OXYCODONE EG LP 5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXYCODONE EG LP 5 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’oxycodone…………………………­……………………………………………………5 mg

Equivalent à 4,5 mg d’oxycodone.

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à libérationprolongée contient 64 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé à libération prolongée rond, biconvexe, bleu clair,d’un diamètre de 6,9 à 7,3 mm et d’une épaisseur de 3,2 à3,9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleurs sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par desanalgésiques opioïdes.

OXYCODONE EG LP est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de12 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de l'intensité de la douleur et de la susceptibilité­individuelle du patient au traitement. Les recommandations posologiquesgé­nérales sont les suivantes :

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Titration et ajustement posologique

En général, la posologie initiale chez les patients naïfs d’opioïdesest de 10 mg de chlorhydrate d'oxycodone administrés à 12 heuresd'in­tervalle. Certains patients peuvent bénéficier d’une posologie initialede 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone afin de minimiser l’incidence des effetsindésirables.

Les patients recevant déjà un traitement par opioïdes peuvent débuter letraitement à des posologies plus élevées compte tenu de leur expériencepréalable des traitements par opioïdes.

Pour les posologies non réalisables/pra­ticables avec ce dosage, d'autresdosages de ce médicament sont disponibles.

D'après des études cliniques contrôlées, 10 à 13 mg de chlorhydrated'o­xycodone correspondent approximativement à 20 mg de sulfate de morphine,chacun dans la formulation à libération prolongée.

En raison des différences individuelles de sensibilité aux diversopioïdes, il est recommandé de commencer le traitement des patients parOXYCODONE EG LP de façon conventionnelle après conversion à partir d'autresopioïdes, avec 50 à 75 % de la dose calculée d'oxycodone.

Certains patients prenant OXYCODONE EG LP suivant un protocole établi ontbesoin d'analgésiques à libération rapide comme médicament de secours pourle traitement des accès douloureux paroxystiques. OXYCODONE EG LP n'est pasindiqué dans le traitement de douleurs aiguës et/ou des accès douloureuxparo­xystiques. La posologie du médicament de secours doit être équivalente à1/6 de la posologie équianalgésique quotidienne d’OXYCODONE EG LP.L'utilisation d'un médicament de secours plus de deux fois par jour indique quela posologie d’OXYCODONE EG LP doit être augmentée. La posologie ne seramodifiée qu’une fois par jour/une fois tous les 2 jours jusqu'à ce l’onsoit parvenu à une administration biquotidienne stable.

Après une augmentation posologique de 10 à 20 mg administrés toutes les12 heures, les ajustements posologiques doivent être effectués par paliersd'environ un tiers de la posologie journalière. L'objectif est de déterminerune posologie spécifique au patient permettant de maintenir une analgésieadéquate en deux prises quotidiennes avec des effets indésirables supportableset en utilisant le moins possible le médicament de secours aussi longtemps quele traitement antalgique est nécessaire.

Bien qu'une administration symétrique (la même posologie administrée lematin et le soir) à heures régulières (toutes les 12 heures) soitappropriée chez la majorité des patients, certains patients peuvent tirer unmeilleur bénéfice thérapeutique d'une administration asymétrique. Engénéral, la plus faible posologie antalgique efficace doit êtreprivilégiée. Pour le traitement de douleurs d'origine non maligne, uneposologie journalière de 40 mg est généralement suffisante ; mais desposologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires. Les patients souffrantde douleurs cancéreuses peuvent avoir besoin de posologies comprises entre80 et 120 mg, et même jusqu'à 400 mg dans certains cas. Si des posologiesencore plus élevées sont nécessaires, la posologie doit être déterminéeindi­viduellement en évaluant le rapport entre l'efficacité et la tolérance etle risque d'effets indésirables.

Patients âgés

Une adaptation de la posologie n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés ne présentant pas de manifestation clinique d’altération dela fonction hépatique et/ou rénale.

Patients à risque

Les patients à risque, par exemple les patients ayant un faible poidscorporel ou présentant un métabolisme lent des médicaments, doivent recevoirla moitié de la posologie initiale recommandée chez l’adulte s’ils sontnaïfs aux opioïdes. Par conséquent, la posologie minimale recommandée, soit10 mg, peut ne pas être appropriée comme posologie initiale.

