OZALIN 2 mg/mL, solution buvable en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OZALIN 2 mg/mL, solution buvable en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL d’OZALIN contient 2 mg de midazolam.

Chaque ampoule de 5 mL d’OZALIN contient 10 mg de midazolam.

Excipients à effet notoire : éthanol (moins de 100 mg par ampoule), sodium(moins de 1 mmol (23 mg) par ampoule), cyclodextrine (400 mg par ampoule,quantité inférieure à l’exposition quotidienne autorisée de 20 mg/kg/jourà la dose recommandée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable en récipient unidose.

Solution limpide à légèrement opalescente, jaune pâle à brun clair, avecun pH compris entre 3,6 et 4,2.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OZALIN est indiqué chez les nourrissons, enfants et adolescents âgés de6 mois à 17 ans, en vue d’une sédation modérée avant une interventionthé­rapeutique ou diagnostique, pour soulager l’anxiété, l’angoisse etl’agitation liées à cette procédure ou comme prémédication avant uneanesthésie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La solution buvable OZALIN doit être administrée uniquement par desprofessionnels de santé.

Les règles de jeûne préopératoire doivent être respectées avant lasédation.

La dose doit être adaptée en fonction du poids du patient.

OZALIN doit être administré par voie orale en dose unique de 0,25 mg/kgdans la population pédiatriqueà partir de l’âge de six mois.L’adminis­tration d’une dose ultérieure immédiate n’est pas recommandée(voir rubrique 5.2).

La dose maximale ne doit pas dépasser 20 mg de midazolam (équivalent à2 ampoules), même pour les enfants pesant plus de 80 kg.

OZALIN est indiqué pour une administration en dose unique. Il n’existe pasde données disponibles concernant une administration répétée d’OZALIN.

Chez les enfants obèses, la dose doit être déterminée en fonction dupoids réel, sans excéder 20 mg.

La dose doit être adaptée en fonction du poids du patient. L’applicateurpour administration orale est gradué en kilogrammes de poids corporel, de 3 kgà 40 kg (voir rubrique 6.6, pictogramme n°6) et présente trois types degraduations :

· Une petite graduation correspondant à 1 kg, soit 0,25 mg demidazolam,

· Une graduation intermédiaire correspondant à 5 kg, soit 1,25 mg demidazolam,

· Une grande graduation correspondant à 10 kg, soit 2,5 mg demidazolam.

Pour les patients pesant plus de 40 kg, 2 ampoules sont nécessaires. Ladose minimale pouvant être prélevée par ampoule correspond à une dose pour3 kg. Pour les patients pesant 41 et 42 kg, nécessitant plus d’uneampoule, prélevez une dose correspondant à moins de 40 kg dans la premièreampoule et prélevez le complément de dose dans la seconde ampoule, selon lesexemples ci-dessous :

· Pour un patient de 41 kg, il est recommandé de prélever une dosecorrespondant à 30 kg dans la première ampoule et à 11 kg dans la secondeampoule,

Insuffisance rénale

OZALIN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance rénale chronique car l’élimination du midazolam peut êtreretardée et ses effets peuvent être prolongés.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique diminue la clairance du midazolam, ce quiaugmente la demi-vie terminale (pour l’élimination) ainsi que labiodisponibilité. Une surveillance attentive de ces effets et des signes vitauxest nécessaire après l’administration de midazolam chez ces patients (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’OZALIN chez les enfants âgés de moinsde six mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voirrubrique 5.1).

OZALIN doit être administré par voie orale uniquement et à l’aide de sonapplicateur spécifique pour administration orale, gradué en kilogrammes depoids corporel.

OZALIN doit être administré en moyenne 30 minutes avant la procédure oul’anesthésie.

L’applicateur pour administration orale et la canule filtrante sont desdispositifs de prélèvement et d’administration à usage unique.

Il est indispensable de jeter, après utilisation, l’ampoule,l’ap­plicateur pour administration orale et la canule filtrante.

Des instructions détaillées sont fournies à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· une myasthénie grave,

· une insuffisance respiratoire sévère,

· une anomalie anatomique des voies respiratoires ou une maladiepulmonaire,

· un syndrome d’apnée du sommeil,

· une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des professionnels desanté dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien desfonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement àla reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirablesat­tendus et ayant l’expérience de la réanimation cardio-respiratoire. Deseffets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ceseffets étaient : dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ouarrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennentplus volontiers lorsqu’une dose élevée est administrée.

