PABAL 100 microgrammes/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PABAL 100 microgram­mes/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbétocine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........100 mi­crogrammes

pour un flacon de 1 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PABAL est indiqué dans la prévention de l’hémorragie du post-partum dueà une atonie utérine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Accouchement par césarienne sous anesthésie péridurale ourachianesthésie :

Prélever 1 ml de PABAL dosé à 100 microgrammes de carbétocine etadministrer la dose par voie intraveineuse uniquement, sous surveillancemé­dicale adaptée, en milieu hospitalier.

Accouchement par voie vaginale :

Prélever 1 ml de PABAL dosé à 100 microgrammes de carbétocine etadministrer la dose par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous surveillancemé­dicale adaptée, en milieu hospitalier.

Pour administration intraveineuse ou intramusculaire.

La carbétocine doit être administrée uniquement après accouchement del’enfant et le plus tôt possible après l’accouchement, de préférenceavant l’expulsion du placenta.

Pour l’administration intraveineuse, la carbétocine doit êtreadministrée lentement, en une minute.

L’administration de PABAL n’est préconisée qu’en injection unique.Aucune dose supplémentaire de carbétocine ne doit être administrée.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la carbétocine chez desenfants de moins de 12 ans.

La sécurité et l’efficacité de la carbétocine chez les adolescentsn’a pas encore été établie.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications

· Pendant la grossesse et le travail précédant l’extraction del’enfant.

· La carbétocine ne doit pas être utilisée pour le déclenchement dutravail.

· Hypersensibilité à la carbétocine, à l’ocytocine ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique ou rénale.

· Affections cardio-vasculaires graves.

· Epilepsie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La carbétocine est destinée à être utilisée uniquement dans lesmaternités spécialisées et disposant d’un personnel qualifié,expé­rimenté et disponible en permanence.

Quelle que soit la phase précédant l’accouchement, l’utilisation de lacarbétocine n’est pas appropriée car son activité utérotonique persistependant plusieurs heures. Cet effet diffère de celui de l’ocytocine dontl’activité diminue très rapidement après l’arrêt de la perfusion.

Si les saignements vaginaux ou utérins persistent après l’administrationde la carbétocine, une recherche étiologique doit être effectuée. Desrésidus placentaires, des lésions périnéales, vaginales et cervicales, uneréparation inadéquate de l’utérus ou des troubles de la coagulationsanguine seront plus particulièrement recherchés.

La carbétocine est exclusivement administrée en dose unique intramusculaireou intraveineuse. En cas d’administration intraveineuse, elle doit êtreadministrée lentement en une minute. En cas de persistance de l’hypotonie oude l’atonie utérine et de saignements excessifs associés, un traitementsup­plémentaire par un autre utérotonique doit être envisagé. Il n’existepas de données sur l’administration de doses supplémentaires de carbétocineni sur l’utilisation de la carbétocine en cas d’atonie utérine persistanteaprès injection d’ocytocine.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une activitéantidi­urétique de la carbétocine (activité vasopressine : <0,025 UI/flacon). De ce fait, la survenue d’une hyponatrémie ne peut pasêtre éliminée, en particulier chez les patientes recevant également desapports liquidiens importants par voie intraveineuse. Les signes précurseurstels que : somnolence, apathie et céphalées doivent être identifiés afin deprévenir les convulsions voire le coma.

D’une manière générale, la carbétocine doit être utilisée avecprudence chez les patientes souffrant de migraine, d’asthme, de maladiescardi­ovasculaires, ou toute situation où une surcharge rapide en liquideextrace­llulaire peut être dangereuse pour un organisme déjà surchargé enliquides. Dans ces cas, le bénéfice/risque sera soigneusement évalué par lemédecin avant tout traitement par carbétocine.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de carbétocine chezles patientes présentant une éclampsie. En cas d’éclampsie et depré-éclampsie, la patiente doit faire l’objet d’une surveillanceé­troite.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patientesprésentant un diabète gestationnel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction n’a été mise en évidence dans les essais cliniquesoù la carbétocine a été administrée en association avec des analgésiques,spas­molytiques et produits utilisés pour l’anesthésie péridurale ourachianesthésie. Aucune étude d’interaction spécifique n’a étéeffectuée.

La carbétocine a une structure analogue à celle de l’ocytocine ; de cefait, les interactions connues avec l’ocytocine ne peuvent pas êtreexclues.