La titration doit être réalisée conformément à la situation cliniqueindivi­duelle.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

L’initiation du traitement doit suivre une approche conservatrice chez cespatients. La posologie initiale recommandée chez l'adulte doit être réduitede 50 % (par exemple une posologie journalière totale de 10 mg par voie oralechez les patients naïfs aux opioïdes), et chaque patient doit faire l'objetd’une titration permettant un contrôle analgésique adéquat conformément àsa situation clinique.

Population pédiatrique

Enfants de moins 12 ans

L'oxycodone n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 12 ans. Lasécurité d’emploi et l'efficacité d’OXYCODONE EG LP n'ont pas étédémontrées et son utilisation chez l'enfant de moins de 12 ans n'est parconséquent pas recommandée.

Voir orale.

OXYCODONE EG LP doit être pris deux fois par jour selon un protocole établiet à une posologie déterminée.

Les comprimés pelliculés à libération prolongée peuvent être prispendant ou en dehors des repas avec une quantité suffisante de liquide.OXYCODONE EG LP doit être avalé entier, sans être mâché, divisé ouécrasé. Prendre des comprimés mâchés, divisés ou écrasés d’OXYCODONEEG LP peut entraîner la libération et l'absorption rapides d'une quantitépoten­tiellement mortelle d'oxycodone.

OXYCODONE EG LP ne doit pas être pris avec des boissons alcoolisées.

OXYCODONE EG LP ne doit pas être pris plus longtemps que nécessaire. Si untraitement prolongé est nécessaire en raison de la nature et de la sévéritéde la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être mise enplace pour déterminer si le traitement doit être poursuivi et selon quellesmodalités. Quand le recours aux opioïdes n'est plus nécessaire, il estconseillé de réduire progressivement la posologie journalière afin d'évitertout symptôme de sevrage.

Lorsqu'un patient n'a plus besoin du traitement par oxycodone, il estconseillé de réduire progressivement la posologie journalière afin d'évitertout symptôme de sevrage.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;.

· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou élévation du tauxde dioxyde de carbone dans le sang (hypercapnie) ;

· Bronchopneumopathie obstructive chronique sévère ;

· Cœur pulmonaire ;

· Asthme bronchique sévère ;

· Iléus paralytique ;

· Abdomen aigu, retard de la vidange gastrique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression respiratoire constitue le risque induit par les opioïdes leplus important et le plus susceptible de se produire chez les patients âgés ouaffaiblis. L'effet dépresseur respiratoire de l'oxycodone peut conduire à uneaugmentation des concentrations de dioxyde de carbone dans le sang et donc dansle liquide céphalo-rachidien. Chez les patients prédisposés, les opioïdespeuvent entraîner une baisse importante de la pression artérielle.

L'utilisation prolongée d’OXYCODONE EG LP peut développer uneaccoutumance au médicament se manifestant par la nécessité d'augmenter lesposologies pour maintenir l'effet analgésique souhaité. Il existe uneaccoutumance croisée aux autres opioïdes. L'utilisation chroniqued’OXY­CODONE EG LP peut entraîner une dépendance physique. Des symptômes desevrage peuvent survenir en cas d’interruption brutale du traitement.

Si le traitement par oxycodone n'est plus nécessaire, il est recommandé deréduire progressivement la posologie journalière afin d'éviter l'apparitiond'un syndrome de sevrage.

Les symptômes de sevrage peuvent comprendre bâillements, mydriase,larmo­iement, rhinorrhée, tremblements, hyperhidrose, anxiété, agitation,con­vulsions et insomnie.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de laposologie d'oxycodone peut survenir dans de très rares cas, particulièrementà des posologies élevées. Une réduction de la posologie d'oxycodone ou lepassage à un opioïde alternatif peut s'avérer nécessaire.

OXYCODONE EG LP a un potentiel de dépendance. Toutefois, lorsqu’il estutilisé conformément à son indication chez des patients souffrant de douleurschroniques, le risque de développer une dépendance physique et psychologiqueest sensiblement réduit ou doit être évalué au cas par cas. On ne disposed’aucune donnée sur l’incidence réelle de la dépendance psychologiquechez les patients souffrant de douleurs chroniques. Chez les patientsprésentant des antécédents d'abus d'alcool et de drogues, le médicament doitêtre prescrit avec prudence.

En cas d'injection parentérale abusive, les excipients du comprimé(notamment le talc) peuvent provoquer une nécrose tissulaire autour du pointd’injection, des granulomes pulmonaires ainsi que d'autres événementsgraves, d’issue potentiellement fatale.

