PACLITAXEL AHCL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL AHCL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml renferme 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel.

Un flacon de 100 ml renferme 600 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire :

Huile de ricin polyoxyéthylénée (ricinoléate de macrogolglycé­rol)527,0 mg/ml.

Ethanol anhydre (391 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Le PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est une solutionlimpide, incolore à légèrement jaune exempte de particules visibles dont lepH est compris entre 3,0 et 5,5 et dont l'osmolalité est >4000 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de l'ovaire: en chimiothérapie de première intention du cancer del'ovaire, le paclitaxel est indiqué, en association avec du cisplatine, pour letraitement des patientes présentant un carcinome avancé de l'ovaire ou unetumeur résiduelle (> 1 cm) après une laparotomie initiale.

En chimiothérapie de deuxième intention du cancer de l'ovaire, lepaclitaxel est indiqué pour le traitement du carcinome métastatique del'ovaire après l'échec d'un traitement standard à base de platine.

Cancer du sein: à titre de traitement adjuvant, le PACLITAXEL est indiquépour le traitement des patientes présentant un carcinome mammaire à ganglionspositifs après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Letraitement adjuvant par le PACLITAXEL doit être envisagé comme une alternativeau traitement prolongé par AC.

Le PACLITAXEL est indiqué pour le traitement initial du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, soit en association avec une anthracyclinechez les patients pour qui le traitement par les anthracyclines est approprié,soit en association avec le trastuzumab, chez les patients qui surexprimentHER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) à un niveau3+ tel que déterminé par immunohistochimie et pour qui une anthracycline n'estpas appropriée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En monothérapie, le PACLITAXEL est indiqué pour le traitement du carcinomemammaire métastatique chez les patientes n'ayant pas répondu à un traitementstandard à base d'anthracyclines ou pour lesquelles ce traitement estcontre-indiqué.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé: le PACLITAXEL, enassociation avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients pour lesquels unechirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie n'est pasindiquée.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA: le PACLITAXEL est indiqué pour le traitementdes patients présentant un sarcome de Kaposi (SK) avancé lié au SIDA et quin'ont pas répondu à un traitement antérieur à base d'anthracycli­nesliposomales.

Les données limitées en matière d'efficacité vont dans le sens de cetteindication; une récapitulation des études correspondantes est présentée dansla rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le PACLITAXEL doit exclusivement être administré sous la supervision d'unoncologue qualifié, dans des unités spécialisées dans l'administration desproduits cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Tous les patients doivent recevoir un traitement préalable par descorticosté­roïdes, des antihistamines, et des antagonistes H2 avant de recevoirle PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, par exemple:

*8–20 mg chez les patients souffrant du SK

ou une antihistamine équivalente, par exemple, la chlorphéniramine

Chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire: bien qued'autres schémas posologiques soient en cours d'étude, il est recommandéd'u­tiliser une association thérapeutique à base de paclitaxel et decisplatine. Deux doses de paclitaxel sont recommandées en fonction de la duréede la perfusion: du paclitaxel 175 mg/m2 administré par voie intraveineuse sur3 heures, suivi par du cisplatine à la dose de 75 mg/m2 toutes les troissemaines, ou bien du paclitaxel à 135 mg/m2, dans une perfusion de 24 heures,suivi par du cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre lescycles de traitement (voir rubrique 5.1).

Chimiothérapie de deuxième intention du cancer de l'ovaire: la doserecommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2, administrée sur une période de3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles de traitement.

Chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein: la dose recommandée depaclitaxel est de 175 mg/m2, administrée sur une période de 3 heures toutesles 3 semaines pendant quatre cycles de traitement, après un traitementpar AC.

Chimiothérapie de première intention du cancer du sein: lorsqu'il estutilisé en association avec la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doitêtre administré 24 heures après la doxorubicine. La dose recommandée depaclitaxel est 220 mg/m2 administrée par voie intraveineuse sur une périodede 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre cycles de traitement (voirrubriques 4.5 et 5.1). Lorsqu'il est utilisé en association avec letrastuzumab, la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2, administréepar voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de3 semaines entre les cycles de traitement (voir rubrique 5.1). La perfusion dePACLITAXEL peut être commencée le jour après l'administration de la premièredose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumabsi la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (pour la posologiedétaillée du trastuzumab, (voir le Résumé des caractéristiques du produitd'Hercep­tin).

Chimiothérapie de deuxième intention du cancer du sein: la doserecommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2, administrée sur une période de3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre cycles de traitement.

Le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé:la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2, administrée sur unepériode de 3 heures, suivie par du cisplatine à 80 mg/m2, avec un intervallede 3 semaines entre cycles de traitement.

Le traitement du SK lié au SIDA: la dose recommandée de paclitaxel est de100 mg/m2, administrée dans une perfusion intraveineuse sur 3 heures toutesles deux semaines.

Les doses suivantes de paclitaxel doivent être administrées en fonction dela tolérance de chaque patient.

Le PACLITAXEL ne doit être réadministré que lorsque le nombre deneutrophiles est ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 pour les patients souffrant du SK)et le nombre de plaquettes est ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour lespatients souffrant du SK). Chez les patients qui présentent une neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant une semaine ou plus) ouune neuropathie périphérique sévère, la dose doit être diminuée de 20 %pour les cycles suivants (de 25 % pour les patients souffrant du SK) (voirrubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques: les données disponibles sontinsuffisantes pour recommander des altérations posologiques chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques4.4 et 5.2). Les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévèrene doivent pas être traités par le paclitaxel.

Population pédiatrique

L'utilisation du paclitaxel n'est pas recommandée chez les enfants âgés demoins de 18 ans en raison de l'absence de données en matière de tolérance etd'efficacité.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation(voir rubrique 6.6) et doit uniquement être administrée par voieintraveineuse. Le Paclitaxel doit être administré par voie intraveineuse àtravers un filtre en ligne comportant une membrane microporeuse ≤ 0,22 µm(voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Le paclitaxel est contre-indiqué chez les patients qui présentent unehypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1, en particulier l'huile de ricin polyoxyéthylée (voirrubrique 4.4).