Lors d’une anesthésie péridurale des cas d’hypertension artériellesévère ont été rapportés après injection d’ocytocine effectuée 3–4heures suivant l’administration d’un traitement prophylactiqu­evasoconstric­teur.

En association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle, tels que laméthylergomé­trine, l’ocytocine et la carbétocine peuvent augmenter lapression artérielle par potentialisation de l’effet de ces produits. Sil’ocytocine ou la méthylergométrine est administrée après la carbétocine,il peut y avoir un risque d’accumulation.

Comme avec l’ocytocine, une potentialisation de l’effet de lacarbétocine par les prostaglandines peut survenir.

De ce fait, l’association simultanée de prostaglandines et de carbétocinen’est pas recommandée.

En cas d’administration concomitante, une surveillance stricte de lapatiente devra être effectuée.

Quelques anesthésiques inhalés tels que l’halothane et le cyclopropanepeuvent potentialiser l’effet hypotenseur et diminuer l’effet de lacarbétocine sur l’utérus. Des cas d’arythmies ont été rapportés avecl’ocytocine en cas d’association à ces produits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La carbétocine est contre-indiquée pendant la grossesse et ne doit pasêtre utilisée pour le déclenchement du travail (voir rubrique 4.3).

Aucun effet significatif sur la lactation n’a été rapporté au cours desessais cliniques. Le passage de faibles quantités de carbétocine du plasmadans le lait de mères qui allaitent a été rapporté (voir rubrique 5.2). Lespetites quantités passant dans le colostrum ou le lait maternel après uneinjection unique de carbétocine et ingérées par l’enfant, sont supposéesêtre dégradées par les enzymes de l’intestin.

L’allaitement n’a pas besoin d’être restreint après l’utilisationde carbétocine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques réalisés avec la carbétocine, les événementsindé­sirables étaient de même nature et de même fréquence que ceux observésavec l’ocytocine.

Administration intraveineuse*– Tableau résumé des effetsindésirables

*Basés sur les études après accouchement par césarienne.

Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de lacarbétocine)

Dans les essais cliniques, de rares cas de transpiration ont étérapportés.

Administration intramusculaire** – Tableau résumé des effetsindésirables

** Basés sur les études après accouchement par voie vaginale.

Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de lacarbétocine)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en carbétocine peut provoquer une hyperactivité utérine, dueou non à une hypersensibilité au produit.

Une hyperstimulation avec des contractions fortes (hypertonie) ou prolongées(tétanie) dues à un surdosage d’ocytocine peut provoquer une ruptureutérine ou une hémorragie post-partum.

Un surdosage en ocytocine peut provoquer une hyponatrémie et un syndromed’into­xication à l’eau dans les cas les plus graves, en particulier en casd’association à la prise excessive et concomitante de liquide. Lacarbétocine étant un analogue de l’ocytocine, cette éventualité ne peutpas être exclue.

En cas de surdosage en carbétocine, un traitement symptomatique doit êtreinstitué. En cas de signes ou de symptômes de surdosage, une oxygénothérapiedoit être mise en place chez la mère. En cas d’intoxication à l’eau, ilest essentiel de diminuer les apports hydriques, de majorer la diurèse, decorriger le déséquilibre électrolytique et de traiter les éventuellescon­vulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ocytocine et analogues, code ATC :H01BB03.

La carbétocine possède les mêmes propriétés pharmacologiques etcliniques que celles d’un agoniste de l’ocytocine à action prolongée.

La carbétocine comme l’ocytocine se lie de façon sélective auxrécepteurs de l’ocytocine du muscle lisse de l’utérus. Elle stimule lescontractions régulières de l’utérus, augmente la fréquence descontractions déjà présentes ainsi que le tonus du muscle utérin.

Sur l’utérus en phase post-partum, la carbétocine augmente la fréquenceet la puissance des contractions utérines spontanées. L’activitécon­strictive de la carbétocine sur l’utérus débute rapidement aprèsadministration intraveineuse ou intramusculaire, avec des contractions nettesobtenues en deux minutes.

Une dose intraveineuse ou intramusculaire unique de 100 microgrammes decarbétocine, administrée après l’accouchement suffit à maintenir lescontractions utérines nécessaires pour prévenir une atonie utérine et dessaignements excessifs. Cette action est comparable à celle d’une perfusiond’ocy­tocine de plusieurs heures.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie dupost-partum due à une atonie utérine après accouchement par césarienne aété établie dans un essai randomisé, contrôlé versus traitement actif, endouble aveugle et double placebo, avec groupes parallèles, conçu pour établirl’efficacité et la sécurité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine25 UI. Six cent cinquante-neuf femmes enceintes saines accouchant parcésarienne programmée sous anesthésie péridurale ont reçu soit de lacarbétocine 100 µg/ml en bolus IV, soit de l’ocytocine 25 UI en perfusionIV sur 8 h.

