed’ap­parition de ces tumeurs n’a pas été complètement déterminé maispeut être lié à une augmentation des concentrations d’estradiol spécifiqueau rat. La signification clinique de ces tumeurs est peu claire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), macrogol 4000, oxyde de ferrouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 20, 30, 50, 60, 90, 100 et 200 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux exigences locales

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, Avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 685 3 5 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 223 687 6 4 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 223 688 2 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 223 689 9 3 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 223 690 7 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 223 691 3 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 582 728 2 0 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 582 729 9 8 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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