Le paclitaxel doit pas être utilisé chez les patients ayant un nombreinitial de neutrophiles < 1500/mm3 (< 1000/mm3 pour les patients atteintsdu SK) au début du traitement.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

Dans le SK, le paclitaxel est également contre-indiqué chez les patientsprésentant de façon concomitante des infections graves non contrôlées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous la supervision d'un médecin ayantl'expérience de l'utilisation des produits de chimiothérapie anticancéreuse.Un équipement de soutien approprié doit être disponible en raison de lapossibilité de survenue de réactions d'hypersensibilité significatives.

Compte tenu de la possibilité d’extravasation, une surveillance attentivedu site de perfusion est recommandée afin de mettre en évidence uneinfiltration éventuelle du médicament pendant l’administration.

Les patients doivent recevoir un traitement préalable par des corticoïdes,des antihistamines et des antagonistes de H2 (voir rubrique 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine lorsqu'il estutilisé en association avec celui-ci (voir rubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité significative caractérisées par unedyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angiœdème et uneurticaire généralisée, se sont produites chez < 1 % des patients recevantdu paclitaxel après un traitement préalable adéquat. Ces réactions fontprobablement intervenir l'histamine. En cas de réactions d'hypersensibi­litésévères, la perfusion de paclitaxel doit être immédiatement interrompue, etil convient d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réintroduirece médicament chez ce patient.

La myélosuppression (principalement, une neutropénie) est la toxicitédose-limitante. Une surveillance fréquente des numérations sanguines doitêtre instaurée. Les patients ne doivent pas recevoir un nouveau cycle detraitement tant que le nombre de neutrophiles n'est pas redevenu ≥ 1500/mm3(≥ 1000/mm3 pour les patients souffrant du SK) et tant que le nombre deplaquettes n'est pas redevenu ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour lespatients souffrant du SK). Lors d'une étude clinique réalisée chez despatients atteints du SK, la majorité des patients recevait le facteur stimulantles colonies de granulocytes (G-CSF).

Les patients insuffisants hépatiques peuvent présenter un risque accru detoxicité, en particulier de myélosuppression de Grade 3–4. Rien ne suggèreque la toxicité du paclitaxel soit augmentée lorsque celui-ci est administrédans une perfusion de 3 heures à des patients dont la fonction hépatique estlégèrement anormale. Lorsque le paclitaxel est administré dans une perfusionde plus longue durée, une augmentation de la myélosuppression peut êtreobservée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée àsévère. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afinde mettre en évidence la possibilité d'une myélosuppression profonde (voirrubrique 4.2). Il n'y a pas suffisamment de données pour recommander desmodifications posologiques chez les patients présentant des insuffisanceshé­patiques légères à modérées (voir rubrique 5.2).

Il n'y a pas de données pour les patients présentant initialement unecholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des anomalies sévères de la conduction cardiaque ont été rapportéesrarement avec le paclitaxel en monothérapie. Il convient d'administrer untraitement approprié et de procéder à un monitorage cardiaque continu pendantles cycles de traitement consécutifs par le paclitaxel si les patientsdéveloppent des anomalies significatives de la conduction cardiaque pendantl'admi­nistration du paclitaxel. Une hypotension, une hypertension et unebradycardie ont été observées pendant l'administration du paclitaxel; lespatients sont normalement asymptomatiques et ne nécessitent généralement pasde traitement. Une surveillance fréquente des signes vitaux est recommandée,en particulier pendant la première heure de perfusion du paclitaxel. Les effetscardiovas­culaires sévères ont été observés plus fréquemment chez lespatients souffrant de CBNPC que chez les patientes souffrant d'un cancer du seinou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a étéobservé lors de l'étude clinique réalisée chez des patients atteints du SIDAet présentant un SK.

Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab pour le traitement initial du cancer du sein métastatique, ilconvient de prêter une attention particulière au monitorage de la fonctioncardiaque. Les examens cardiaques suivants doivent être initialement réaliséslorsque les patients sont candidats au traitement par le paclitaxel dans lecadre de ces associations: prise des antécédents, examen physique, ECG,échocardi­ogramme, et/ou angiographie multiplane (MUGA). La fonction cardiaquedoit continuer à être surveillée pendant le traitement (par exemple, tous lestrois mois). Cette surveillance pourra aider à identifier les patients chez quiil apparaît un dysfonctionnement cardiaque et les médecins traitants devrontévaluer avec précaution la dose cumulée (mg/m2) d'anthracycline administréelors de la prise de décisions concernant la fréquence des évaluations de lafonction ventriculaire. Lorsque les examens révèlent une détérioration de lafonction cardiaque, même en l'absence de symptômes, les médecins traitantsdevront évaluer soigneusement les bénéfices cliniques de la poursuite dutraitement par rapport à la possibilité de production de dommages cardiaques,y compris de dommages potentiellement irréversibles. Si le traitement continueà être administré, la surveillance de la fonction cardiaque devra être plusfréquente (par exemple, tous les 1–2 cycles). Pour plus d'informations, voirle Résumé des caractéristiques du produit d'Herceptin ou de ladoxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit fréquemment observée, il estrare de voir apparaître des symptômes sévères. Dans les cas sévères, unediminution de 20 % de la dose (25 % pour les patients souffrant du SK) estrecommandée pour tous les cycles de traitement consécutifs par le paclitaxel.Chez les patients souffrant du CBNPC et chez les patientes souffrant du cancerde l'ovaire, l'administration du paclitaxel dans une perfusion de trois heuresen association avec le cisplatine a entraîné une plus grande incidence deneurotoxicité sévère que l'administration du paclitaxel ou ducyclophosphamide en monothérapie, suivie de l'administration du cisplatine.

Des réactions tissulaires sévères ont été observées après uneadministration intra-artérielle lors d'études animales ayant évalué latolérance locale; il convient donc d'user d'une prudence extrême de manièreà éviter toute administration intra-artérielle du paclitaxel.

Le paclitaxel en association avec la radiothérapie du poumon, quel que soitl'ordre chronologique de ces traitements, peut contribuer à l'apparition d'unepneumopathie interstitielle.

Etant donné que le PACLITAXEL solution à diluer pour perfusion contient del'éthanol anhydre (391 mg/ml), il convient de prendre en compte les effetspotentiels de celui-ci sur le SNC et sur d'autres systèmes.

