OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg/mL, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxybate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Pour 1 mL.

Excipient à effet notoire : Une dose de 2,25 g contient 0,41 g de sodium(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

La solution buvable est claire à légèrement opalescente, incoloreà jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant unecataplexie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste destroubles du sommeil.

La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour d’oxybate de sodium àfractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit êtreindividualisée en fonction de l’efficacité et de la tolérance (voirrubrique 4.4) jusqu’à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner endeux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée parpaliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semainesest recommandé entre chaque augmentation de dose. La posologie de 9 g/jour nedoit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômessévères à des doses de 18 g/jour ou plus (voir rubrique 4.4).

Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrées sauf si lepatient a atteint cette dose après une période d’adaptation posologique.

Arrêt du traitement

Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pasété évalués de façon systématique lors d’essais cliniques contrôlés(voir rubrique 4.4).

Si le patient arrête de prendre le médicament pendant plus de 14 joursconsé­cutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plusfaible.

Populations particulières

Patients âgés

L’apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit êtrerecherchée chez les sujets âgés traités par l’oxybate de sodium (voirrubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

La posologie initiale doit être réduite de moitié chez tous les patientsinsuf­fisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologiquedevront être surveillés avec attention (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants rénaux

Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandationsafin de réduire leur consommation de sodium (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium chez les enfants etles adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.Aucune donnée n’est disponible.

L’oxybate de sodium doit être absorbé par voie orale au moment du coucherpuis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparersimul­tanément les deux doses d’oxybate de sodium au moment du coucher. Unepipette doseuse graduée ainsi que deux godets doseurs de 90 mL et deuxbouchons de sécurité enfant sont fournis avec OXYBATE DE SODIUM KALCEKS500 mg/mL, solution buvable. Chaque dose mesurée d’OXYBATE DE SODIUM KALCEKS500 mg/mL, solution buvable doit être versée dans un godet doseur et diluéedans 60 mL d’eau avant absorption. L’alimentation réduisantsigni­ficativement la biodisponibilité de l’oxybate de sodium, les patientsdoivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2–3) heures avant lapremière prise d’oxybate de sodium. Les patients doivent toujours observer lemême délai entre la prise du traitement et le repas. Les doses doivent êtreutilisées dans les 24 heures suivant leur préparation (voir rubrique 6.3) ouêtre jetées.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listésen rubrique 6.1.

Patients présentant une dépression majeure.

Patients ayant un déficit en succinate-semi-aldéhyde déshydrogénase.

Patients traités par des opiacés ou des barbituriques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg/mL, solution buvable peut provoquer unedépression respiratoire.

Dépression respiratoire et du système nerveux central (SNC)

L’oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Unépisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez unvolontaire sain à jeun après une prise unique de 4,5 g (le double de la doseinitiale recommandée). Les patients doivent être interrogés sur les signesassociés à une dépression du système nerveux central ou de l’appareilres­piratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayantune atteinte respiratoire sous-jacente. En raison d’un risque plus élevéd’apnée du sommeil, les patients traités par l’oxybate de sodium ayant unIMC ≥ 40 kg/m2 doivent être étroitement surveillés.

Au cours des essais cliniques, environ 80 % des patients traités parl’oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L’effetsur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu.

Avant d’augmenter la dose d’oxybate de sodium (voir rubrique 4.2), lesprescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez50 % des patients narcoleptiques.

Benzodiazépines

Compte tenu de la possibilité d’augmentation du risque de dépressionres­piratoire, l’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’oxybate desodium doit être évitée.

Alcool et dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante d’alcool ou de tout médicament dépresseur duSNC et d’oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effetsdépresseurs centraux de l’oxybate de sodium, ainsi qu’une augmentation durisque de dépression respiratoire. Par conséquent, les patients devront êtremis en garde contre la prise d’alcool avec l’oxybate de sodium.

