OXYCODONE MEDAC 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXYCODONE MEDAC 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

OXYCODONE MEDAC 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion (équivalent à9 mg d'oxycodone base).

Chaque ampoule de 1 mL contient 10 mg de chlorhydrate d'oxycodone.

Chaque ampoule de 2 mL contient 20 mg de chlorhydrate d'oxycodone(10 mg/mL).

Chaque ampoule de 20 mL contient 200 mg de chlorhydrate d'oxycodone(10 mg/mL).

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 0,124 mmoles de sodium (2,85 mg) par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore de pH 4,5 à 5,5.

L'osmolalité est de 267 à 310 mOsm/Kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes de plus de 18 ans :

Pour le traitement de la douleur modérée à sévère chez les patientsatteints de douleurs d'origine cancéreuse et de douleurs post-opératoires.Pour le traitement de douleurs sévères nécessitant l'utilisation d'un opiacépuissant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie :

La posologie doit être ajustée en fonction de l'intensité de la douleur,de l'état général du patient et des médicaments antérieurs etconcomitants.

Adultes de plus de 18 ans :

Les doses initiales suivantes sont recommandées chez les patients naïfsd'opiacés. La dose initiale doit être ajustée en fonction des médicamentsan­térieurs ou concomitants (en particulier si le patient a déjà été traitéavec des opiacés), de l'état général du patient et de l'intensité de ladouleur. Une augmentation progressive de la dose peut s'avérer nécessaire sil'analgésie est inadéquate ou si l'intensité de la douleur augmente.

– i.v. (bolus) : Diluer jusqu'à 1 mg/mL dans du chlorure de sodium0,9 %, du glucose 5 % ou dans de l'eau pour préparations injectables.Ad­ministrer une dose en bolus de 1 à 10 mg lentement pendant 1 à2 minutes. Les doses ne doivent pas être administrées plus fréquemment quetoutes les 4 heures.

– i.v. (perfusion) : Diluer jusqu'à 1 mg/mL dans du chlorure de sodium0,9 %, du glucose 5 % ou dans de l'eau pour préparations injectables. Unedose initiale de 2 mg/heure est recommandée.

– i.v. (ACP) : Diluer jusqu'à 1 mg/mL dans du chlorure de sodium 0,9 %,du glucose 5 % ou dans de l'eau pour préparations injectables. Des doses enbolus de 0,03 mg/kg doivent être administrées avec un temps de verrouillageminimum de 5 minutes.

– s.c. (Bolus) : Utiliser à la concentration de 10 mg/mL. La doseinitiale recommandée est de 5 mg, répétée à intervalles de 4 heures selonles besoins.

– s.c. (perfusion) : Diluer dans du chlorure de sodium 0,9 %, du glucose5 % ou dans de l'eau pour préparations injectables si nécessaire. Une doseinitiale de 7,5 mg/jour est recommandée chez les patients naïfs d'opiacés,en augmentant progressivement la dose en fonction du contrôle des symptômes.Les patients atteints de douleurs d'origine cancéreuse passant de l'oxycodoneorale à ce traitement peuvent nécessiter des doses beaucoup plus élevées(voir ci-dessous).

Passage des patients de l'oxycodone orale à l'oxycodone parentérale :

La dose doit être basée sur le rapport suivant : 2 mg d'oxycodone oraleest équivalent à 1 mg d'oxycodone parentérale. Il convient d'insister sur lefait qu'il s'agit uniquement d'une indication de la dose requise. Lavariabilité interindividuelle nécessite de titrer prudemment jusqu'àobtention de la posologie appropriée.

Personnes âgées :

La dose sera ajustée individuellement pour utiliser la dose la plus faiblepermettant de contrôler la douleur.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques :

L’initiation du traitement doit suivre une approche conservatrice chez cespatients. La posologie initiale recommandée chez l'adulte doit être réduitede 50% (par exemple une posologie journalière totale de 10 mg, par voie orale,chez les patients naïfs d’opioïdes), et chaque patient doit faire l'objetd’une titration permettant un contrôle analgésique adéquat conformément àsa situation clinique.

Population pédiatrique :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'injections d'oxycodone chezles patients de moins de 18 ans.