Administration à des patients à haut risque

Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune insuffisance respiratoire chronique car il peut aggraver la dépressionres­piratoire.

Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère ou modérée, une insuffisance cardiaque ouune insuffisance rénale chronique. Le midazolam ou son métabolite peuts’accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale chroniqueou une insuffisance hépatique, et la clairance du midazolam peut êtrediminuée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Le midazolam par voie orale doit être utilisé avec prudence chez lespatients en mauvaise santé générale car ils sont plus sensibles aux effetsdes benzodiazépines sur le système nerveux central.

Modification de l’élimination du midazolam

Le midazolam oral doit être utilisé avec prudence chez les patientstraités par des médicaments connus pour inhiber ou induire le CYP3A4 (voirrubrique 4.5).

Utilisation concomitante d’alcool/de dépresseurs du système nerveuxcentral

L’utilisation combinée de midazolam et d’alcool et/ou de dépresseurs dusystème nerveux central doit être évitée. Une telle association estsusceptible d’augmenter les effets cliniques du midazolam, ce qui peutprovoquer une sédation profonde ou une dépression respiratoire cliniquementsig­nificative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie

A l’instar des autres benzodiazépines, le midazolam doit être évitéchez les patients présentant des antécédents d’alcoolisme ou detoxicomanie.

Amnésie

Le midazolam peut provoquer une amnésie antérograde.

Conditions de sortie

Les patients ayant reçu du midazolam doivent être accompagnés d’unadulte à leur sortie de la salle de soins et quitter la salle de soins etl’hôpital uniquement après que les effets sédatifs se sont dissipés etaprès avoir obtenu l’autorisation du médecin.

Excipients

Pour une dose unique recommandée de 0,25 mg/kg (et avec une dose maximalede midazolam de 20 mg), la quantité correspondante de gammadex est de10 mg/kg (avec une dose maximale de 800 mg). Cette quantité de gammadex estinférieure à la dose quotidienne autorisée (200 mg/kg/jour, et20 mg/kg/jour pour les enfants de moins de deux ans). Par conséquent, même siOZALIN était administré par erreur à la dose de 0,5 mg/kg, la quantité degammadex ne dépasserait pas la dose quotidienne autorisée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient de faibles quantités d’éthanol (alcool),infé­rieures à 100 mg par ampoule.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le midazolam étant principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A4, lesinhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent, respectivement, augmenter oudiminuer les concentrations plasmatiques. Par conséquent, les effets cliniquesdu midazolam peuvent être augmentés ou diminués et sa durée d’action peutêtre prolongée ou raccourcie. Une surveillance attentive des effets cliniqueset des signes vitaux du patient est donc recommandée après l’administrationde midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique.

En cas d’inhibition ou d’inhibition irréversible du CYP3A4, l’effetsur la pharmacocinétique du midazolam peut persister plusieurs jours ouplusieurs semaines après l’administration du modulateur du CYP3A4(clarit­hromycine, érythromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH,vérapamil, diltiazem, atorvastatine, aprépitant, par exemple).

En cas d’administration concomitante avec l’éthinylestradiol et lenorgestrel (utilisés comme contraceptifs oraux), l’exposition au midazolamn’est pas significativement altérée.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

· Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, voriconazole,flu­conazole, posaconazole.

· Inhibiteurs de la protéase du VIH : saquinavir et autres inhibiteurs dela protéase, y compris associations contenant du ritonavir.

· Antibiotiques macrolides : clarithromycine, érythromycine,té­lithromycine, roxithromycine ; la roxithromycine augmente de 30 % lademi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme decomprimés.

· Inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil ; le vérapamil et lediltiazem multiplient les concentrations plasmatiques du midazolam oral par3 et 4, respectivement, et augmentent sa demi-vie terminale de 41 % et 49 %,respecti­vement.

· Antagonistes de la substance P : aprépitant ; l’aprépitant entraîneune augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de midazolamoral. La concentration plasmatique est multipliée par 3,3 après 80 mg/jourd’a­prépitant et sa demi-vie terminale par un facteur de 2 environ.

· Antagonistes H2 : cimétidine, ranitidine.

· Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine :fluvoxamine.

· Médicaments anticholinergiques : propivérine.

· Autres médicaments (atorvastatine, néfazodone, aprépitant,iva­caftor).