Inhibiteurs de la Gamma hydroxybutyrate (GHB) déshydrogénase

Des précautions sont requises pour les patients traités de façonconcomitante par valproate ou par d’autres inhibiteurs de la GHBdéshydrogénase car des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynami­quesont été observées quand l’oxybate de sodium est co-administré avec levalproate (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante est justifiée,un ajustement de la posologie doit être envisagé. De plus, la réponse dupatient et la tolérance devront être suivies avec attention et la posologiedevra être adaptée en conséquence.

Topiramate

Coma et augmentation de la concentration plasmatique de GHB ont étéobservés après co-administration d'oxybate de sodium et de topiramate. Parconséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation dutopiramate avec l'oxybate de sodium (voir rubrique 4.5).

Risque d’abus et de dépendance

L’oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyra­te(GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant unrisque d’abus bien connu. Avant traitement, les médecins devront rechercherchez les patients des antécédents ou une prédisposition à l’abusmédicamen­teux. Les patients devront être régulièrement surveillés et en casde suspicion d’abus, le traitement par l’oxybate de sodium devra êtrearrêté.

Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à dosesrépétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux dosesthérapeu­tiques, ont été rapportés. Bien que l’apparition d’unedépendance chez les patients traités par l’oxybate de sodium aux dosesthérapeutiques n’ait pas été clairement démontrée, cette possibilité nepeut être exclue.

Porphyrie

Il a été démontré un effet porphyrogénique de l’oxybate de sodium chezl’animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation estconsidérée comme dangereuse chez les patients ayant une porphyrie.

Effets neuropsychiatriques

Les patients traités par l’oxybate de sodium peuvent présenter uneconfusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façonapprofondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellemen­t.D’autres manifestations neuropsychiatriques telles qu’anxiété, psychose,paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troublesde la pensée y compris pensées de commettre des actes violents (y comprisatteinte à autrui) et/ou d’anomalies du comportement lors d’un traitementpar l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse etimmédiate.

La survenue d’une dépression lors d’un traitement par l’oxybate desodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patientsayant des antécédents dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveillerpar­ticulièrement et avec attention l’apparition de symptômes dépressifs aucours du traitement par l’oxybate de sodium. L’utilisation de l’oxybate desodium est contre-indiquée en cas de dépression majeure (voirrubrique 4.3).

En cas d’incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité parl’oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afind’éliminer des étiologies sous-jacentes.

Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniquesavec l’oxybate de sodium. Il n’est pas possible de déterminer si tous lesépisodes ou seulement certains d’entre eux correspondent à un somnambulismevrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autretrouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d’automutilation doitêtre pris en compte chez tout patient somnambule. C’est pourquoi, lesépisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et des actionsappropriées envisagées.

Apport en sodium

Ce médicament contient 0,41 g de sodium par 2,25 g de dose, ce quiéquivaut à 20 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 80 % de la dosequotidienne maximale de sodium recommandée par l'OMS.

OXYBATE DE SODIUM KALCEKS 500 mg/mL, solution buvable est considéré commeun riche en sodium. Cela devrait être particulièrement pris en compte chez lespersonnes suivant un régime à faible teneur en sel.

Des recommandations pour réduire l’apport sodé doivent être données auxpatients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou unealtération de la fonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Patients âgés

Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Parconséquent, les patients âgés doivent être suivis avec attention lors d’untraitement par l’oxybate de sodium pour dépister des déficiences desfonctions motrices et/ou cognitives.

Patients épileptiques

Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités parl’oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité etl’efficacité de l’oxybate de sodium n’ont pas été établies, sonutilisation n’est donc pas recommandée.