Le PACLITAXEL solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricinpolyoxylét­hylénée qui peut entraîner des réactions allergiquessévères.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, y compris chezdes patients qui n'ont pas été traités de façon concomitante par desantibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnosticdif­férentiel de cas de diarrhées sévères ou persistantes survenant pendantou peu après le traitement par le paclitaxel.

Chez les patients souffrant du SK, les cas de mucosite sévère sont rares.Si des réactions sévères se manifestent, la dose de paclitaxel doit êtrediminuée de 25 %.

Le paclitaxel s'est avéré tératogène, embryotoxique et mutagène dans ungrand nombre de systèmes expérimentaux.

Par conséquent, les patients sexuellement actifs des deux sexes doiventutiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement etjusqu'à six mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6). Lacontraception hormonale est contre-indiquée dans les cas de tumeurs àrécepteurs hormonaux positifs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le schéma d'administration du paclitaxel recommandé pour la chimiothérapiede première intention du cancer de l'ovaire consiste à administrer lepaclitaxel avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel est administré avant lecisplatine, le profil de tolérance du paclitaxel correspond à celui de lamonothérapie. Lorsque le paclitaxel était administré après le cisplatine,les patientes présentaient une myélosuppression bien plus profonde et unediminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel. Les patientestraitées par le paclitaxel et le cisplatine peuvent présenter un risque accrud'insuffisance rénale par comparaison au cisplatine seul dans les cancersgynéco­logiques.

Etant donné que l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolitesactifs peut être diminuée lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sontadministrés de façon plus rapprochée dans le temps, lorsqu'il est utilisépour le traitement initial du cancer du sein métastatique, le paclitaxel doitêtre administré 24 heures après la doxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochromeP450, CYP2C8 et CYP3A4. Par conséquent, en l’absence d’étudepharma­cocinétique d’interactions médicamenteuses, il convient d’êtreprudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec desmédicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (kétoconazole et autresantifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil,clo­pidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir), carla toxicité du paclitaxel peut augmenter étant donné l’augmentation del’exposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en associationavec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (rifampicine,car­bamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée,car l’efficacité peut être compromise étant donné la diminution del’exposition au paclitaxel. Des études menées chez des patients souffrant duSK, qui prenaient plusieurs médicaments de façon concomitante, suggèrent quela clairance systémique du paclitaxel était significativement inférieure enprésence de nelfinavir et de ritonavir, mais pas d'indinavir. On ne dispose pasde suffisamment d'informations à propos des interactions avec d'autresinhibiteurs de protéases. Par conséquent, le paclitaxel doit être administréavec prudence aux patients recevant un traitement concomitant à based'inhibiteurs de protéases.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On dispose de données très limitées sur l'utilisation du paclitaxelpendant la grossesse chez l'être humain. Il est soupçonné que le paclitaxelentraîne des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendantla grossesse. Il a été montré que le paclitaxel est à la fois embryotoxiqueet fœtotoxique chez le lapin, et qu'il diminue la fertilité chez le rat. Commeles autres médicaments cytotoxiques, le paclitaxel peut être nocif pour lefœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Par conséquent, lepaclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela estclairement nécessaire. De même, le paclitaxel ne doit pas être utilisé chezles femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace,sauf si l'état clinique de celles-ci nécessite un traitement par lepaclitaxel.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par le paclitaxel et jusqu'à 6 mois après avoir reçuce traitement.

Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin traités par lepaclitaxel de ne pas concevoir un enfant pendant le traitement et jusqu'à sixmois après le traitement.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).On ne sait pas si le paclitaxel est sécrété dans le lait maternel humain. Lesétudes réalisées chez l'animal ont montré un transfert du paclitaxel dans lelait (voir rubrique 5.3). L'allaitement doit être interrompu pendant la duréedu traitement.

Le paclitaxel a induit une stérilité chez des rats mâles (voir rubrique5.3). La pertinence de cette observation pour l'homme est inconnue. Il doitêtre conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de lacryo-conservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel du fait de lapossibilité de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le paclitaxel n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. En revanche, il convient de noter que cette formulationcontient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut êtrediminuée en raison de la teneur en alcool de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Sauf indication du contraire, la discussion ci-après se rapporte à la basede données globale en matière de tolérance chez 812 patients quiprésentaient des tumeurs solides et qui étaient traités par du paclitaxel enmonothérapie lors d'études cliniques. La population souffrant du SK étanttrès spécifique, un chapitre spécial, basé sur une étude clinique ayantrecruté 107 patients, lui est consacré à la fin de cette partie.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables, sauf indicationcon­traire, sont en général similaires entre les patients recevant lepaclitaxel pour le traitement du CBNPC, du cancer de l'ovaire ou du cancer dusein. Aucune des toxicités observées n'était clairement influencée parl'âge du ou de la patient(e).

Une réaction d'hypersensibilité significative à l'issue potentiellemen­tfatale (définie par une hypotension nécessitant un traitement, un angiœdème,une détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, ou uneurticaire généralisée) s'est produite chez deux (< 1 %) patients.Trente-quatre pour cent des patients (soit 17 % de tous les cycles detraitement) ont présenté des réactions d'hypersensibilité mineures. Cesréactions mineures, principalement, des bouffées vasomotrices et un rash,n'ont pas nécessité d'intervention thérapeutique et n'ont pas exigé l'arrêtdu traitement par le paclitaxel.

L'effet indésirable significatif le plus fréquent était lamyélosuppression. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) s'estproduite chez 28 % des patients, mais elle n'était pas associée à desépisodes fébriles. 1 % seulement des patients ont présenté une neutropéniesévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. Trois pourcent des patients avaient un nadir de numération plaquettaire < 50 000/mm3en une occasion au moins pendant l'étude. Une anémie a été observée chez64 % des patients, mais elle était sévère (Hb < 5 mmol/l) chez 6 %seulement des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est liée àla concentration initiale d'hémoglobine.