Afin de conserver les propriétés de libération contrôlée des comprimés,les comprimés pelliculés à libération prolongée doivent être avalésentiers, sans être mâchés, divisés ou écrasés. La prise de compriméspelliculés à libération prolongée mâchés, divisés ou écrasés peutentraîner la libération et l'absorption rapides d'une quantitépoten­tiellement mortelle d'oxycodone (voir rubrique 4.9).

La prise concomitante d'alcool et d’OXYCODONE EG LP risque d’accroîtreles effets indésirables d’OXYCODONE EG LP; leur utilisation concomitante doitdonc être évitée.

L’usage concomitant d’oxycodone et de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés peut résulter en une sédation,une dépression respiratoire, un coma ou la mort. A cause de ces risques, laprescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée àdes patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique.S’il est décidé de prescrire l’oxycodone concomitamment avec desmédicaments sédatifs, la plus faible dose efficace devra être utilisée, etla durée de traitement devra être la plus courte possible.

Les patients devront être suivis pour l’apparition de symptômes dedépression respiratoire et de sédation. A cette fin, il est fortementrecommandé d’informer les patients et leurs soignants d’être attentifs àces symptômes (voir rubrique 4.5)

Il est nécessaire d'agir avec prudence chez les patients âgés ouaffaiblis, les patients présentant une insuffisance sévère de la fonctionpulmonaire, hépatique ou rénale, un myxœdème, une hypothyroïdie, lespatients atteints de la maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne), depsychose par intoxication (par ex. alcool), d'hypertrophie prostatique,d'in­suffisance adrénocorticale, d'alcoolisme, de dépendance connue auxopioïdes, de delirium tremens, de pancréatite, de maladie des voies biliaires,de colique biliaire ou urétérale, de maladies intestinales inflammatoires, depathologies impliquant une élévation de la pression intracrânienne, detroubles de la régulation de la circulation sanguine, d'épilepsie ou d'unetendance aux crises convulsives et chez les patients ayant pris des IMAO aucours des deux dernières semaines. Les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère doivent être surveillés attentivement.

Des précautions particulières sont nécessaires lors de l'administrati­ond'oxycodone à des patients subissant une chirurgie intestinale. Les opioïdesne doivent être administrés qu'en postopératoire une fois la fonctionintestinale rétablie.

La sécurité d’emploi d’OXYCODONE EG LP utilisé en préopératoire n'apas été établie.

L'utilisation d’OXYCODONE EG LP n'est ni recommandée en préopératoire nidans les 12 à 24 heures suivant l'intervention.

Les opioides peuvent influencer les axes hypothalamo-pituitaire-surrénal etgonadiques. Certains changements pouvant être observés incluent uneélévation de la prolactine sérique, une diminution des niveaux plastiques ducortisol et de la testostérone. Des symptômes cliniques peuvent survenir enraison de ces changements hormonaux.

La sécurité d’emploi et l'efficacité d’OXYCODONE EG LP chez lesenfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies. L’utilisation­d’OXYCODONE EG LP n’est pas recommandée chez les enfants de moins de12 ans en raison des doutes concernant sa sécurité d’emploi et sonefficacité.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que ce médicament peutinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.. L’utilisation d’OXYCODONE EG LP en tant que produit dopant peuts’avérer dangereuse pour la santé.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les dépresseurs du système nerveux central (par ex. sédatifs, hypnotiques,phé­nothiazines, neuroleptiques, anesthésiques, antidépresseurs, myorelaxants)et les autres opioïdes ou l'alcool peuvent accentuer les effets indésirablesde l'oxycodone, en particulier la dépression respiratoire.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicamentsap­parentés :

L’usage concomitant d’opioïdes et de médicaments sédatifs tels lesbenzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation,dépression respiratoire, coma et mort à cause d’un effet additif dedépression du SNC. La dose et la durée d’utilisation concomitante devraêtre limitée (voir rubrique 4.4).

Les IMAO sont connus pour interagir avec les analgésiques de typenarcotique, produisant une excitation ou une dépression du SNC accompagnéed'une crise hyper- ou hypotensive (voir rubrique 4.4). OXYCODONE EG LP doitêtre utilisé avec précaution chez les patients recevant des IMAOs ou ayantreçu des IMAO au cours des deux dernières semaines (voir rubrique 4.4).

L'oxycodone est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4, etminoritairement par le CYP2D6. Ces voies métaboliques peuvent être inhibéesou induites par divers médicaments ou éléments alimentaires susceptiblesd’être administrés de façon concomitante. Les médicaments inhibantl'activité de CYP2D6, tels que la paroxétine et la quinidine, peuventprovoquer une baisse de la clairance de l'oxycodone susceptible d’entraînerune augmentation des taux plasmatiques d'oxycodone.

Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (par ex.clarithromycine, érythromycine et télithromycine), les antifongiques azolés(par ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole et posaconazole), lesinhibiteurs de protéase (par ex. bocéprévir, ritonavir, indinavir, nelfinaviret saquinavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse peuvent provoquer unebaisse de la clairance de l'oxycodone susceptible d’entraîner uneaugmentation des taux plasmatiques d'oxycodone. Il peut donc être utiled'ajuster la posologie d'oxycodone en conséquence. Quelques exemplesspécifiques sont fournis ci-dessous :

· L'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, administré à raison de200 mg par voie orale pendant cinq jours, a augmenté l'ASC de l'oxycodonead­ministré par voie orale. En moyenne, l'ASC était environ 2,4 fois plusélevée (intervalle de 1,5 à 3,4) ;

· Le voriconazole, un inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 200 mgdeux fois par jour pendant quatre jours (400 mg donnés pour les deuxpremières prises), a augmenté l'ASC de l'oxycodone administré par voie orale.En moyenne, l'ASC était environ 3,6 fois plus élevée (intervalle de 2,7 à5,6) ;

· La télithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, administrée à raison de800 mg par voie orale pendant quatre jours, a augmenté l'ASC de l'oxycodonead­ministré par voie orale. En moyenne, l'ASC était environ 1,8 fois plusélevée (intervalle de 1,3 à 2,3) ;

· Le jus de pamplemousse, un inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de200 ml trois fois par jour pendant cinq jours, a augmenté l'ASC de l'oxycodonead­ministré par voie orale. En moyenne, l'ASC était environ 1,7 fois plusélevée (intervalle de 1,1 à 2,1).

Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, la carbamazépine, laphénytoïne et le millepertuis peuvent induire le métabolisme de l'oxycodoneet provoquer une augmentation de sa clairance entraînant une réduction destaux plasmatiques d'oxycodone. Il peut être utile d'ajuster la posologied'oxy­codone en conséquence. Quelques exemples spécifiques sont fournisci-dessous :

· Le millepertuis, un inducteur du CYP3A4, administré à raison de 300 mgtrois fois par jour pendant quinze jours, a réduit l'ASC de l'oxycodonead­ministré par voie orale. En moyenne, l'ASC était réduite d’environ 50 %(intervalle de 37 à 57 %) ;

· La rifampicine, un inducteur du CYP3A4, administré à raison de 600 mgune fois par jour pendant sept jours, a réduit l'ASC de l'oxycodone administrépar voie orale. En moyenne, l'ASC était réduite d'environ 86 %.

L'effet d'autres inhibiteursd'i­soenzymes pertinents sur le métabolisme del'oxycodone n'est pas connu. Les interactions éventuelles doivent être prisesen compte.

Des modifications cliniquement pertinentes du rapport international­normalisé (INR) ont été observées dans les deux sens chez des individusayant reçu de façon concomitante des anticoagulants coumariniques et del'oxycodone.

Il n'existe pas d'études explorant l'effet de l'oxycodone sur lemétabolisme d'autres médicaments catalysés par le CYP.

L'alcool peut accentuer les effets pharmacodynamiques d’OXYCODONE EG LP;son utilisation concomitante doit être évitée.

L’administration concomitante de l’oxycodone et d’agentsséroto­ninergiques, tels qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Lessymptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modificationsde l’état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilitédu système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manquede coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex.,nausées, vomissements, diarrhée). L’oxycodone doit être utilisée avecprudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patientsutilisant ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation de ce médicament doit être évitée dans la mesure dupossible chez les patientes enceintes ou qui allaitent.

Les données sur l'utilisation de l'oxycodone chez la femme enceinte sontlimitées. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des opioïdes au cours des3 à 4 dernières semaines avant l'accouchement doivent être surveillés enraison d’une éventuelle dépression respiratoire. Des symptômes de sevragepeuvent être observés chez les nouveau-nés de mères sous traitement paroxycodone.

L'oxycodone peut être excrété dans le lait maternel et peut entraîner unedépression respiratoire chez le nouveau-né. Par conséquent, l'oxycodone nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Au début du traitement et après ajustement de la posologie, le chlorhydrated'o­xycodone peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. La vigilance et la réactivité peuventêtre altérées de telle manière que l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines en serait affectée voire complètementdé­faillante.