Effet rebond et syndrome de sevrage

Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pasété évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés.Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plusélevée à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium ; cependant, celapeut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien quel’expérience acquise lors des études cliniques avec l’oxybate de sodiumaux doses thérapeutiques chez des patients atteints de narcolepsie/ca­taplexien’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rarescas, des évènements tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensationsver­tigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troublespsycho­tiques ont été observés à l’arrêt du GHB.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’association de l’alcool et de l’oxybate de sodium peut provoquer unepotentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium. Lespatients devront être mis en garde contre l’utilisation de boissonsalcoolisées avec l’oxybate de sodium.

L’oxybate de sodium ne doit pas être utilisé en association avec deshypnotiques sédatifs ou avec d’autres dépresseurs du SNC.

Hypnotiques sédatifs

Les études d’interactions médicamenteuses chez des adultes volontairessains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et lorazépam(dose unique de 2 mg) et tartrate de zolpidem (dose unique de 5 mg) n’ontpas montré d’interactions pharmacocinétiques. Une augmentation de lasomnolence a été observée lors de l’administration concomitante d’oxybatede sodium (2,25 g) et de lorazépam (2 mg). L’interaction pharmacodynami­queavec le zolpidem n’a pas été évaluée. Lors de l’association de dosesplus élevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g/jour, et de doses plusélevées d’hypnotiques (dans l’intervalle de doses recommandé), desinteractions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du systèmenerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voirrubrique 4.3).

Tramadol

Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sainstraités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et tramadol (dose uniquede 100 mg) n’a pas montré d’interaction­pharmacocinéti­que/pharmacody­namique. Lors de l’association de doses plusélevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g, et de doses plus élevéesd’opiacés (dans l’intervalle de doses recommandé), des interactionsphar­macodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux centralet/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voirrubrique 4.3).

Antidépresseurs

Les études d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontairessains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) etantidépresseurs, chlorhydrate de protriptyline (dose unique de 10 mg) etduloxétine (60 mg à l’état d’équilibre), n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique. Il n’a pas été observé d’effetadditionnel sur la somnolence lors de la comparaison de doses uniquesd’oxybate de sodium seul (2,25 g), et de doses d’oxybate de sodium(2,25 g) en association avec la duloxétine (60 mg à l’étatd’équilibre). Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement dela cataplexie. Un possible effet additif des antidépresseurs et de l’oxybatede sodium ne peut pas être exclu. La fréquence des effets indésirables aété augmentée lors de la co-administration d’oxybate de sodium etd’antidépresseurs tricycliques.

Modafinil

Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sainstraités par oxybate de sodium (dose unique de 4,5 g) et modafinil (dose uniquede 200 mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique. L’oxybate desodium a été administré de façon concomitante avec des médicamentssti­mulants du SNC chez environ 80 % des patients au cours des études cliniquesdans la narcolepsie. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’estcependant pas connu.

Oméprazole

La co-administration d’oméprazole n’a pas d’effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium. Il n’est doncpas nécessaire de modifier la dose d’oxybate de sodium lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons.

Ibuprofène

Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontrél’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium etl’ibuprofène.

Diclofénac

Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontrél’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium et lediclofénac. La co-administration d’oxybate de sodium et de diclofénac chezle volontaire sain a réduit les troubles de l’attention dus àl’administration de l’oxybate de sodium seul, selon les résultats des testspsychomé­triques.

Inhibiteurs de la GHB déshydrogénase

L’oxybate de sodium étant métabolisé par la GHB déshydrogénase, ilexiste un risque potentiel d’interaction avec les médicaments stimulant ouinhibant cette enzyme (ex : valproate, phénytoïne ou éthosuximide) (voirrubrique 4.4).

La co-administration d’oxybate de sodium (6 g par jour) et de valproate(1250 mg par jour) a entraîné une augmentation de l’exposition systémiqueà l’oxybate de sodium d’environ 25 % et n’a pas entraîné demodification de la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproaten’a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y comprisl’augmen­tation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont étésupérieurs lors de la co-administration par rapport à ceux observés lors del’administration de chaque médicament seul. Si l’administrati­onconcomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance devrontêtre suivies et la posologie adaptée si nécessaire.