La neurotoxicité, et principalement, la neurotoxicité périphérique,sem­blait être plus fréquente et plus sévère avec une perfusion de 175 mg/m2sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, sévère chez 15 %) qu'avec uneperfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathie périphérique,sévère chez 3 %) lorsque le paclitaxel était associé au cisplatine. Chezles patients souffrant de CB NPC et chez les patientes souffrant du cancer del'ovaire qui reçoivent une perfusion de paclitaxel sur 3 heures, suivie d'uneperfusion de cisplatine, on note une augmentation apparente de l'incidence de laneurotoxicité sévère. La neuropathie périphérique peut survenir après lepremier cycle de traitement et peut s'aggraver avec les expositions successivesau paclitaxel. La neuropathie périphérique était la raison de l'arrêt dutraitement par le paclitaxel dans quelques cas. Les symptômes sensoriels sesont en général améliorés ou ont disparu dans les quelques mois suivantl'arrêt du paclitaxel. Les neuropathies préexistantes résultant destraitements antérieurs ne constituent pas une contre-indication au traitementpar le paclitaxel. En outre, il a été démontré que les neuropathiespé­riphériques peuvent persister au-delà de 6 mois après l’arrêt dupaclitaxel.

Soixante pour cent des patients ont été affectés par une arthralgie ou unemyalgie, qui était sévère chez 13 % des patients.

Les réactions au point d'injection pendant l'administration intraveineuse­peuvent entraîner de façon localisée: œdème, douleur, érythème etinduration; rarement, une extravasation peut entraîner une cellulalgie. Une mueet/ou desquamation cutanée a été rapportée, parfois liée à uneextravasation. Une décoloration cutanée peut aussi se produire. De rares casde récidive de réactions cutanées en un site d'extravasation antérieureaprès administration de paclitaxel en un site différent, c.-à-d. unphénomène de « rappel », ont été rapportés. On ne connaît pas à l'heureactuelle de traitement spécifique pour les réactions d'extravasation.

Dans certains cas, l’apparition d’une réaction au point d’injection aété observée pendant une perfusion prolongée ou seulement après une semaineou 10 jours plus tard.

Une alopécie d’apparition soudaine a été observée chez 87 % despatients. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez lamajorité des patients présentant une alopécie.

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associésà une septicémie ou une défaillance multiviscérale, ont étérapportés.

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables liés àl'administration du paclitaxel en monothérapie dans une perfusion de troisheures dans le traitement du cancer métastatique (812 patients traités lorsdes études cliniques) et tels que rapportés lors de la pharmacovigilan­ce*postérieure à la commercialisation du paclitaxel. Ces derniers peuvent êtreattribués au paclitaxel, quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie àl'aide de la convention ci-après:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent ( ≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1000, < 1/100); rare ( ≥1/10 000, < 1/1000); très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles)

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* tel que rapporté au cours de la surveillance post-commercialisation

** Peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel

Les patientes souffrant d'un cancer du sein qui ont reçu du paclitaxel àtitre de traitement adjuvant après AC ont présenté davantage de toxicitésneuro­sensorielles, de réactions d'hypersensibilité, d'arthralgies/my­algies,anémies, infections, fièvre, nausées/vomis­sements et diarrhées que lespatientes qui avaient reçu AC seul. En revanche, la fréquence de cesévénements correspondait à ce qui avait été observé lorsque le paclitaxelétait utilisé en monothérapie, tel que rapporté ci-dessus.

Association thérapeutique

La discussion ci-après se rapporte à deux grandes études portant sur lachimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel +cisplatine: plus de 1050 patientes); deux études de phase III dans letraitement de première intention du cancer du sein métastatique: une étudeévaluant l'association avec la doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine:267 patientes), une autre évaluant l'association avec le trastuzumab (analyseplanifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deuxétudes de phase III portant sur le traitement du CBNPC avancé (paclitaxel +cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Lorsque le traitement était administré dans une perfusion de trois heurespour la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, les cas deneurotoxicité, d'arthralgie/de myalgie et d'hypersensibilité étaient plusfréquents et plus sévères chez les patientes traitées par le paclitaxelsuivi par le cisplatine que chez les patientes traitées par le cyclophosphami­desuivi par le cisplatine. La myélosuppression était moins fréquente et moinssévère avec le paclitaxel administré dans une perfusion de trois heurespréalable à l'administration du cisplatine, par rapport au cyclophosphami­desuivi par le cisplatine.

Pour la chimiothérapie de première intention du cancer du seinmétastatique, les cas de neutropénie, anémie, neuropathie périphérique,ar­thralgie/myal­gie, asthénie, fièvre et diarrhée étaient plus fréquents etplus sévères lorsque le paclitaxel (220 mg/m2) était administré dans uneperfusion de 3 heures, 24 heures après la doxorubicine (50 mg/m2) parcomparaison au traitement FAC standard (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2,cyclop­hosphamide 500 mg/m2). Les nausées et les vomissements semblaient êtremoins fréquents et moins sévères avec le schéma paclitaxel(220 mg/m­2)/doxorubici­ne (50 mg/m2) par comparaison au schéma FAC standard.L'uti­lisation de corticoïdes peut avoir contribué à la fréquence inférieureet à la moindre sévérité des nausées et vomissements dans le bras detraitement paclitaxel/do­xorubicine.

Lorsque le paclitaxel était administré dans une perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab pour le traitement de première intention despatientes souffrant de cancer du sein métastatique, les événements ci-après(qu'ils aient été liés au paclitaxel ou au trastuzumab) ont été rapportésplus fréquemment qu'avec le paclitaxel en monothérapie : insuffisancecar­diaque (8 % vs. 1 %), infection (46 % vs. 27 %), frissons (42 % vs.4 %), fièvre (47 % vs. 23 %), toux (42 % vs. 22 %), rash (39 % vs.18 %), arthralgie (37 % vs. 21 %), tachycardie (12 % vs. 4 %), diarrhée(45 % vs. 30 %), hypertonie (11 % vs. 3 %), épistaxis (18 % vs. 4 %),acné (11 % vs. 3 %), herpès simplex (12 % vs. 3 %), blessure accidentelle(13 % vs. 3 %), insomnie (25 % vs. 13 %), rhinite (22 % vs. 5 %), sinusite(21 % vs. 7 %), et réaction au point d'injection (7 % vs. 1 %).

