PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire : ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml),éthanol anhydre (385 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, légèrement visqueuse, avec un pHcompris entre 3.3 et 4.3 et une osmolarité supérieure à 4000 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL ARROWest indiqué dans le traitement des patientes présentant un carcinome avancéde l’ovaire ou une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomieini­tiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL ARROWest indiqué dans le traitement d’un carcinome métastatique de l'ovaireaprès échec du traitement classique, à base de sels de platine.

En traitement adjuvant, PACLITAXEL ARROW est indiqué dans le traitement despatients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaireaprès un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitementadjuvant par PACLITAXEL ARROW doit être considéré comme une alternative àune prolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL ARROW est indiqué dans le traitement initial du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracyclinechez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit enassociation avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression durécepteur HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles uneanthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, PACLITAXEL ARROW est aussi indiqué dans le traitement descarcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour letraitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez lespatients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curativeet/ou une radiothérapie.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancédu sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieurpar des anthracyclines liposomales.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, unrésumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le paclitaxel ne doit être administré que sous la surveillance d’unoncologue qualifié dans les unités spécialisées dans l’administrati­ond’agents cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes,des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant letraitement par paclitaxel, par exemple :

*8–20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administration,voir rubrique 6.6. Le paclitaxel doit être administré par voie intraveineuseà l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores dediamètre < 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, unschéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonctiondes durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'uneadministration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voirrubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après untraitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doitêtre administré 24 heures après la doxorubicine. La dose de paclitaxelrecom­mandée est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec unintervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir les rubriques4.5 et 5­.1).

Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la dose de paclitaxelrecom­mandée est de 175 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec unintervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion depaclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration dutrastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes dutrastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pourles détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé desCaractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avecun intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA

La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2 administrée enperfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée enfonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre deneutrophiles n'est pas supérieur ou égal à ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettesn'est pas supérieur ou égal à ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour lespatients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant une semaineou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent êtreréduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints dusarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustementspo­sologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par lepaclitaxel.

Population pédiatrique

L'administration du paclitaxel est déconseillée chez les enfants âgés demoins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes en termes detolérance et d'efficacité.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, en particulier à l’huile de ricinpolyoxyét­hylénée (voir rubrique 4.4.).

· Le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombreinitial de neutrophiles est < 1 500/mm3 (< 1 000/m3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi).

· Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

· Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est également contre-indiquéchez les patients ayant une infection concomitante, grave ounon-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayantl'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné lapossibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipementapproprié pour y pallier doit être disponible.

Etant donné la possibilité d’extravasation, il est conseillé desurveiller attentivement le site d’injection en raison d’une possibleinfil­tration pendant l’administration du médicament.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes,d'an­tihistaminiqu­es et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administrationde paclitaxel (voir rubrique 4.2.).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association(voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par unedyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angiœdème et uneurticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patientstraitées par le paclitaxel après l'administration d'une prémédicationa­déquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libérationd'his­tamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, ilconvient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel et d'instaurer untraitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce médicament aupatient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxiquedose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguinedoivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvellecure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophilesn'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome deKaposi).

Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patientsrecevaient des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposésà un risque accru d’effets indésirables, en particulier unemyélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant undysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicitédu paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chezdes patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, uneaugmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doiventêtre soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'unemyélodépres­sion profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sontinsuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant unecholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarementobservés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de laconduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer untraitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continudurant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardieont été observées durant l'administration de paclitaxel ; les patients sontgénéralement asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement. Unesurveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notammentpendant la première heure de la perfusion de paclitaxel. Des évènementscardio-vasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez lespatients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans lecarcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié aupaclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi liéau SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatiquedu sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'êtretraitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'uneévaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG,échocardi­ogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de lafonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple,tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientesdéve­loppant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusementé­valuer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin dedéterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas dedétérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doitévaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement,face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellemen­tirréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonctioncardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles).Pour plus d'informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produitde Herceptin ou de la doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent,le développement de symptômes sévères est rare. En cas d'apparition desymptômes sévères, réduire la dose de 20 % (25 % pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxelest recommandé. Pour les patients présentant un cancer bronchique non àpetites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire etrecevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré enperfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grandeincidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et lecyclophosphamide suivi du cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter uneadministration intra-artérielle de paclitaxel, car au cours des études detolérance locale chez l’animal, de sévères réactions tissulaires ont étéobservées lors de l'administrations intra-artérielles.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soitleur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathiein­terstitielle.