Topiramate

De possibles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques nepeuvent être exclues lors de l’utilisation concomitante d'oxybate de sodiumet de topiramate, car un coma et une augmentation de la concentration­plasmatique de GHB ont été signalés chez des patients utilisant del’oxybate de sodium et du topiramate de façon concomitante (voirrubrique 4.4).

Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolésmontrent que l’oxybate de sodium n’inhibe pas significative­mentl’activité des isoenzymes humaines (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène mais un effet embryoléthal a été observé au cours desétudes chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3).

Des données provenant d’un nombre limité de femmes enceintes exposéesdurant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d’unrisque accru d’avortement spontané. A ce jour, il n’y a pas d’autresdonnées épidémiologiques pertinentes disponibles.

Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième ettroisième trimestres n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ni detoxicité fœtale/néonatale de l’oxybate de sodium.

L’oxybate de sodium n’est pas recommandé pendant la grossesse.

L'oxybate de sodium et/ou ses métabolites sont excrétés dans le laitmaternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chezles nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatibleavec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. L'oxybate desodium ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Il n’existe pas de données sur les effets de l’oxybate de sodium sur lafertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHBallant jusqu'à 1 000 mg/ kg/ jour, n'ont pas mis en évidence d’effetindésirable sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

Pendant au minimum 6 heures après la prise d’oxybate de sodium, lespatients ne doivent pas entreprendre d’activités nécessitant vigilance oucoordination motrice, telles que l’utilisation de machines ou la conduiteautomobile.

Quand les patients commencent à prendre de l’oxybate de sodium etjusqu’à ce qu’ils sachent si le médicament a encore des effets le joursuivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d’un véhicule,la manipulation d’une machine lourde ou la réalisation d’une tâche pouvantêtre dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont sensationsver­tigineuses, nausées et céphalées, survenant chez 10 à 20 % despatients. Les effets indésirables les plus graves sont tentative de suicide,psychose, dépression respiratoire et convulsion.

La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitementdes symptômes de la narcolepsie ont été établies au cours de quatre étudesmulticen­triques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo engroupes parallèles chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie saufpour une étude où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. Deuxétudes de phase 3 et une étude de phase 2, en double aveugle, contrôléesversus placebo en groupes parallèles ont été réalisées pour évaluerl’oxybate de sodium dans l’indication fibromyalgie. En outre, des étudescroisées d'interaction médicamenteuse avec de l'ibuprofène, du diclofénac etdu valproate, en double aveugle, contrôlées versus placebo, randomisées, ontété réalisées chez des sujets sains et sont résumées dans larubrique 4.5.

En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques,des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Iln'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de leurincidence dans la population traitée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmesd’organes MedDRA.

Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite, sinusite

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie, diminution de l’appétit

Fréquence indéterminée : déshydratation, augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété, rêves anormaux, étatconfusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil,insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité

Peu fréquent : tentative de suicide, psychose, paranoïa, hallucination­s,troubles de la pensée, agitation, insomnie d’endormissement

Fréquence indéterminée : idées suicidaires, idée d’homicide,agres­sion, humeur euphorique, troubles des conduites alimentaires liés ausommeil, attaque de panique, manie/trouble bipolaire, idée délirante,bruxisme, irritabilité et libido augmentée

Affections du système nerveux

Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées

Fréquent : paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles del’équilibre, troubles de l’attention, hypoesthésie, paresthésie,sé­dation, dysgueusie

Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos

Fréquence indéterminée : convulsions, perte de connaissance,dys­kinésie

Affections oculaires

Fréquent : vision trouble

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertige

Fréquence indéterminée : acouphènes

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations

Affections vasculaires

Fréquent : hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : dyspnée, ronflement, congestion nasale

Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, apnée du sommeil

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées (la fréquence des nausées est plus importantechez la femme que chez l’homme)

Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute

Peu fréquent : incontinence fécale

Fréquence indéterminée : sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hyperhidrose, rash

Fréquence indéterminée : urticaire, angiœdème, séborrhée

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : arthralgies, spasmes musculaires, douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : énurésie nocturne, incontinence urinaire

Fréquence indéterminée : pollakiurie/im­périosité mictionnelle,nyc­turie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d’ébriété, œdèmepériphérique

Investigations

Fréquent : augmentation de la pression artérielle, perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : chute.