· Substances végétales : jus de pamplemousse, Echinacea purpurea, rhizomedu curcuma.

Inducteurs du CYP3A4 :

· Antibiotiques de rifamycine : rifampicine ; la rifampicine réduit laconcentration plasmatique du midazolam oral de 96 % chez les sujets sains, avecune disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.

· Médicaments antiépileptiques : carbamazépine, phénytoïne ;l’administration répétée de carbamazépine ou de phénytoïne réduit laconcentration plasmatique du midazolam oral jusqu’à 90 % et diminue lademi-vie terminale de 60 %.

· Inhibiteurs de la transcriptase inverse : éfavirenz ; le rapportα-hydroxymidazolam (métabolite généré par le CYP3A4) est multiplié par unfacteur de cinq par rapport au midazolam, ce qui confirme l’effet inducteur del’éfavirenz sur le CYP3A4.

· Millepertuis (Hypericum perforatum).

Le midazolam n’est pas connu pour modifier la pharmacocinétique d’autresmédica­ments.

L’administration concomitante du midazolam avec d’autres agentssédatif­s/hypnotiques et des dépresseurs du système nerveux central estsusceptible d’augmenter la sédation et la dépression respiratoire.

Ces agents sédatifs/hypno­tiques comprennent l’alcool (y compris lesmédicaments contenant de l’alcool), les opiacés/opioïdes (utilisés commeantalgiques, antitussifs ou traitements substitutifs), les antipsychotiques, lesautres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, lesbarbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate, les antidépresseur­ssédatifs, les antihistaminiques, les antiépileptiques et les antihypertense­ursd’action centrale. Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale(CAM) des anesthésiques par inhalation.

L’effet combiné de l’alcool et du midazolam doit être strictementévité, et la consommation d’alcool doit être strictement évitée lors del’administration de midazolam (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.9).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécuritépendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal n’indiquent pasd’effet tératogène, mais une fœtotoxicité a été observée avecd’autres benzodiazépines. Il n’existe pas de données sur les expositionspendant les deux premiers trimestres de la grossesse.

Des effets indésirables pour la mère ou le fœtus ont été rapportés lorsde l’administration de doses élevées de midazolam pendant le derniertrimestre de la grossesse, pendant l’accouchement ou lorsque le midazolamétait utilisé en tant qu’agent pour l’induction de l’anesthésie lorsd’une césarienne : risque d’inhalation chez la mère, irrégularités durythme cardiaque du fœtus, hypotonie, mauvaise succion, hypothermie etdétresse respiratoire du nouveau-né.

De plus, les nourrissons nés de mères ayant reçu des benzodiazépines demanière chronique à un stade plus avancé de la grossesse peuvent avoir acquisune dépendance physique et peuvent présenter un risque de développer dessymptômes de sevrage pendant la période postnatale.

Par conséquent, le midazolam peut être utilisé pendant la grossesse s’ilest clairement nécessaire, mais il est préférable d’éviter de l’utiliserlors d’une césarienne.

Le risque pour les nouveau-nés doit être pris en considération en casd’administration de midazolam lors de toute intervention chirurgicale prochedu terme.

Le midazolam est excrété en faibles quantités dans le lait maternel. Lesmères qui allaitent doivent être avisées d’interrompre l’allaitementpen­dant 24 heures après l’administration du midazolam.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence dediminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OZALIN a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

Une sédation, une amnésie antérograde, une altération de l’attention etune altération de la fonction musculaire peuvent affecter momentanémentl’ap­titude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Avantd’administrer OZALIN, le patient doit être averti de ne pas conduire ouutiliser une machine avant d’avoir complètement récupéré. C’est aumédecin de décider du moment de reprise de ces activités. Il est recommandéau patient d’être accompagné d’un adulte lors de son retour à domicileaprès sa sortie.

4.8. Effets indésirables

Au cours de l’administration du midazolam, les effets indésirablessu­ivants ont été rapportés à une fréquence indéterminée, qui ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A l’instar de toutes les benzodiazépines, le midazolam induitfréquemment un endormissement, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Unsurdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est prisseul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, unehypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma.Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chezles patients présentant une maladie respiratoire ou cardiaque ou si lemédicament est associé à d’autres dépresseurs du système nerveux central,dont l’alcool.

Dans la plupart des cas, une surveillance des signes vitaux s’avèrenécessaire.