Les colites pseudomembraneuses n’ont été que rarement rapportées, ycompris chez des patients n'ayant pas été traités en concomitance par desantibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnosticdif­férentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant oupeu de temps après le traitement au paclitaxel.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteintsdu sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie depaclitaxel doit être réduite de 25 %.

Dans la mesure où PACLITAXEL ARROW contient de l'éthanol (385 mg/ml), depossibles effets sur le système nerveux et autres effets devront êtreenvisagés. L’alcool (éthanol) contenu correspond à environ 50 % parvolume, soit jusqu’à environ 20 g par dose. Cela équivaut à un demi-litrede bière par dose ou un grand verre (210 ml) de vin par dose. L’alcoolcontenu dans la préparation est susceptible d’affecter les enfants. Ceseffets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Celapeut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à desactivités physiques. La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peutaltérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.Si vous souffrez d’épilepsie ou d’une maladie du foie, parlez-en à votremédecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. La quantité d'alcoolcontenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.Parlez-en à votre médecin ou pharmacien si vous prenez d’autresmédica­ments. Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, parlez-en à votremédecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Si vous êtesdépendants à l’alcool, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacienavant de prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, lepaclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance estcelle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, lamyélosuppression induite est plus profonde et une diminution d'environ 20 % dela clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d'insuffisance­rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grandque chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancersgynéco­logiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peutêtre réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine estrapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention ducarcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures aprèsdoxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymesCYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, enl’absence d’une étude pharmacocinétique d’interactioninter-médicamenteuse, il convient d’être prudent lors de l’administrationde paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou duCYP3A4 (par exemple érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel,ci­métidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité dupaclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure aupaclitaxel. L’administration de paclitaxel avec des médicaments inducteurs duCYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne,éfa­virenz, névirapine) n’est pas recommandée car son efficacité risqued’être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

Des études cliniques ont démontré que le métabolisme du paclitaxel parl’intermédiaire du CYP2C8, en 6 α-hydroxypaclitaxel, est la principale voiemétabolique chez l’homme. L’administration en concomitance dekétoconazole, un inhibiteur puissant connu du CYP3A4, n’inhibe pasl’élimination du paclitaxel chez les patients ; ainsi, les deux médicamentspeuvent être administrés en même temps dans ajustement posologique.

La clairance du paclitaxel n’est pas affectée par une prémédication àbase de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi etprenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairancesystémique de paclitaxel était significativement réduite en présence dunelfinavir et du ritonavir, mais pas avec l'indinavir. Les données disponiblescon­cernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont passuffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précautionchez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

La vaccination avec un vaccin vivant chez un patient prenant du paclitaxelpeut entraîner une infection sévère. Il peut y avoir une diminution desanticorps produits en réponse au vaccin. L’immunisation avec des vaccins àvirus vivants doit donc être évitée pendant le traitement. Il est conseilléd’utiliser les vaccins à virus vivants avec précaution même aprèsl’arrêt de la chimiothérapie, et de vacciner au plus tôt 3 mois après ladernière administration de chimiothérapie. Il faut éviter l’utilisation devaccins vivants et demander l’avis d’un médecin spécialisé.

Il existe un risque accru de maladie systémique mortelle liée au vaccinlors de l’utilisation de vaccins vivants en concomitance. Les vaccins vivantsne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez lafemme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chezle lapin, et diminue la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'êtretoxique pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Parconséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse àmoins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer etrecevant du paclitaxel doivent être informées afin d’éviter de tomberenceintes et doivent informer immédiatement leur médecin traitant en cas degrossesse.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitementdoit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurspartenaires, doivent utiliser une méthode de contraception pendant au moins6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel. Les patients masculinsdoivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant letraitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilitédéfi­nitive.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noterque le paclitaxel contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence auxdonnées de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités pardu paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la populationdes patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitrespécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présentéà la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables sont généralement identiques entre les patients recevant dupaclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein oudu cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirablesob­servés n'est clairement influencé par l'âge.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotensionné­cessitant un traitement, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant untraitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez2 patients (< 1 %). 34 % des patients (17 % des cures administrées) ontprésentés des réactions d'hypersensibilité mineures. Ces réactionsmineures, principalement des bouffées vasomotrices et éruption cutanéetransitoire n’ont pas nécessité de mesure thérapeutique spécifique, nil’arrêt du traitement par paclitaxel.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent depaclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observéechez 28 % des patients, sans être associée à des épisodes fébriles.Seulement 1 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de cespatients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000 /mm3, au moins unefois au cours de l’étude.