Description de certains effets indésirables

Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître àune fréquence plus élevée à l’arrêt du traitement par l’oxybate desodium, cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie.Bien que l’expérience acquise lors des études cliniques avec l’oxybate desodium aux doses thérapeutiques chez des patientsnarco­leptiques/cata­plexiques n’ait pas mis clairement en évidence desyndrome de sevrage, dans de rares cas, des effets indésirables telsqu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles dusommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observésà l’arrêt du GHB.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avecl’oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent del’utilisation illicite du GHB. L’oxybate de sodium est le sel sodique duGHB. Les manifestations associées au syndrome de sevrage ont été observéesen dehors des doses thérapeutiques.

Symptômes

Les patients ont présenté des degrés divers d’altération de laconscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité,agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une consciencealtérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacitéspsycho­motrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée.Un coma profond a été observé à fortes doses. Des myoclonies et des crisestonico-cloniques ont été rapportées. Des cas d’altération du rythme et del’amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu lepronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés.Res­piration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées. Bradycardie ethypothermie peuvent accompagner une perte de conscience ainsi qu’une hypotoniemusculaire sans perte des réflexes ostéotendineux. La bradycardie a bienrépondu à une administration intraveineuse d’atropine. Des casd’hypernatrémie avec alcalose métabolique ont été rapportés dans le cadred’une administration concomitante de NaCl par perfusion.

Prise en charge

Un lavage gastrique peut être envisagé si l’ingestion d’autres produitsest suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présenced’une altération de la conscience, la mise en position de sécurité (endécubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes parintubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d’absence deréflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscientspeuvent devenir agressifs au moment de l’intubation, une séquenced’induction rapide (sans l’usage de sédatifs) doit être envisagée.

Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodiumne peut être attendue avec l’administration de flumazénil. Les données sontinsuffisantes pour recommander l’utilisation de naloxone dans le traitementd’un surdosage avec le GHB. L’utilisation de l’hémodialyse ou de touteautre forme d’épuration extracorporelle n’a pas été étudiée en cas desurdosage par l’oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapidede l’oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments du système nerveux,Code ATC : N07XX04.

L’oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central quiréduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patientsnarco­leptiques et modifie l’architecture du sommeil en réduisant le sommeilde nuit fragmenté. Le mécanisme d’action précis de l’oxybate de sodiumn’est pas connu, cependant l’oxybate de sodium agirait en favorisant lesommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne.L’oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la duréedu sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu’ilréduit la fréquence des épisodes d’endormissement en sommeil paradoxal(SOREMPs). D’autres mécanismes restant à élucider pourraient égalementêtre impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % despatients ont maintenu l’utilisation d’un stimulant en association.

L’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes dela narcolepsie a été établie au cours de quatre essais multicentriqu­es,randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupesparallèles (essais 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant unecataplexie sauf pour l’essai 2 où la cataplexie n’était pas un critèred’inclusion. L’association d’un stimulant était autorisée dans toutesles études (sauf pour la phase de traitement actif de l’essai 2) ; lesantidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous lesessais à l’exception de l’essai 2. Dans chaque étude, la dose quotidienneétait divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était priseau moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.

Tableau 1 Résumé des essais cliniques réalisés avec l’oxybate desodium pour le traitement de la narcolepsie

EDS : somnolence diurne excessive ; ESS : Echelle de sommeil d’Epworth ;MWT : test du maintien d’éveil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendantla journée ; CGIc : impression clinique globale de changement ; FOSQ :résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.