Certaines de ces différences de fréquence pourraient être dues au plusgrand nombre et à la durée plus longue des traitements par l'association­paclitaxel/tras­tuzumab par rapport au paclitaxel en monothérapie. Des effetssévères ont été rapportés avec des fréquences similaires pourl'association paclitaxel/tras­tuzumab et pour le paclitaxel enmonothérapie.

Lorsque la doxorubicine était administrée en association avec le paclitaxeldans le cancer du sein métastatique, des anomalies de la contraction cardiaque(≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ontété observées chez 15 % des patientes vs. 10 % avec le schéma standard àbase de FAC. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez <1 % des patientes dans les bras de traitement par paclitaxel/do­xorubicine etpar le schéma FAC standard. L'administration de trastuzumab en association avecle paclitaxel chez les patientes précédemment traitées par des anthracyclinesa entraîné une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque par comparaison aux patientes traitées par lepaclitaxel en monothérapie (Classe NYHA I/II 10 % vs. 0 % ; Classe NYHAIII/IV 2 % vs. 1 %) et était rarement associée à un décès (voir leRésumé des caractéristiques du produit du trastuzumab). Dans tous les cas, àl'exception de ces très rares cas, les patientes répondaient à un traitementmédical approprié.

Des cas de poumon radiothérapique ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie concomitante.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Une étude clinique ayant recruté 107 patients a montré que, àl'exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voirci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont engénéral similaires entre les patients souffrant du SK et les patients traitéspar le paclitaxel en monothérapie pour d'autres types de tumeurs solides.

Affections hématologiques et du système lymphatique: la myélosuppressi­onétait la principale toxicité dose-limitante. La neutropénie est la toxicitéhémato­logique la plus importante. Pendant le premier cycle de traitement, uneneutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 20 % despatients. Pendant toute la période de traitement, une neutropénie sévère aété observée chez 39 % des patients. Cette neutropénie était présentependant plus de 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30 à 35 jourschez 8 % des patients. Elle a été résolue en 35 jours chez tous lespatients qui ont été suivis. L'incidence de la neutropénie de Grade 4 durant≥ 7 jours était de 22 %.

Une fièvre neutropénique liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 %des patients et lors d'1,3 % des cycles de traitement. Lors de l'administrationdu paclitaxel, 3 (2,8 %) épisodes septiques liés au médicament se sontavérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients, et étaitsévère (< 50 000 cellules/mm3) chez 9 % des patients. 14 % seulementdes patients ont présenté une baisse du nombre de plaquettes <75 000 cellu­les/mm3, au moins une fois pendant le traitement. Des épisodeshémorra­giques liés au paclitaxel ont été rapportés chez < 3 % despatients, mais ces épisodes étaient localisés.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients etétait sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10 % des patients. Des transfusions deglobules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Affections hépatobiliaires: parmi les patients (> 50 % sous inhibiteursde protéases) ayant une fonction hépatique initiale normale, 28 %, 43 % et44 % ont présenté des élévations des taux de bilirubine, de phosphatasealcaline et d'ASAT (SGOT), respectivement. Pour chacun de ces paramètres, lesaugmentations étaient importantes dans 1 % des cas.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le paclitaxel. Encas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Letraitement doit être dirigé contre les toxicités principales anticipées, àsavoir la myélosuppression, la neurotoxicité périphérique et lamucosite.

Chez les patients pédiatriques, les surdosages peuvent être associés àune intoxication aiguë à l’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: MEDICAMENTS ANTINEOPLASIQUES (TAXANES), CodeATC: L01CD01.

Le paclitaxel est un médicament antimicrotubulaire qui induit l'assemblagedes microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubulesen empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité a pour effet d'inhiberla réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui estessentielle pour les fonctions cellulaires vitales que sont l'interphase et lamitose. En outre, le paclitaxel induit la formation de fuseaux ou de faisceauxanormaux de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et d'asters multiplesde microtubules pendant la mitose.

Cancer de l'ovaire

Dans la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, latolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deuxgrandes études randomisées et contrôlées (par rapport au cyclophosphamide750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Lors de l'étude Intergroupes (BMSCA139–209), plus de 650 patientes présentant un cancer de l'ovaire primitifau stade IIb-c, III ou IV ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement àbase de paclitaxel (175 mg/m2 sur 3 heures) suivis par du cisplatine(75 mg/m2) ou un traitement témoin. La deuxième grande étude (GOG-111/BMSCA139–022) a évalué un maximum de 6 cycles soit, de paclitaxel (135 mg/m2sur 24 heures) suivi par du cisplatine (75 mg/m2) soit d'un traitementtémoin, chez plus de 400 patientes présentant un cancer de l'ovaire primitifau stade III/IV, avec une tumeur résiduelle > 1 cm après une laparotomiede stadification, ou avec des métastases distantes. Bien que les deuxposologies distinctes de paclitaxel n'aient pas été comparées directementl'une à l'autre, lors des deux études, les patientes traitées par lepaclitaxel en association avec le cisplatine ont eu un taux de réponsesignifi­cativement plus élevé, un délai jusqu'à progression significative­mentplus long, et un temps de survie significativement plus long par rapport autraitement standard. Une augmentation de la neurotoxicité, desarthralgies/my­algies, mais une diminution de la myélosuppression ont étéobservées chez les patientes souffrant d'un cancer avancé de l'ovaire ayantreçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel/cis­platine par comparaison auxpatientes qui avaient reçu l'association cyclophosphami­de/cisplatine.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes présentant uncancer du sein à ganglions positifs ont été traitées par un traitementadjuvant à base de paclitaxel ou bien n'ont reçu aucune chimiothérapie aprèsquatre cycles de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA139–223). La période de suivi médiane était de 69 mois. Globalement, lespatientes sous paclitaxel ont présenté une diminution significative de 18 %du risque de récidive de la maladie par rapport aux patientes recevant leschéma AC seul (p = 0,0014), et une diminution significative de 19 % du risquede décès (p = 0,0044) par rapport aux patientes qui avaient reçu le schémaAC seul. Les analyses rétrospectives montrent un bénéfice dans tous lessous-groupes de patientes. Chez les patientes ayant des tumeurs à récepteurshormonaux négatifs ou dont le statut est inconnu, la réduction du risque derécidive de la maladie était de 28 % (IC à 95 %: 0,59–0,86). Dans lesous-groupe de patientes qui présentaient des tumeurs à récepteurs hormonauxpositifs, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 9 % (ICà 95 %: 0,78–1,07).