Utilisation dans la douleur d'origine non maligne :

Les opiacés ne sont pas le traitement de première intention pour lesdouleurs chroniques d'origine non maligne et ne sont pas recommandés commetraitement unique. Les douleurs chroniques soulagées par des opiacés puissantsincluent l'arthrose chronique et les maladies des disques intervertébraux. Lebesoin de traitement continu contre les douleurs d'origine non maligne doitêtre évalué à intervalles réguliers.

Injection ou perfusion sous-cutanée

Injection ou perfusion intraveineuse.

Durée du traitement

La solution injectable d’oxycodone ne doit pas être utilisée pluslongtemps que nécessaire.

Arrêt du traitement

Lorsqu’un patient n’a plus besoin d’un traitement par oxycodone, il estconseillé de réduire la dose progressivement afin de prévenir les symptômesde sevrage.

Pour les instructions de dilution du médicament avant l'administration, voirla rubrique 6.6

4.3. Contre-indications

L'injection d'oxycodone est contre-indiquée chez les patients présentantune hypersensibilité connue à l'oxycodone ou l'un des excipients mentionnésdans la rubrique 6.1.

L'oxycodone ne doit pas être utilisée dans les situations où des opiacéssont contre-indiqués : dépression respiratoire sévère avec hypoxie ; iléusparalytique ; abdomen aigu ; maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ;cœur pulmonaire ; asthme bronchique sévère ; taux élevé de dioxyde decarbone dans le sang ; insuffisance hépatique modérée à sévère ;constipation chronique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le risque principal d'excès d'opiacés est la dépression respiratoire.

Il convient de prendre des précautions lors de l'administration d'oxycodoneà des personnes âgées affaiblies, à des patients dont la fonction pulmonaireest sévèrement altérée ; à des patients dont la fonction hépatique ourénale est très altérée ; aux patients atteints de myxœdème,d'hy­pothyroïdie, de maladie d'Addison, de psychose toxique, d'hypertrophie dela prostate, d'insuffisance surrénalienne, d'alcoolisme, de delirium tremens,de maladies des voies biliaires, de pancréatite, de troubles inflammatoires del'intestin, d'hypotension, d'hypovolémie, une élévation de la pressionintra­crânienne, lésion crânienne (dû à un risque d’augmentation de lapression intracrânienne), ou aux patients sous benzodiazépines, autresdépresseurs du SNC (ex. alcool) ou des Inhibiteurs des MAO.

L’oxycodone solution injectable ne doit pas être utilisée s'il y a unepossibilité d'iléus paralytique. Si un iléus paralytique est suspecté ou semanifeste pendant l'utilisation d'oxycodone solution injectable, le traitementdevra être arrêté immédiatement (voir la rubrique 4.3). L’oxycodonesolution injectable doit être utilisé avec précaution en situation pré- ouperopératoire et dans les premières 24 heures post-opératoires.

Comme avec toutes les préparations d'opiacés, les produits à based'oxycodone doivent être utilisés avec précaution après une chirurgieabdominale car les opiacés sont connus pour altérer la motilité intestinaleet ne doivent pas être utilisés avant que le médecin ne se soit assuré quela fonction intestinale est normale.

Pour certains patients souffrant de douleurs chroniques d'origine nonmaligne, les opiacés doivent être utilisés dans le cadre d'un traitementglobal comportant d'autres médicaments et modalités de traitement. L'un despoints essentiels de l'évaluation d'un patient souffrant de douleurs d'originenon maligne est la dépendance du patient et ses antécédents d'abus desubstances.

Si le traitement par opiacé est considéré adapté pour le patient, leprincipal objectif du traitement n'est alors pas de minimiser la dose d'opiacémais plutôt de trouver la dose minimale efficace. Il doit y avoir un contactfréquent entre le médecin et le patient afin de pouvoir procéder à desajustements de la dose. Il est fortement recommandé que le médecin déterminel’effet du traitement conformément aux directives de prise en charge de ladouleur. Le médecin et le patient peuvent se mettre d'accord sur l'arrêt dutraitement si ces objectifs ne sont pas atteints.

Le patient peut développer une tolérance au médicament suite à uneutilisation chronique et nécessiter des doses progressivement plus élevéespour contrôler la douleur. L'utilisation prolongée de ce produit peutentraîner une dépendance physique et un syndrome de sevrage peut survenir encas d'arrêt brutal du traitement. Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'untraitement par oxycodone, il est conseillé de réduire la dose progressivementafin de prévenir les symptômes de sevrage.