L’essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d’unesemaine de titration. Les mesures primaires de l’efficacité étaient desmodifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l’échelle desommeil d’Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale dessymptômes de narcolepsie du patient évaluée par l’investigateur utilisantl’im­pression clinique globale de changement (CGIc).

Tableau 2 Résumé de l’ESS dans l’Essai 1

Tableau 3 Résumé de la CGIc de l’Essai 1

*Les données de la CGIc ont été analysées en définissant les répondeurscomme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.

L’essai 2 a comparé les effets de l’administration orale de l’oxybatede sodium, du modafinil et de l’association oxybate de sodium + modafinil auplacebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dosedéterminée ou l’équivalent placebo. La dose d’oxybate de sodium ou deplacebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et étaitaugmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaired’effi­cacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponseobjective au test du maintien d’éveil (MWT).

Tableau 4 Résumé du MWT de l’Essai 2

L’essai 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexiemodérée à sévère (médiane de 21 attaques de cataplexie par semaine) à lavaleur de référence. Le critère d’efficacité primaire dans cet essaiétait la fréquence des attaques de cataplexie.

Tableau 5 Résumé des résultats de l’Essai 3

L’essai 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui ont pris de l’oxybatede sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomiséspour poursuivre le traitement par l’oxybate de sodium à dose stable ou par duplacebo. L’essai 4 était destiné à évaluer spécifiquemen­tl’efficacité en continu de l’oxybate de sodium après une longueutilisation. Le critère primaire d’efficacité dans cet essai était lafréquence des attaques de cataplexie.

Tableau 6 Résumé des résultats de l’Essai 4

Dans l’essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patientstraités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n’a été mis enévidence chez les patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption de l’oxybate de sodium est rapide et presque complèteaprès administration orale ; elle est retardée et diminuée par un repas richeen graisses. L’oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolismeavec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n’est paslinéaire ; l’aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque ladose est doublée de 4,5 g à 9 g. La pharmacocinétique n’est pas modifiéelors de prises répétées.

L’oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration oraleavec une biodisponibilité absolue d’environ 88 %. Les pics moyens deconcentrations plasmatiques (1er et 2ème pics) ont été respectivement de78 et 142 microgram­mes/mL, après administration d’une dose quotidienne de9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d’intervalle. Letemps moyen d’atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de de 0,5 à2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate desodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniquessupérieures à 4,5 g n’ont pas été étudiées. L’administrati­ond’oxybate de sodium immédiatement après un repas riche en graisses entraîneun retard d’absorption (augmentation du Tmax moyen de 0,75 à 2,0 heures)ainsi qu’une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et del’exposition systémique (AUC) de 37 %.

L’oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent dedistribution moyen de 190–384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate desodium allant de 3 à 300 microgram­mes/mL, moins de 1 % est lié auxprotéines plasmatiques.

Les études chez l’animal montrent que le métabolisme est la principalevoie d’élimination de l’oxybate de sodium ; avec production de dioxyde decarbone et d’eau par le cycle de l’acide tricarboxylique (Krebs) etsecondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzymecytosolique liée au NADP+, la GHB déshydrogénase catalysant la transformationde l’oxybate de sodium en semialdéhyde succinique qui est métaboliséensuite en acide succinique par la déshydrogénase semialdéhyde succinique.L’acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé endioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale,une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l’oxybate desodium en semi-aldéhyde succinique en présence d’α-cétoglutarate. Uneautre voie fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pourconduire à la formation d’acétyl-CoA ; l’acétyl-Co-A entre dans le cyclede l’acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique etd’eau. Aucun métabolite actif n’a été identifié.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains poolés ontmontré que l’oxybate de sodium n’inhibe pas de façon significativel’ac­tivité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ouCYP3A jusqu’à une concentration de 3 mM (378 microgram­mes/mL). Ces tauxsont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.