Toutefois, la conception de l'étude n'a pas évalué l'effet de laprolongation du traitement AC au-delà de 4 cycles. Cette étude ne peut pas àelle seule exclure que les effets observés puissent être en partie dus à ladifférence de durée de la chimiothérapie entre les deux bras (AC 4 cycles;AC + paclitaxel 8 cycles). Par conséquent, le traitement adjuvant par lepaclitaxel doit être considéré comme une alternative au traitement ACprolongé.

Lors d'une deuxième grande étude clinique de conception similaire portantégalement sur le traitement adjuvant du cancer du sein à ganglions positifs,3060 pa­tientes ont été randomisées en vue de recevoir ou non quatre cyclesde paclitaxel à une dose plus forte de 225 mg/m2 après quatre cycles d'AC(NSABP B-28, BMS CA139–270). A une période médiane de suivi de 64 mois,les patientes sous paclitaxel présentaient une réduction significative de17 % du risque de récidive de la maladie par rapport aux patientes qui avaientreçu le schéma AC seul (p = 0,006); le traitement par le paclitaxel étaitassocié à une diminution du risque de décès de 7 % (IC à 95 %:0,78–1,12). Toutes les analyses de sous-groupes ont favorisé le braspaclitaxel. Lors de cette étude, les patientes qui avaient une tumeur àrécepteurs hormonaux positifs présentaient une réduction du risque derécidive de la maladie de 23 % (IC à 95 %: 0,6–0,92); dans le sous-groupede patientes qui avaient une tumeur à récepteurs hormonaux négatifs, laréduction du risque de récidive de la maladie était de 10 % (IC à 95 %:0,7–1,11).

· L'efficacité et la tolérance du paclitaxel dans le traitement depremière intention du cancer du sein métastatique ont été évaluées lors dedeux études pivot de phase III, randomisées, contrôlées, réalisées enouvert. Lors de la première étude (BMS CA139–278), l'association dedoxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivie après 24 heures par du paclitaxel(220 mg/m2 dans une perfusion de 3 heures) (AT), a été comparée au schémaFAC standard (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide500 mg/m2), ces deux schémas ayant tous deux été administrés toutes lestrois semaines pendant huit cycles de traitement. Cette étude randomisée arecruté 267 patientes présentant un cancer du sein métastatique, qui, soitn'avaient reçu aucune chimiothérapie antérieure, soit avaient reçuuniquement une chimiothérapie adjuvante sans anthracycline. Les résultats ontmis en évidence une différence significative au niveau du délai jusqu'à laprogression pour les patientes qui avaient reçu le schéma AT par rapport àcelles qui avaient reçu le schéma FAC (8,2 vs. 6,2 mois; p= 0,029). Lasurvie médiane était en faveur de l'association paclitaxel/do­xorubicine vs.FAC (23,0 vs. 18,3 mois; p= 0,004). Dans les bras de traitement par AT et FAC,respectivement, 44 % et 48 % avaient reçu une chimiothérapie de suivi quiincorporait des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux deréponse globale était également significativement plus élevé dans le brasAT par rapport au bras FAC (68 % vs. 55 %). Des réponses complètes ont étéobservées chez 19 % des patientes du bras paclitaxel/do­xorubicine contre8 % des patientes du bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été parla suite confirmés par une évaluation indépendante réalisée àl'aveugle.

· La deuxième étude pivot a évalué l'efficacité et la tolérance del'association paclitaxel et Herceptin lors d'une analyse planifiée desous-groupes (patientes présentant un cancer du sein métastatique qui avaientauparavant reçu un traitement adjuvant à base d'anthracyclines) de l'étudeHO648g. L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez despatientes qui n'avaient pas reçu de traitement adjuvant antérieur par desanthracyclines n'a pas été prouvée. L'association du trastuzumab (dose decharge de 4 mg/kg suivie par 2 mg/kg par semaine) et du paclitaxel(175 mg/m­2) en perfusion de 3 heures, toutes les 3 semaines, a étécomparée au paclitaxel en monothérapie (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures,toutes les trois semaines, chez 188 patientes qui étaient atteintes d'uncancer du sein métastatique surexprimant HER2 (2+ ou 3+ tel que mesuré parimmunohistochi­mie), qui avaient reçu un traitement antérieur par desanthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semainespendant au moins six cycles alors que le trastuzumab a été administré unefois par semaine jusqu'à la progression de la maladie. Cette étude a montréun bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/tras­tuzumab en termesde délai jusqu'à la progression (6,9 vs. 3,0 mois), de taux de réponse(41 % vs. 17 %), et de durée de la réponse (10,5 vs. 4,5 mois) parcomparaison au paclitaxel seul. La toxicité la plus significative observéeavec l'association paclitaxel/tras­tuzumab était un dysfonctionne­mentcardiaque (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel 175 mg/m2 suivi par du cisplatine 80 mg/m2 a été évaluédans le traitement du CBNPC avancé lors de deux études cliniques de phase III(367 patientes sous des schémas à base de paclitaxel). Il s'agissait dans lesdeux cas d'études randomisées, l'une portait sur une comparaison avec letraitement par le cisplatine 100 mg/m2, l'autre utilisait comme comparateur leténiposide 100 mg/m2 suivi par du cisplatine 80 mg/m2 (367 patientes sousschéma comparateur). Les résultats étaient similaires dans chaque étude.Pour le critère d'efficacité principal, à savoir, la mortalité, aucunedifférence significative n'a été notée entre le schéma à base depaclitaxel et le schéma comparateur (temps médians de survie de 8,1 et9,5 mois sous les schémas à base de paclitaxel, 8,6 et 9,9 mois sous lesschémas comparateurs). De même, aucune différence significative n'a étéobservée entre les traitements pour ce qui était de la survie sansprogression. Il y avait un bénéfice significatif en termes de taux de réponseclinique. Les résultats en matière de qualité de vie suggèrent un bénéficesous les schémas à base de paclitaxel en termes de perte de l'appétit et ilsapportent clairement la preuve de l'infériorité des schémas à base depaclitaxel pour ce qui est de la neuropathie périphérique (p < 0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