Lorsque le traitement est stable, une interdiction totale de conduire desvéhicules n'est pas nécessaire. Dans ces circonstances, le chlorhydrated'o­xycodone a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

Le médecin traitant doit évaluer la situation individuelle.

4.8. Effets indésirables

L'oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, desspasmes bronchiques et des spasmes des muscles lisses et peut supprimer leréflexe de toux.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellementliés au traitement sont énumérés par classe de systèmes d'organes et parfréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes d'un surdosage en oxycodone sont : un myosis, une dépressionres­piratoire, une somnolence, une réduction du tonus des muscles squelettiqueset une hypotension. Dans des cas graves, un collapsus circulatoire, une stupeur,un coma, une bradycardie et un œdème pulmonaire non cardiogénique peuventsurvenir ; l'abus de posologies élevées d'opioïdes puissants tels quel'oxycodone peut s'avérer mortel.

L'attention principale doit porter sur la mise en place d'une voierespiratoire dégagée et l'instauration d'une ventilation assistée oucontrôlée.

En cas de surdosage, l'administration intraveineuse d'un antagoniste desopioïdes (par ex. 0,4 à 2 mg de naloxone par voie intraveineuse) peut êtrerecommandée. L'administration de doses uniques doit être répétée àintervalles de 2 à 3 minutes selon la situation clinique. La perfusionintra­veineuse de 2 mg de naloxone dans 500 ml de solution physiologique ou desolution de dextrose à 5 % (correspondant à 0,004 mg/ml de naloxone) estpossible. La vitesse de perfusion doit être adaptée en fonction desprécédentes injections en bolus et de la réponse du patient.

La naloxone ne doit pas être administrée en l'absence de dépressionres­piratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à unsurdosage en oxycodone. La naloxone doit être administrée avec précaution auxpatients connus ou suspectés d'être physiquement dépendants de l'oxycodone.Dans ce cas, une réversion brutale ou totale des effets opioïdes peutprovoquer des douleurs et un syndrome de sevrage aigu.

Un lavage gastrique peut alors être envisagé. Administrer le charbonactivé (50 g chez l'adulte, 10 à 15 g chez l'enfant) si une quantitéimportante a été ingérée en 1 heure, à condition que les voiesrespiratoires soient protégées. On peut supposer que l'administration tardivede charbon activé est bénéfique pour les préparations à libérationprolongée ; cependant, ceci n'est étayé par aucune preuve.

Afin d'accélérer le transit, un laxatif approprié (par ex. une solution àbase de PEG) peut s'avérer utile.

Si nécessaire, des mesures complémentaires (respiration artificielle,apport d'oxygène, administration de vasopresseurs et traitement par perfusion)doivent être mises en place dans le traitement du choc circulatoire associé.En cas d'arrêt ou d'arythmie cardiaque, un massage ou une défibrillation­cardiaque peuvent être indiqués. Une ventilation assistée ainsi que lemaintien de l'équilibre hydroélectrolytique peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques ; opioïdes ; alcaloïdesnaturels de l'opium, code ATC : N02A A05.

L'oxycodone présente une affinité pour les récepteurs opioïdes kappa, muet delta dans le cerveau et le rachis. Il agit au niveau de ces récepteurs enqualité d'agoniste opioïde sans effet antagoniste. L'effet thérapeutique estprincipalement analgésique et sédatif. Par rapport à l'oxycodone àlibération rapide, les comprimés à libération prolongée, administrés seulsou en association avec d'autres substances, offrent un soulagement de la douleurd’une durée sensiblement plus longue, sans augmenter l'apparition d'effetsindési­rables.

Les études in vitro et chez l'animal indiquent divers effets des opioïdesnaturels tels que la morphine, sur les composants du système immunitaire ; lasignification clinique de ces données n'est pas connue.

On ne sait pas si l'oxycodone, un opioïde semi-synthétique, a des effetsimmunolo­giques similaires à ceux de la morphine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité relative de l’oxycodone à libération prolongée estcomparable à celle de l'oxycodone à libération rapide avec une concentration­plasmatique maximale obtenue environ 3 heures après la prise des comprimés àlibération prolongée par rapport à 1 à 1,5 heures. Les pics de tauxplasmatiques et les variations de concentrations d'oxycodone des formulations àlibération prolongée et à libération rapide sont comparables lorsqu'ellessont administrées à la même posologie journalière à des intervallesres­pectivement de 12 et 6 heures.