L’élimination de l’oxybate de sodium se fait presque entièrement parbiotransfor­mation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. Enmoyenne, moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine6 à 8 heures après administration. L’excrétion fécale estnégligeable.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l’oxybate de sodium étudiée chez un nombrelimité de patients âgés de plus de 65 ans n’a pas été différente decelle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’oxybate de sodium chez les patients de moins de18 ans n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale

Le rein n’intervenant pas de façon significative dans l’excrétion del’oxybate de sodium, aucun effet de la fonction rénale sur lapharmacocinétique de l’oxybate de sodium n’est attendu.

Insuffisance hépatique

L’oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif(pre­mier passage hépatique). Après administration d’une dose orale unique de25 mg/kg, l’AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, laclairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à4,5 mL/min/kg chez les patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 mL/min/kgchez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d’élimination estsignificati­vement augmentée chez les patients de classe C et de classeA comparativement aux sujets témoins (t1/2 moyenne de 59 et 32 versus22 minutes). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la doseinitiale d’oxybate de sodium sera réduite de moitié et les réponses auxaugmentations de dose seront suivies avec attention (voir rubrique 4.2).

Ethnie

Les effets du métabolisme de l’oxybate de sodium dans les différentsgroupes ethniques n’ont pas été évalués.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration répétée d’oxybate de sodium chez le rat (90 jours et26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n’a pas mis en évidence demodifications significatives des paramètres biochimiques et d’altérationsmicro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ontété principalement une sédation, une diminution de la consommationa­limentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel,augmen­tation du poids corporel et du poids des organes. L’exposition des ratset des chiens à la NOEL était plus faible (≈ 50 %) que chez l’homme.L’oxybate de sodium n’a été ni mutagène, ni clastogène lors des étudesin vitro et in vivo.

La gamma butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à desdoses équivalentes à celles attendues chez l’homme (1,21–1,64 fois), aété considérée (classification NTP) comme noncarcinogène chez le rat etpossiblement carcinogène chez la souris, en raison d’une légèreaugmentation du nombre des phéochromocytomes difficilement interprétable dufait d’une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dansune étude de carcinogénicité chez le rat aucune tumeur attribuée àl’oxybate de sodium n’a été mise en évidence.

Le GHB n’a pas eu d’effet sur l’accouplement, la fertilité et sur lespermogramme ; il n’a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des ratesexposées à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour de GHB (1,64 foisl’ex­position humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalitépérinatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plusforte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effetssur le développement et une toxicité chez la mère n’a pas pu êtreétablie. Chez le lapin, une légère fœtotoxicité a été observée.

Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble àcelle produite par l’alcool, la morphine et certains médicamentsGABA-mimétiques. Les études d’auto-administration chez le rat, la souris etle singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance auGHB ainsi que la tolérance croisée à l’alcool et au baclofène ont étéclairement établies chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide malique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustementdu pH) et eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture : 40 jours.

Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utiliséedans les 24 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après première ouverture dumédicament, voir rubrique 6.3.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

180 mL de solution dans un flacon en PET brun de 200 mL fermé avec unbouchon de sécurité enfant en PEHD/polypropylène avec un jointd’étanchéité et un opercule intérieur en plastique polespan.

Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur à pression pour flacon enLDPE, un dispositif de mesure gradué en PEHD/polypropylène (gradué pour undosage de 1,5 g à 4,5 g), deux godets doseurs en polypropylène et deuxbouchons sécurité enfant à vis en HDPE.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 53

RIGA, LV-1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 883 0 9 : 180 mL de solution en Flacon (PET). Boîte de1 flacon + dispositif de mesure gradué pour un dosage de 1,5 g à 4,5 g et2 godets doseurs.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription initiale annuelle réservée auxspécialistes en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres dusommeil. Renouvellement non restreint.

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours. Prescription sur ordonnancerépondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

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