En cas de surdosage, une attention particulière doit être accordée auxfonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

En cas de surdosage, des vomissements doivent être induits si le patient estconscient (dès que possible et, dans tous les cas, dans l’heure suivantl’admi­nistration orale du midazolam). Si le patient est inconscient, un lavagegastrique doit être effectué tout en protégeant les voies respiratoires. Sile lavage gastrique n’est pas efficace, du charbon activé doit êtreadministré afin de réduire l’absorption.

Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est indiqué en casd’intoxication sévère accompagnée de dépression respiratoire ou de coma.Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. Lademi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite unesurveillance après la disparition de l’effet de ce produit. Une extrêmeprudence s’impose lors de l’utilisation du flumazénil en cas de surdosaged'un patient consécutif à l’administration concomitante de différentsmédi­caments et chez des patients épileptiques déjà traités parbenzodiazépines. Le flumazénil ne doit être utilisé qu’avec une extrêmeprudence chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques ou desmédicaments qui abaissent le seuil épileptogène, et chez les patientsprésentant des anomalies à l’ECG (allongement du QRS ou del’intervalle QT).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : benzodiazépines, code ATC : N05CD08

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodi­azépines. Leseffets pharmacologiques des benzodiazépines résultent d’interaction­sréversibles avec le récepteur de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) desbenzodiazépines du système nerveux central, principal neurotransmet­teurinhibiteur du système nerveux central.

Les propriétés pharmacodynamiques du midazolam et de ses métabolites,si­milaires à celles des autres benzodiazépines, comprennent des effetssédatifs, anxiolytiques, amnésiques (amnésie antérograde), hypnotiques,my­orelaxants et anticonvulsivants.

L’action pharmacologique du midazolam se caractérise par une courte duréed’action due à une transformation métabolique rapide. L’action dumidazolam est facilement inversée par l’antagoniste des récepteurs desbenzodiazépines : le flumazénil.

Les données issues des rapports publiés sur les études menées chez despatients pédiatriques démontrent clairement que le midazolam oral agit commeun sédatif et un anxiolytique avant une intervention chirurgicale nécessitantune anesthésie ainsi que dans le cadre d’autres procédures médicalesnéces­sitant une sédation sans anesthésie.

Plusieurs études ont été menées auprès de centaines d’enfantsnéces­sitant une sédation modérée avant une prémédication anesthésique ouune intervention médicale. Ces enfants ont reçu une dose unique de midazolampar voir orale (sans qu’il soit associé à un autre dépresseur du systèmenerveux central). La sédation maximale a généralement été atteinte dans les30 à 45 minutes suivant l’administration du midazolam pour une dose demidazolam comprise entre 0,25 et 1,0 mg/kg. En ce qui concerne l’effetanxioly­tique, des données similaires ont été obtenues. Les effets sédatifsont été obtenus pour des concentrations plasmatiques de midazolam comprisesentre 30 et 160 ng/mL et une concentration plasmatique efficace pour 50 % despatients (CE50) comprise entre 18 et 171 ng/mL en fonction de la méthodeutilisée pour évaluer la sédation (données pédiatriques et adultes).

Une étude portant sur OZALIN a été menée chez des patients pédiatriquesâgés de 6 mois à 17 ans et nécessitant une prémédication anesthésique.Les résultats issus de cette étude correspondent à ceux issus de lalittérature. Des effets sédatifs et anxiolytiques ont été observés dans les30 minutes suivant l’administration orale d’une dose unique d’OZALIN de0,269 mg/kg en moyenne et d’une concentration plasmatique de midazolamcomprise entre 15 et 65 ng/mL. Une CE50 de 53,82 ng/mL a été observéeaprès l’administration orale d’OZALIN à la dose de 15 mg (0,245 mg/kg enmoyenne) chez des sujets adultes en bonne santé. Aucune donnée n’estdisponible chez les enfants et adolescents non à jeun âgés de 6 mois à17 ans et recevant une dose orale unique d’OZALIN.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, le midazolam est absorbé rapidement etcomplètement.

Données issues de la littérature

Après administration par voie orale du midazolam, la concentration­plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 30 à 60 minutes (Tmax). Une Cmaxcomprise entre 70 et 154 ng/mL a été rapportée après l’administrati­ond’une dose de 15 mg chez des adultes en bonne santé. Une Cmax allant de30 à 200 ng/mL a été rapportée en fonction de la dose administrée (de0,25 à 1,0 mg/kg) et de l’âge de l’enfant (de 6 mois à 17 ans).