Les comprimés ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés car celapeut entraîner la libération et l'absorption rapides d'une quantitépoten­tiellement mortelle d'oxycodone en raison de la destruction despropriétés de la libération prolongée.

La biodisponibilité absolue de l'oxycodone est environ égale aux deux-tiersde celle observée par administration parentérale. A l'état d'équilibre, levolume de distribution de l’oxycodone est de 2,6 l/kg ; la liaison auxprotéines plasmatiques est de 38 à 45 % ; la demi-vie d'élimination variede 4 à 6 heures et la clairance plasmatique est de 0,8 l/min. La demi-vied'élimination de l'oxycodone contenu dans les comprimés à libérationprolongée varie de 4 à 5 heures et l'état d'équilibre est obtenu enmoyenne au bout d'un jour.

L'oxycodone est métabolisé dans l'intestin et dans le foie, via le systèmeenzymatique du cytochrome P450, en noroxycodone et oxymorphone ainsi qu'enplusieurs conjugués glucuronides. Les études in vitro suggèrent que les dosesthérapeutiques de cimétidine n'ont probablement aucun effet significatif surla formation de noroxycodone. Chez l'homme, la quinidine réduit la productiond'o­xymorphone bien que les propriétés pharmacodynamiques de l'oxycodone n’ensoient pas affectées. La contribution des métabolites à l'effetpharma­codynamique global n'est pas significative.

L'oxycodone et ses métabolites sont excrétés via l'urine et les fèces.L'oxycodone traverse le placenta et peut être détecté dans le laitmaternel.

Pour l’intervalle des doses des comprimés d'oxycodone à libérationprolongée compris entre 5 et 80 mg, la linéarité des concentration­splasmatiques a été démontrée en termes de rapidité et de degréd'absorption.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'oxycodone n'a aucun effet sur la fécondité et le développementem­bryonnaire précoce chez le rat mâle ou femelle à des doses allant jusqu'à8 mg/kg de poids corporel et n'induit aucune malformation chez le rat à desdoses allant jusqu'à 8 mg/kg et chez le lapin à des doses de 125 mg/kg depoids corporel. Cependant, chez le lapin, lorsque des fœtus individuels ontété utilisés pour une évaluation statistique, une augmentation desmodifications du développement liée à la dose a été observée (augmentationde l’apparition de 27 vertèbres présacrales, paires de côtessupplémen­taires). Lorsque ces paramètres ont été évalués statistiquementsur des portées, seule l’apparition de 27 vertèbres présacrales avaitaugmenté et ce, uniquement dans le groupe recevant 125 mg/kg, une doseproduisant des effets pharmacotoxiques sévères chez les animaux gravides. Lorsd'une étude sur le développement pré- et postnatal chez le rat F1, le poidscorporel était plus bas à 6 mg/kg/j que le poids corporel du groupe témoinà des doses qui réduisaient le poids maternel et la consommation d'aliments(DSENO 2 mg/kg de poids corporel). Aucun effet n'a été observé sur lesparamètres de développement physique, réflexologique et sensoriel ou sur lesindices comportementaux et reproductifs.

Aucune étude de cancérogenèse à long terme n'a été réalisée.

Les tests in vitro montrent que l'oxycodone est potentiellement clastogène.Ce­pendant, aucun effet similaire n'a été observé dans des conditions in vivo,même à des doses toxiques. Les résultats indiquent que le risque mutagène del'oxycodone aux concentrations thérapeutiques utilisées chez l'homme peutêtre exclu avec une certaine assurance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, copolymère d’ammonio méthacrylate (type B),povidone (K29/32), talc, triacétine, alcool stéarylique, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF(E133).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10*1, 14*1, 20*1, 25*1, 28*1, 30*1, 40*1, 50*1, 56*1, 60*1, 98*1et 100*1 comprimés pelliculés à libération prolongée sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium) avec sécurité enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – Laboratoires EuroGenerics

« Le Quintet » BATIMENT A

12 rue Danjou

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 482 3 3 : 10*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 484 6 2 : 14*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 485 2 3 : 20*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 486 9 1 : 25*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 487 5 2 : 28*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 488 1 3 : 30*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 489 8 1 : 40*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 490 6 3 : 50*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 491 2 4 : 56*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 492 9 2 : 60*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 493 5 3 : 98*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 277 494 1 4 : 100*1 comprimés pelliculés à libérationprolongée sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant: prescription limitée à 28 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

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