L'abstinence d'opiacé ou le syndrome de sevrage est caractérisé parcertains ou l'ensemble des signes suivants : agitation, larmoiement,rhi­norrhée, bâillements, transpiration, frissons, myalgie, mydriase etpalpitations. D'autres symptômes peuvent également apparaître tels que :irritabilité, anxiété, douleurs dorsales, douleurs articulaires, faiblesse,crampes abdominales, insomnie, nausée, anorexie, vomissements, diarrhée, ouélévation de la pression artérielle, de la fréquence respiratoire ou de lafréquence cardiaque.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de ladose d'oxycodone peut se produire, notamment à dose élevée. La réduction dela dose d'oxycodone ou le passage à un autre opiacé peut s'avérernécessaire.

L'oxycodone a un profil d'abus semblable à ceux d'autres agonistes opiacéspuissants. L'oxycodone peut être recherchée pour abus par des personnesprésentant des troubles de dépendance latente ou manifeste. Il existe unepossibilité de développer une dépendance psychologique (accoutumance) auxanalgésiques opiacés, dont l'oxycodone. L'oxycodone doit par conséquent êtreutilisée avec des précautions particulières chez les patients ayant desantécédents d'abus d'alcool et de drogues.

Comme avec d'autres opiacés, les nourrissons nés de mères dépendantespeuvent présenter des symptômes de sevrage et une dépression respiratoire àla naissance.

Risque en cas de prise concomitante de médicaments sédatifs tels que desbenzodiazépines ou des produits apparentés :

L’utilisation concomitante d’Oxycodone Medac et de médicaments sédatifstels que des benzodiazépines ou des produits apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels des alternatives thérapeutiques ne sontpas possibles.

Si la décision est prise de prescrire Oxycodone Medac de façon concomitanteavec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit êtreprescrite et la durée de traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent être placés sous étroite surveillance afin dedétecter des signes et des symptômes de dépression respiratoire et desédation.

Dans ce contexte, il est fortement recommandé de sensibiliser les patientset leurs soignants sur ces symptômes (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'alcool et d'oxycodone solution injectable peutaugmenter les effets indésirables de l'oxycodone ; leur utilisationcon­comitante doit être évitée.

Les opioïdes ont une action pharmacologique sur l’axehypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications ont étéobservées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminutiondu cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonalespeuvent se manifester par des symptômes cliniques.

OXYCODONE MEDAC 10 mg/mL – ampoule de 20 mL contient 57.0 mg de sodiumpar ampoule, ce qui équivaut à 2.85% de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise concomitante d’opioïdes et de médicaments sédatifs, comme lesbenzodiazépines ou des produits apparentés, augmente le risque de sédation,de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison de la majorationdes effets dépresseurs sur le système nerveux central. La dose et la durée dutraitement concomitant doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Des médicaments qui affectent le SNC, incluent entre autres: lestranquillisants, les anesthésiques, les hypnotiques, les antidépresseurs, lessédatifs, les phénothiazines, les neuroleptiques, l'alcool, lesantihyperten­seurs et d'autres opiacés myorelaxants.

L'administration concomitante d'oxycodone avec des anticholinergiques ou demédicaments ayant une activité anticholinergique (ex. des antidépresseur­stricycliques, des antihistaminiques, des antipsychotiques, des myorelaxants, desantiparkin­soniens) peut entraîner une augmentation des effets indésirablesan­ticholinergiqu­es. L'oxycodone doit être utilisée avec une prudenceparti­culière et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez lespatients utilisant ces médicaments.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont connus pour interagiravec les analgésiques narcotiques. Les IMAO provoquent une excitation ou unedépression du SNC associée à une crise hypertensive ou hypotensive (voir larubrique 4.4).

L'alcool peut augmenter les effets pharmacodynamiques de l’oxycodone ensolution injectable ; leur utilisation concomitante doit être évitée.

L'oxycodone est principalement métabolisée par la voie CYP3A4, avec unecontribution de la voie CYP2D6. Les activités de ces voies métaboliquespeuvent être inhibées ou induites par plusieurs médicaments ou élémentsnutri­tionnels administrés de manière concomitante.