L'efficacité et la tolérance du paclitaxel dans le traitement du SK lié auSIDA ont été évaluées lors d'une étude non comparative chez des patientsprésentant un SK avancé, qui avaient reçu un traitement antérieur par unechimiothérapie systémique. Le critère d'efficacité principal était lameilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients recrutés dans l'étude,63 étaient considérés résistants aux anthracyclines liposomales. Cesous-groupe est considéré constituer la population de référence en termed'efficacité. Le taux de succès global (réponse complète/partielle) après15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44 – 70 %) chez les patientsrésistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaientapparentes après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants auxanthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour lespatients qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur de protéase (55,6 %) et pourceux qui en avaient reçu un 2 mois au moins avant le traitement par lepaclitaxel (60,9 %). Le délai médian jusqu'à la progression dans lapopulation de référence était de 468 jours (IC à 95 % 257-NE). La surviemédiane n'a pas pu être déterminée, mais la limite inférieure pour l'IC de95 % était de 617 jours chez les patients de la population deréférence.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques depaclitaxel diminuent de manière biphasique. La pharmacocinétique du paclitaxela été déterminée après des perfusions de 3 et 24 heures à des doses de135 et 175 mg/m2. Les estimations de la demi-vie terminale moyenne allaient de3,0 à 52,7 heures, et les valeurs moyennes, non dérivées d'une analysecompar­timentale, de la clairance corporelle totale étaient comprises entre11,6 et 24,0 l/h/m2; la clairance corporelle totale semblait diminuer avec lesplus fortes concentrations de paclitaxel. Le volume de distribution moyen àl'état d'équilibre était compris entre 198 et 688 l/m2, ce qui indique unedistribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire importantes. Avec laperfusion de 3 heures, l'augmentation des doses a donné lieu à unepharmacoci­nétique non linéaire. Pour l'augmentation de 30 % de la dose de135 mg/m2 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l'ASC→∞ ont augmentéde 75 % et de 81 %, respectivement.

Après une dose intraveineuse de 100 mg/ m2 administrée dans une perfusionde 3 heures à 19 patients atteints du SK, la Cmax moyenne était de1530 ng/ml (plage: 761 – 2860 ng/ml) et l'ASC moyenne, de 5619 ng.h/ml(plage: 2609 – 9428 ng.h/ml). La clairance était de 20,6 l/h/ m2 (plage:11–38) et le volume de distribution était de 291 l/ m2 (plage: 121–638).La demi-vie d'élimination terminale était en moyenne de 23,7 heures (plage:12 – 33).

La variabilité intrapatient lors de l'exposition systémique au paclitaxelétait minime. Rien n'a suggéré une accumulation du paclitaxel aprèsplusieurs cycles de traitement.

Les études in vitro de la liaison aux protéines sériques humainesindiquent que 89–98 % du médicament est lié à celles-ci. La présence decimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine n'a pasaffecté la liaison aux protéines du paclitaxel.

L'élimination du paclitaxel n'a pas été entièrement élucidée chezl'homme. Les valeurs moyennes de récupération urinaire cumulée du médicamentinchangé étaient comprises entre 1,3 et 12,6 % de la dose, ce qui suggèreune clairance importante non rénale. Le métabolisme hépatique et la clairancebiliaire pourraient constituer le mécanisme principal d'élimination dupaclitaxel. Ce dernier semble être métabolisé principalement par les enzymesà cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, enmoyenne, 26 %, 2 % et 6 % de la radioactivité était excrétée dans lesfèces sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, de 3'-p-hydroxypaclitaxel, et de6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel, respectivement. La formation de ces métaboliteshy­droxylés est catalysée par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4, et à la fois parCYP2C8 et CYP3A4 respectivement. L'effet d'une insuffisance rénale ouhépatique sur l'élimination du paclitaxel après une perfusion de 3 heuresn'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude. Les paramètresphar­macocinétiques obtenus à partir d'un patient sous hémodialyse qui avaitreçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel 135 mg/m2 étaient dans la plagecorrespondant à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des études cliniques où le paclitaxel et la doxorubicine étaientadministrés de façon concomitante, la distribution et l'élimination de ladoxorubicine et de ses métabolites étaient prolongées. L'expositionplas­matique totale à la doxorubicine était de 30 % plus importante lorsque lepaclitaxel suivait immédiatement la doxorubicine que lorsqu'on laissait unintervalle de 24 heures entre les administrations de ces médicaments.

Pour l'utilisation du paclitaxel en association avec d'autres traitements,ve­uillez consulter les Résumés des caractéristiques du produit du cisplatine,de la doxorubicine ou du trastuzumab pour des informations sur l'utilisation deces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. En revanche,selon la littérature publiée, le paclitaxel est un agent carcinogène etgénotoxique puissant aux doses cliniques, du fait de son mode d'actionpharma­codynamique. Le paclitaxel s'est avéré mutagène lors d'essaisréalisés à l'aide de systèmes mammifères aussi bien in vitroqu'in vivo.

Il a également été montré que le paclitaxel est embryotoxique etfœtotoxique chez le lapin, et qu'il réduisait la fertilité chez le rat.

Un effet indésirable a été observé sur les organes reproducteurs mâlesà faibles doses, et une diminution de la fertilité mâle et femelle a étéobservée à des doses toxiques. La toxicité embryo-fœtale, telle qu'indiquéepar la mortalité intra-utérine, l'augmentation des résorptions etl'augmentation du nombre de morts fœtales, a été observée à des dosestoxiques pour la mère chez le rat et le lapin. Chez le lapin, des effetstératogènes ont été observés à des doses inférieures aux doses toxiquespour la mère. Une sécrétion limitée du paclitaxel a été observée dans lelait de rates allaitantes. Le paclitaxel n'était pas mutagène, mais il aentraîné des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo. Le potentielcarci­nogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Des effets neurotoxiques­différés ont été observés en histopathologie après une administration­répétée sans preuve, ou avec des preuves limitées de récupération.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre.

Huile de ricin polyoxyéthylénée (ricinoléate de macrogolglycérol).