La biodisponibilité varie entre 30 et 50 % selon l’étude et laformulation orale utilisée.

Données relatives à OZALIN

Après administration d’une dose unique d’OZALIN par voie orale, la Cmaxa été atteinte en 35 à 45 minutes (Tmax médian) chez les sujets adultes etadolescents, respectivement. D’après l’analyse pharmacocinétique de lapopulation (PK-POP) des données adultes et pédiatriques, la plus grande partiedu midazolam est absorbée au cours des 30 minutes suivant l’administrati­ond’OZALIN.

Après l’administration d’une dose orale de 15 mg (0,245 mg/kg enmoyenne) d’OZALIN, une Cmax de 113 ng/mL a été obtenue chez des sujetsadultes en bonne santé. Avec une dose d’OZALIN de 0,12 à 0,30 mg/kg, uneCmax moyenne de 40,8 ng/mL a été atteinte chez les enfants.

La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie orale est de39,4 % chez les adultes ayant reçu une dose de 15 mg d’OZALIN.

La distribution tissulaire du midazolam administré par voie orale est trèsrapide et, dans la plupart des cas, la phase de distribution n’est pasapparente ou est essentiellement terminée dans les 1 à 2 heures suivantl’admi­nistration orale. Le midazolam est très lipophile et largementdistribué. Le midazolam est fortement lié aux protéines plasmatiques (del’ordre de 96 à 98 %) et principalement à l’albumine.

Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent etnégligeable. Chez l’Homme, le midazolam traverse la barrière placentaire etpénètre lentement dans la circulation fœtale. De faibles quantités demidazolam sont retrouvées dans le lait maternel.

Données issues de la littérature

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est compris entre1,0 et 2,5 L/kg et atteint jusqu’à 6,6 L/kg.

Données relatives à OZALIN

Le volume de distribution du midazolam est de 4,7 L/kg chez les sujetsadultes en bonne santé.

D’après l’analyse PK-POP, le volume central de distribution et le volumepériphérique de distribution ont été estimés à 27,9 L et à 413 L,respecti­vement, pour un sujet typique pesant 34 kg.

Le midazolam est presque complètement éliminé par biotransformation. Lemidazolam est hydroxylé par l’enzyme CYP3A4 et le principal métaboliteurinaire et plasmatique est l’α-hydroxymidazolam. Les concentration­splasmatiques de l’α-hydroxymidazolam représentent 30 à 50 % de celles dela molécule parente. L’α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif etcontribue de manière significative (environ 34 %) aux effets dumidazolam oral.

Données issues de la littérature

Après administration orale, l’effet de premier passage hépatique estestimé à entre 30 et 60 % environ.

Après administration orale chez l’enfant, le rapport de l’aire sous lacourbe (ASC) de l’α-hydroxymidazolam au midazolam varie de0,38 à 0,75.

Données relatives à OZALIN

Environ 40 % de l’exposition à l’α-hydroxymidazolam est due àl’effet de premier passage hépatique.

Le rapport métabolique est respectivement de 0,504, 0,364 et 0,313 chezles enfants, les adolescents et les adultes.

Chez les sujets adultes en bonne santé, la clairance plasmatique estcomprise entre 300 et 500 mL/min (ou entre 4 et 13 mL/min/kg). Le midazolamest principalement éliminé par excrétion rénale ; 60 à 80 % de la doseadministrée est excrétée dans les 24 heures suivant l’administration etest retrouvée sous forme d’α-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans lesurines. La demi-vie d’élimination du midazolam est d’environ 3 heures.Celle de l’α-hydroxymidazolam est d’environ 2 heures.

Données issues de la littérature

Chez les enfants, la demi-vie peut varier considérablement, de 0,5 à7 heures selon l’étude, quel que soit l’âge de l’enfant et la dose demidazolam. La clairance plasmatique a été estimée à entre 1,5 et3,6 L/h/kg.

Données relatives à OZALIN

La demi-vie a été estimée à 3,6 heures chez les adolescents. D’aprèsl’analyse PK-POP, la clairance du midazolam a été estimée à 34,7 L/h etla clairance de l’α-hydroxymidazolam à 40,6 L/h, pour un sujet typiquepesant 34 kg.

Nouveau-nés et nourrissons

OZALIN n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de6 mois.