Les inhibiteurs de CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (par ex.clarithromycine, érythromycine et télithromycine), les antifongiques de typeazolé (par ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole et posaconazole), lesinhibiteurs de protéases (par ex. bocéprévir, ritonavir, indinavir,nel­finavir et saquinavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse peuventréduire la clairance de l'oxycodone et ainsi augmenter la concentration­plasmatique d'oxycodone. Il est donc possible que la dose d'oxycodone nécessiteun ajustement en conséquence.

Des exemples spécifiques sont fournis ci-dessous :

· L'itraconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A4, administré à raison de200 mg par voie orale pendant cinq jours, a augmenté l'ASC de l'oxycodoneorale. En moyenne, l'ASC était multipliée par un facteur d'environ 2,4 (plagede 1,5 – 3,4).

· Le voriconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A4, administré à raisonde 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours (400 mg donnés pour lesdeux premières doses), a augmenté l'ASC de l'oxycodone orale. En moyenne,l'ASC était multipliée par un facteur d'environ 3,6 (plage de2,7 – 5,6).

· La télithromycine, un inhibiteur de CYP3A4, administré à raison de800 mg par voie orale pendant quatre jours, a augmenté l'ASC de l'oxycodoneorale. En moyenne, l'ASC était multipliée par un facteur d'environ 1,8 (plagede 1,3 – 2,3).

· Le jus de pamplemousse, un inhibiteur de CYP3A4, administré à raison de200 mL trois fois par jour pendant cinq jours, a augmenté l'ASC de l'oxycodoneorale. En moyenne, l'ASC était multipliée par un facteur d'environ 1,7 (plagede 1,1 – 2,1).

Les inducteurs de CYP3A4, tels que la rifampicine, la carbamazépine, laphénytoïne et le millepertuis peuvent induire le métabolisme de l'oxycodoneet provoquer une augmentation de la clairance de l'oxycodone qui pourraitinduire une réduction de la concentration plasmatique d'oxycodone. Il est doncpossible que la dose d'oxycodone nécessite un ajustement en conséquence.

Des exemples spécifiques sont fournis ci-dessous :

· Le millepertuis, un inducteur de CYP3A4, administré à raison de 300 mgtrois fois par jour pendant quinze jours, a réduit l'ASC de l'oxycodone orale.En moyenne, l'ASC était réduite d'environ 50% (plage de 37–57%).

· La rifampicine, un inducteur de CYP3A4, administré à raison de 600 mgune fois par jour pendant sept jours, a réduit l'ASC de l'oxycodone orale. Enmoyenne, l'ASC était réduite d'environ 86%.

Les médicaments qui inhibent l'activité de CYP2D6, tels que la paroxétineet la quinidine, peuvent provoquer une baisse de la clairance de l'oxycodone quipourrait induire une augmentation de la concentration plasmatiqued'o­xycodone.

L’administration concomitante de l’oxycodone et d’agentsséroto­ninergiques, tels qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Lessymptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modificationsde l’état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilitédu système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manquede coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex.,nausées, vomissements, diarrhée). L’oxycodone doit être utilisée avecprudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patientsutilisant ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation d'oxycodone chez la femmeenceinte. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des opiacés pendant les3 à 4 dernières semaines de grossesse doivent être surveillés pourdétecter la présence de dépression respiratoire. Des symptômes de sevragepeuvent être observés chez les nouveau-nés de mères sous traitementd'o­xycodone. Des études menées chez le rat et le lapin avec des doses oralesd'oxycodone équivalent à 3 et 47 fois la dose adulte de 160 mg/jour,res­pectivement, n'ont pas mis en évidence d'effet délétère pour le fétusdû à l'oxycodone.

L'OXYCODONE MEDAC 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion n'est pasrecommandée pendant la grossesse ou au cours de l'accouchement.

L'oxycodone peut être excrétée dans le lait maternel et peut causer unedépression respiratoire chez le nourrisson. Par conséquent, l'oxycodone nedoit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l'homme. Lesétudes effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'oxycodone peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. L'oxycodone peut modifier la réactiondes patients de manière variable en fonction de la posologie et de lasusceptibilité individuelle. S'ils sont affectés, les patients ne doivent pasconduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont typiques des puissants agonistes opiacés. Unetolérance et une dépendance peuvent se manifester (voir la rubrique 4.4). Laconstipation peut être évitée avec un laxatif approprié. Au cas où lesnausées et les vomissements poseraient problème, l'oxycodone peut êtreassociée à un antiémétique.