6.2. Incompati­bilités

Dans des récipients plastifiés au chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile dericin polyoxyéthylée peut entraîner un relargage du DEHP(di-(2-éthylhexyl)phta­late) en quantité croissante avec le temps et laconcentration. Par conséquent, la préparation, la conservation etl'administration du paclitaxel dilué doivent être réalisés à l'aided'équipement ne contenant pas de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture:

24 mois.

Après ouverture et avant dilution

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à25°C après de multiples prélèvements à l'aiguille du produit. D'un point devue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit peut être conservépendant 28 jours maximum à 25°C. Toute autre durée et condition deconservation lors de l'utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur.

Après dilution

La stabilité chimique et physique de la solution à perfuser a étédémontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluée dansune solution de glucose à 5 %, et pendant 14 jours lorsqu'elle est diluéedans une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser24 heures entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans desconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l'abri de lalumière.

La congélation n'affecte pas la qualité des flacons non ouverts.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre de type I (fermés avec un bouchon en caoutchouc OmniFlexPlus scellé par une capsule en aluminium de type flip off) contenantrespec­tivement 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg de paclitaxel dans5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml de solution.

Les flacons sont conditionnés séparément dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation: comme tout antinéoplasique, le PACLITAXEL doit être manipuléavec prudence. La dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiquespar du personnel ayant reçu une formation appropriée et dans un local prévuà cet effet. Cette manipulation exige le port de gants procurant une protectionadéquate. Toutes les précautions devront être prises pour éviter toutcontact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver àl'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des sensations depicotement, de brûlure et une rougeur ont été observées. En cas de contactavec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Après inhalation, unedyspnée, une douleur thoracique, une sensation de brûlure dans la gorge et desnausées ont été rapportées. En cas de stockage au réfrigérateur (avantouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doitnormalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. Laqualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si unprécipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon. Suiteà de multiples prélèvements à l'aiguille du produit, les flacons conserventleur stabilité microbiologique, chimique et physique pendant 28 jours à25°C. Toute autre durée et condition de conservation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur. Des stylos de chimio dispensation ou dessystèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étantdonné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon,d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour administration intraveineuse: avant perfusion, lePACLITAXEL solution à diluer pour perfusion doit être dilué, dans desconditions aseptiques, dans l'un des solutés pour perfusion suivants:

· une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· une solution injectable de glucose à 5 %,

· un mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de chlorure desodium à 0,9 %

· une solution de Ringer injectable contenant du glucose à 5 %.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir uneconcentration finale de paclitaxel comprise entre 0,3 et 1,2 mg/ml.

La stabilité chimique et physique après dilution de la solution à perfusera été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluéedans une solution de glucose à 5 %, et pendant 14 jours lorsqu'elle estdiluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. D'un pointde vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd'utilisation non immédiate, les durées et conditions d'utilisation aprèsdilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures entre 2 et8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûmentcontrôlées et validées.

Après dilution, la solution ne doit être utilisée qu'une seule fois.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaineturbidité attribuée à l'excipient dans la formulation. Cette turbidité n'estpas éliminée lors de la filtration. Le PACLITAXEL 6 mg/ml solution à diluerpour perfusion doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membranefiltrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notabled'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée àl'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre monté en ligne.

Des rares cas de formation de précipité pendant les perfusions depaclitaxel, en général vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures,ont été rapportés. Bien que la cause de la formation de ce précipité n'aitpas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de lasolution diluée. Pour réduire le risque de formation d'un précipité, lepaclitaxel doit être utilisé dès que possible après la dilution, et ilconvient d'éviter toute agitation, vibration ou secousses excessives de lasolution. Le kit de perfusion doit être rincé soigneusement avant emploi.Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit être régulièrementin­specté et la perfusion doit être immédiatement interrompue en présenced'un précipité.

Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être relargué despoches plastifiées au PVC, des kits de perfusion ou d'autres instrumentsmé­dicaux, les solutions diluées de paclitaxel doivent être conservées dansdes flacons en un matériau autre que le PVC (verre, polypropylène) ou dans despoches en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré à travers deskits d'administration revêtus de polyéthylène. L'utilisation de dispositifsde filtration (par exemple, IVEX-2) qui incorporent une tubulure courted'entrée et/ou de sortie plastifié au PVC n'a pas entraîné de libérationnotable de DEHP.

Elimination: tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

Instructions de protection pour la préparation de PACLITAXEL solution pourperfusion

1. La manipulation doit être réalisée dans une enceinte de protection etil convient de porter des gants de protection ainsi qu'une blouse. Si aucuneenceinte de protection n'est disponible, utiliser un masque et des lunettesenvelop­pantes.

2. Les femmes enceintes ou les femmes qui sont susceptibles de le devenir nedoivent pas manipuler ce produit.

3. Les récipients ouverts, tels que les flacons pour injection, les flaconsde perfusion et les canules, seringues, cathéters, tubes usagés ainsi que lesrésidus de produits cytostatiques doivent être traités comme des déchetsdangereux et être éliminés conformément aux recommandations locales envigueur pour la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

4. Suivre les instructions ci-dessous en cas de déversementac­cidentel: – porter des vêtements de protection – le verre cassé doitêtre recueilli et placé dans le conteneur à DECHETS DANGEREUX – lessurfaces contaminées doivent être rincées convenablement à grande eau –les surfaces rincées doivent ensuite être essuyées soigneusement et lesmatériaux utilisés pour les essuyer doivent être éliminés comme DECHETSDANGEREUX.

5. En cas de contact du PACLITAXEL solution à diluer pour perfusion avec lapeau, la zone affectée doit être rincée abondamment à l'eau froide, puislavée à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, laver la zoneaffectée à grande eau. En cas de gêne, contacter un médecin.

6. En cas de contact du PACLITAXEL solution à diluer pour perfusion avecles yeux, les laver soigneusement avec de l'eau froide. Contacter immédiatementun ophtalmologiste.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 578 808 5 9: 5 ml en flacon (verre): boîte de 1.

· 34009 578 809 1 0: 16,7 ml en flacon (verre): boîte de 1.

· 34009 586 774 9 6: 25 ml en flacon (verre): boîte de 1.

· 34009 578 811 6 0: 50 ml en flacon (verre): boîte de 1.

· 34009 586 775 5 7: 100 ml en flacon (verre): boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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