Patients obèses

La demi-vie moyenne du midazolam est plus élevée chez les patients obèsesque chez les patients non-obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dûà une augmentation d’environ 50 % du volume de distribution corrigé enfonction du poids corporel total. Il n’existe pas de différence significativeen termes de clairance plasmatique entre les sujets obèses et non-obèses. Unesurveillance plus longue des patients obèses après l’intervention peuts’avérer nécessaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d’élimination peut être pluslongue et la clairance plus faible que celle observée chez les sujets sains, enraison du risque d’accumulation d’α-hydroxymidazolam (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Patients présentant une insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination chez les patients présentant une insuffisancerénale chronique est similaire à celle observée chez les sujets sains.Néanmoins, le midazolam oral doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

Patients présentant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients présentantune insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets sains (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, au cours de laquelle lesanimaux ont reçu jusqu’à dix fois la dose clinique, aucun effet indésirablesur la fertilité n’a été observé.

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteurautres que celles déjà mentionnées dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, gammadex, sucralose, arôme orange (contientnotamment 70 à 80 % d’éthanol), hydroxyde de sodium (pour ajustement dupH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement aprèsouverture et doit ensuite être éliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre ambré de 5 mL (verre de type I), canule filtrante etapplicateur pour administration orale. L’ampoule, la canule filtrante etl’applicateur pour administration orale sont conditionnés dans un blisterindividuel.

Boîte contenant 1 ampoule, 1 canule filtrante et 1 applicateur pouradministra­tion orale.

Boîte contenant 5 ampoules, 5 canules filtrantes et 5 applicateurs pouradministra­tion orale.

Boîte contenant 10 ampoules, 10 canules filtrantes et 10 applicateurspour administration o­rale.

L’applicateur pour administration orale et la canule filtrante sont àusage unique. L’applicateur pour administration orale dispose de graduationsin­diquées en kg de poids corporel : de 3 kg à 40 kg, avec graduations tousles 1 kg.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utilisation dans la population pédiatrique

OZALIN doit être administré par voie orale uniquement.

Instructions pour une utilisation en toute sécurité de l’ampouled’OZALIN, de l’applicateur pour administration orale et de la canulefiltrante mentionnées sur le blister.

OZALIN doit être administré uniquement avec son applicateur dédié etspécifique, gradué en kilogrammes de poids corporel.

C

(1) L’administration au patient nécessite l’utilisation de l’ampoule,de l’applicateur pour administration orale et de la canule filtrante.

(2) Connecter la canule filtrante sur l’extrémité de l’applicateur pouradministra­tion orale.

(3) Effectuer des tapotements sur le haut de l’ampoule pour vous assurerqu’il ne reste plus de liquide. Recouvrir la tête de l’ampoule à l’aided’une compresse et placez l’un de vos pouces sur le point blanc.

(4) Tenir l’ampoule fermement en faisant en sorte que le point blanc soitplacé vers le haut et face à vous. Tirer le col de l’ampoule versl’arrière et celle-ci s’ouvrira facilement.

(5)

(6) Tout en maintenant l’ampoule en position verticale, remplissezl’ap­plicateur pour administration orale jusqu’à la graduation correspondantau poids du patient en kilogrammes (kg). Alignez la marque repère avec le hautdu rebord de l’applicateur pour prélever la dose appropriée.

(7) Retirez la canule filtrante de l’extrémité de l’applicateur pouradministra­tion orale.

(8) Vider le contenu de l’applicateur pour administration orale dans labouche du patient. La solution doit être avalée immédiatement.

(9) Après utilisation, jeter l’ampoule, la canule filtrante,l’ap­plicateur pour administration orale ainsi que tout contenu inutilisé,dans un conteneur réservé à cet effet et conformément aux exigences localesen vigueur concernant les substances contrôlées et les accessoiresphar­maceutiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PRIMEX PHARMACEUTICALS OY

MARIANKATU 21 C

00170 HELSINKI

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 599 8 1 : Solution buvable en ampoule de 5 mL (verre ambré)+ canule filtrante + applicateur, boîte de 1.

· 34009 550 599 9 8 : Solution buvable en ampoule de 5 mL (verre ambré)+ canule filtrante + applicateur, boîte de 5.

· 34009 550 600 1 7 : Solution buvable en ampoule de 5 mL (verre ambré)+ canule filtrante + applicateur, boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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