Les effets indésirables rapportés spontanément ou observés dans le cadred'essais cliniques sont décrits dans le tableau suivant. Dans chaque classe desystèmes d’organes, les effets médicamenteux indésirables sont classés parfréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage

Les signes de toxicité et de surdosage d'oxycodone sont la réduction despupilles à un petit point, la dépression respiratoire, l'hypotension et leshallucinations. La nausée et les vomissements sont fréquents dans les casmoins sévères. L'œdème pulmonaire non cardiaque et la rhabdomyolyse sontparticulière­ment fréquents après une injection intraveineuse d'analgésique­sopiacés. Une insuffisance circulatoire et une somnolence progressant jusqu'àla stupeur ou au coma, un relâchement des muscles squelettiques (hypotonie),une bradycardie, un œdème pulmonaire et la mort peuvent survenir dans les casles plus graves.

Les effets d'un surdosage seront renforcés par l'ingestion simultanéed'alcool ou d'autres drogues psychotropes

Traitement du surdosage

Il convient de prêter attention en priorité au dégagement des voiesaériennes et à la mise en place d'une ventilation assistée ou contrôlée.Les antagonistes opiacés purs tels que la naloxone sont des antidotesspéci­fiques des symptômes de surdosage d'opiacés. D'autres mesures de supportdoivent être utilisées selon les besoins.

En cas de surdosage important, administrer la naloxone par voie intraveineuse(0,4 à 2 mg chez l'adulte et 0,01 mg/kg de poids corporel chez l'enfant) sile patient est dans le coma ou présente une dépression respiratoire. Répéterla dose à intervalles de 2 minutes s'il n'y a pas de réponse. Si des dosesrépétées sont nécessaires, une perfusion de 60% de la dose initiale parheure est un point de départ utile. Une solution de 10 mg dans 50 mL deglucose donnera une concentration de 200 microgrammes/mL pour la perfusion avecune pompe IV (dose ajustée en fonction de la réponse clinique). Les perfusionsne peuvent pas se substituer à une évaluation fréquente de l'état cliniquedu patient.

L'administration intramusculaire de naloxone est une alternative au cas oùl'accès IV ne serait pas possible. Etant donné que la durée d'action de lanaloxone est relativement courte, le patient doit être surveillé avecattention jusqu'à ce que la respiration spontanée soit rétablie aveccertitude.

La naloxone est un antagoniste compétitif et des doses importantes (4 mg)peuvent être nécessaires chez les patients gravement intoxiqués.

Dans les cas de surdosage moins important, administrer 0,2 mg de naloxonepar voie intraveineuse puis des incréments de 0,1 mg toutes les 2 minutes sinécessaire. Le patient doit être sous observation pendant au moins 6 heuresaprès la dernière dose de naloxone. La naloxone ne doit pas être administréeen l'absence d'une dépression respiratoire ou circulatoire cliniquementsig­nificative à la suite d'un surdosage d'oxycodone. La naloxone doit êtreadministrée avec précaution chez les personnes ayant une dépendance physiqueconnue ou suspectée à l'oxycodone. Dans ce cas, l'inversion abrupte oucomplète des effets de l'opiacé peut entraîner des douleurs et un syndrome desevrage aigu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Alcaloïde naturel de l'opium, opiacé,analgé­siques, Code ATC : N02A A05

L'oxycodone est un agoniste opiacé puissant sans propriétés antagonistes,avec une affinité pour les récepteurs d'opiacés kappa, mu et delta dans lecerveau et la moelle épinière. Ses effets sont similaires à ceux de lamorphine. L'effet thérapeutique est principalement analgésique, anxiolytique,an­titussif et sédatif.

Système Gastro-intestinal

Les Opioïdes peuvent induire un spasme du sphincter d’Oddi.

Système hormonal (Voir section 4.4.)

Autres effets pharmacologiques

Les études menées in vitro et chez l'animal indiquent divers effets desopiacés naturels tels que la morphine sur les composantes du systèmeimmunitaire ; la signification clinique de ces résultats n'est pas connue. Onne sait pas si l'oxycodone, un opiacé semi-synthétique, a un effetimmunologique semblable à celui de la morphine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études pharmacocinétiques chez des sujets en bonne santé ont mis enévidence une disponibilité équivalente de l'oxycodone solution injectableadmi­nistrée par voie intraveineuse et sous-cutanée, par dose unique en bolusou perfusion continue pendant 8 heures.