Les résultats de l’analyse du critère principal d’évaluation, lebesoin d’une intervention ocytocique supplémentaire, ont montré qu’uneintervention ocytocique supplémentaire était requise chez 15 (5 %) patientesrecevant la carbétocine 100 µg IV contre 32 (10 %) patientes du grouperecevant l’ocytocine 25 UI (p = 0,031).

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie dupost-partum après accouchement par voie vaginale a été établie dans un essairandomisé controlé versus traitement actif, en double aveugle. Au total,29 645 p­atientes ont été randomisées pour recevoir une dose intramusculai­reunique de carbétocine 100 µg ou d’ocytocine 10 UI. Pour le critèreprincipal d’évaluation, la perte sanguine ≥500 ml ou l’utilisation­d’utérotoniqu­es supplémentaires, des taux similaires ont été obtenus dansles deux groupes de traitement (carbétocine : 2 135 patientes, 14,47 % ;ocytocine : 2 122 patientes, 14,38 % ; risque relatif [RR] 1,01 ; IC à 95 %: 0,95 à 1,06), ce qui démontre la non-infériorité de la carbétocine parrapport à l’ocytocine en ce qui concerne le critère principald’éva­luation.

Population pédiatrique

Dans le développement clinique de la carbétocine pour la prévention del’hémorragie du post-partum après accouchement par voie vaginale,151 femmes âgées de 12 à 18 ans ont reçu la carbétocine à la doserecommandée de 100 µg et 162 l’ocytocine 10 UI. L’efficacité et lasécurité étaient similaires dans les deux bras de traitement chez cespatientes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la carbétocine a été étudiée chez des femmessaines. Après administration intraveineuse, la carbétocine présente uneélimination biphasique avec une pharmacocinétique linéaire pour des doses de400 à 800 microgrammes. La demi-vie d’élimination terminale médiane estde 33 minutes après administration intraveineuse et de 55 minutes aprèsadministration intramusculaire. Après administration intramusculaire, le pic deconcentration est atteint après 30 minutes et la biodisponibilité moyenne estde 77 %. Le volume moyen de distribution au pseudo-équilibre (Vd) et de 22 L.La clairance rénale de la carbétocine sous sa forme inchangée est faible :moins de 1% de la dose injectée est excrétée sous une forme inchangée parle rein.

Après administration intramusculaire de 70 µg de carbétocine chez5 mères qui allaitent, des concentrations de carbétocine ont étédétectées dans des prélèvements de lait. À 120 minutes, les pics deconcentration dans le lait étaient inférieurs à 20 pg/ml, ce qui estapproximati­vement 56 fois plus faible que dans le plasma.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données issues des études habituelles de sécurité préclinique, detoxicité chronique, de génotoxicité et de tolérance locale ne révèlentaucun risque particulier chez l’Homme.

Une étude de toxicité sur la reproduction chez les rats avec uneadministration quotidienne de médicament depuis l’accouchement jusqu’au21ième jour de la lactation a montré une diminution du gain de poids de laprogéniture. Aucun autre effet toxique n’a été observé. L’indication nejustifie pas d’étude sur la fertilité et l’embryotoxicité.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec la carbétocine dufait de l’administration d’une dose unique dans l’indication.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-méthionine Acide succinique Mannitol Hydroxyde de sodium pour ajustementdu pH Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture du flacon, le médicament doit être utiliséimmédi­atement.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/de­reconstitution/de dilution empêche toute contamination microbienne, le produitdoit être utilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions deconservation après ouverture sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abride la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pascongeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution injectable en flacon (2R ; verre de type 1) avec un bouchonen bromobutyl (type 1) serti par une capsule en aluminium.

Boîte de 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

PABAL est à utiliser par voie intraveineuse ou intramusculaire. Seules lessolutions claires, ne présentant aucune particule doivent être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING SAS

7 rue Jean-Baptiste Clément

94250 Gentilly

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 109 2 0 : 1 ml de solution en flacon (verre) ; boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Réservé à l’usage hospitalier

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