Après absorption, l'oxycodone est distribuée dans tout l'organisme. Environ45% de l'oxycodone est liée aux protéines plasmatiques.

L'oxycodone est métabolisée dans le foie pour produire de la noroxycodone,de l'oxymorphone et de la noroxymorphone, qui sont ensuiteglucuro­noconjugés.

Les effets analgésiques des métabolites sont cliniquementin­signifiants.

Le médicament actif et ses métabolites sont excrétés dans l'urine et dansles fèces.

Les concentrations plasmatiques d'oxycodone ne sont que très peu affectéespar l'âge, étant de 15% supérieures chez les personnes âgées par rapportaux jeunes sujets.

Les femmes ont en moyenne des concentrations plasmatiques d'oxycodonejusqu'à 25% supérieures à celles des hommes après ajustement en fonction dupoids corporel. Le médicament pénètre dans le placenta et est retrouvé dansle lait maternel.

Comparé à des sujets en bonne santé, les patients présentant undysfonctionnement hépatique modéré à sévère peuvent avoir desconcentrations plasmatiques d'oxycodone et de noroxycodone plus élevées, etdes concentrations plasmatiques d'oxymorphone plus faibles. Il peut y avoir uneprolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone, éventuellemen­taccompagnée d'un renforcement des effets du médicament.

Par rapport aux sujets en bonne santé, les patients présentant unedysfonction rénale modérée à sévère peuvent avoir des concentration­splasmatiques plus élevées d'oxycodone et de ses métabolites. Il peut y avoirune prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone, éventuellemen­taccompagnée d'un renforcement des effets du médicament.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée etgénotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Tératogénicité

L'oxycodone n'a pas d'effet sur la fertilité ou le développementem­bryonnaire précoce chez le rat femelle ou mâle à des doses allant jusqu'à8 mg/kg/j. En outre, l'oxycodone n'a pas provoqué de déformations chez le ratà des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/j ou chez le lapin à des doses allantjusqu'à 125 mg/kg/j. Des augmentations de variation développementale liéesà la dose (augmentation de l'incidence de vertèbres présacralessup­plémentaires [27] et de paires de vertèbres supplémentaires) ont étéobservées chez le lapin lors de l'analyse de données concernant des fétus auniveau individuel. Cependant, lorsque ces mêmes données ont été analyséesavec des portées plutôt qu'avec des fétus individuels, aucune augmentation dela variation développementale liée à la dose n'a été observée même sil'incidence de vertèbres présacrales supplémentaires restaientsigni­ficativement plus élevée dans le groupe ayant reçu 125 mg/kg/j parrapport au groupe témoin. Puisque cette dose était associée à des effetspharmaco­toxiques importants chez les animaux gravides, les résultats concernantles fétus peuvent avoir été la conséquence secondaire d'une importantetoxicité maternelle.

Dans une étude du développement péri- et post-natal chez le rat, lesparamètres de poids corporel maternel et de prise de nourriture avaientdiminué pour les doses ≥ 2 mg/kg/j par rapport au groupe témoin. Le poidscorporel était plus faible dans la génération F1 issue de rates dans legroupe recevant 6 mg/kg/j. Aucun effet n'a été noté sur les paramètres dedéveloppement physique, réflexologique ou sensoriel, ou sur les indices decomportement ou de reproduction chez les ratons de la génération F1 (la DSEOpour les ratons de la génération F1 était de 2 mg/kg/j d'après les effetssur le poids corporel observés à 6 mg/kg/j). Aucun effet n'a été observésur la génération F2 quelle que soit la dose employée dans l'étude.

Mutagénicité

Les résultats des études in vitro et in vivo indiquent que le risquegénotoxique de l’oxycodone pour l'homme est minime ou absent auxconcentrations systémiques atteintes lors d'un traitement par oxycodone.

L'oxycodone n'était pas génotoxique dans un test bactérien demutagénicité ou dans un test in vivo du micronoyau chez la souris.

L'oxycodone a produit une réponse positive dans le test du lymphome desouris in vitro en présence d'une activation métabolique du foie de rat S9 àdes doses supérieures à 25 μg/mL. Deux tests in vitro d'aberrationschro­mosomiques de lymphocytes humains ont été menés. Dans le premier test,l'oxycodone était négative sans activation métabolique mais positive avecactivation métabolique de S9 au point dans le temps de 24 heures mais pas auxautres points dans le temps ou à 48 heures après l'exposition. Dans ledeuxième test, l'oxycodone n'a pas montré de clastogénicité avec ou sansactivation métabolique quelle que soit la concentration et quel que soit lepoint dans le temps.

Aucune étude sur l'animal n'a été menée pour évaluer le potentielcancé­rigène de l'oxycodone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté

Citrate de sodium

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique dilué (pour ajuster le pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl’exception de ceux mentionnées dans la rubrique 6.6.

Lorsque la cyclizine à une concentration allant jusqu'à 3 mg/mL estmélangée avec de l’Oxycodone solution injectable, aucun signe deprécipitation n'a été noté sur une période de conservation de 24 heures àtempérature ambiante. Lorsque la cyclizine à une concentration supérieure à3 mg/mL a été mélangée avec de l’Oxycodone solution injectable, uneprécipitation a été observée.

Il est recommandé d'utiliser de l'eau pour préparations injectables commediluant car la cyclizine précipite en présence de solution salineà 0,9%.

La prochlorpérazine est chimiquement incompatible avec de l’Oxycodonesolution injectable.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Utiliser immédiatement après ouverture.

Pour plus d'informations, voir la rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température. A conserver dans l'emballaged'o­rigine, à l'abri de la lumière.

Pour plus d'informations sur l'utilisation après ouverture, voir larubrique 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 mL en ampoule en verre transparent de type I Ph Eur. Boîte de5 ampoules.

2 mL en ampoule en verre transparent de type I Ph Eur. Boîte de5 ampoules.

20 mL en ampoule en verre transparent de type I Ph Eur. Boîte de 1 et4 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque ampoule est à usage unique chez un seul patient.

Le produit doit être injecté immédiatement après ouverture de l'ampoule,et tout médicament non utilisé doit être éliminé. La stabilitéphysi­cochimique pendant l'utilisation a été démontrée pour 24 heures à unetempérature ambiante de 15 – 25°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, le temps et lesconditions de conservation après ouverture avant l'utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur et ne devrait pas dépasser 24 heuresentre 2 et 8°C à moins que la reconstitution et la dilution aient étéeffectuées dans des conditions asepsie contrôlées et validées.

Aucune évidence d'incompatibilité n'a été observée entre la solutioninjectable d’oxycodone et les marques représentatives de formes injectablesdes médicaments suivants, lorsqu'ils sont conservés en combinaison à forte oufaible dose dans des seringues de polypropylène pendant une période de24 heures à température ambiante :

– Butylbromure d'hyoscine

– Bromhydrate d'hyoscine

– Phosphate sodique de dexaméthasone

– Halopéridol

– Chlorhydrate de midazolam

– Chlorhydrate de métoclopramide

– Chlorhydrate de lévomépromazine

– Bromure de glycopyrronium

– Chlorhydrate de kétamine

La solution injectable d’oxycodone, non diluée ou diluée à 1 mg/mL avecdu chlorure de sodium à 0.9% p/v, du glucose à 5% p/v ou de l'eau pourpréparations injectables, est physiquement et chimiquement stable en contactavec des marques représentatives de seringues en polypropylène oupolycarbonate, de tubulure en polyéthylène ou PVC et de poches de perfusion enPVC ou EVA, pendant une période de 24 heures à température ambiante.

La solution injectable, qu'elle soit non diluée ou diluée à 1 mg/ml dansles liquides de perfusion utilisés dans ces études et contenue dans les diversdispositifs n'a pas besoin d'être placée à l'abri de la lumière.

La manipulation inappropriée de la solution non diluée après ouverture del'ampoule, ou des solutions diluées peut compromettre la stérilité duproduit.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

L. MOLTENI & C. DEI F.LLI ALITTI SOCIETA DI ESERCIZIO SPA

STRADA STATALE 67, FRAZ. GRANATIERI

50018 SCANDICCI (FLORENCE)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 922 7 9 : 1 mL en ampoule en verre. Boîte de 5.

· 34009 300 922 8 6 : 2 mL en ampoule en verre. Boîte de 5.

· 34009 301 033 6 4 : 20 mL en ampoule en verre. Boîte de 1.

· 34009 300 922 9 3 : 20 mL en ampoule en verre. Boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : Prescription limitée à 7 jours ou 28 jours en casd'administration à l'aide de systèmes actifs pour perfusion.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

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