64 % des patients ont présenté une anémie, mais elle est considéréecomme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidenceet la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avanttraitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques,sem­blent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusionde 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 %sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une augmentationap­parente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patientsatteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientesatteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures,suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite dela première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle amotivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs onthabituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement.Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures necontre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont étéconsidérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durantl'adminis­tration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmeslocalisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, uneextravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou uneexfoliation ont aussi été rapportées, parfois dues à une extravasation. Unedécoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactionscutanées au site précédent d'extravasation après administration depaclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu,à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, l’apparition de la réaction au site d'injection estsurvenue lors d'une perfusion prolongée ou a été différé d’une semaine à10 jours.

Alopécie : L’alopécie a été observée chez 87 % des patients et semanifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % estattendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée,souvent en association avec une septicémie ou une défaillancemul­tiviscérale.

Le tableau ci-dessous dresse la liste des effets indésirables associés àl'administration du paclitaxel seul en perfusion de trois heures dans destraitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essaiscliniques) et des effets indésirables issus de la surveillancepost-commercialisation du paclitaxel.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définieselon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/ 1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

† Tels que rapportés lors de la surveillance après commercialisation duproduit.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel entraitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxiciténeuro­sensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/my­algies,anémies, infections, fièvres, nausées/vomis­sements et diarrhées que lespatientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est enadéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle querapportée ci-dessus.

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs enchimiothérapie de première intention du carcinome de l'ovaire (paclitaxel +cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III dans letraitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'unétudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine :267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyseplanifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deuxessais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellulesavancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voirrubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première lignedu cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/my­algies ethypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chezles patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez lespatientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Lesmyélosuppres­sions semblent moins fréquentes et moins sévères avec lepaclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec lecyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein,les neutropénies, anémie, neuropathies périphériques,ar­thralgies/myal­gies, asthénie, fièvre et diarrhées ont été rapportéesplus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m2)était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine(50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements ontsemblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel(220 mg/m­2)/doxorubici­ne (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique.L'ad­ministration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de lafréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le braspaclitaxel/do­xorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab en traitement de première intention depatientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événementssuivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ontété rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul :insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %),frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 %versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %),hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 %versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite(21 % versus 7 %) et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %).Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter del'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association­paclitaxel/tras­tuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence del'observation des effets sévères a été similaire pour l'association­paclitaxel/tras­tuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement ducarcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont étéobservées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FACclassique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 %dans le bras paclitaxel/do­xorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chezdes patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a étéobservé une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxelseul (classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ;classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir Résumédes Caractéristiques du Produit de Herceptin). A part ces cas rares, lespatientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie associée.

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effetsindésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence etla sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entreles patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités parpaclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. Laneutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de lapremière cure, une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) est survenuechez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39 % despatients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présentependant plus de 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30–35 jours chez8 % des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a étérésolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avecune durée ≥ 7 jours était de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 %des patients et dans 1,3 % des cures. Lors de l'administration de paclitaxel,il y a eu 3 épisodes septiques (2.8 %) liés au médicament qui se sontavérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle étaitsévère (< 50 000/mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté unediminution du nombre des plaquettes < 75 000/mm3 au moins une fois lors dutraitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chezmoins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients ;elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globulesrouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avecune fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 %des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatasealcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % descas pour chacun de ces paramètres.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas desurdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doitcibler les principales toxicités prévisibles. Cela correspond à unemyélosuppres­sion, des symptômes neurotoxiques périphériques et uneinflammation des muqueuses.

Chez la population pédiatrique, un surdosage peut être associé à unetoxicité aiguë de l’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Agents antinéoplasiques (taxanes) – codeATC : L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage desdimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchantleur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamiquenormale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctionsvitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, lepaclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux demicrotubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution demultiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la toléranceet l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs,randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cis­platine75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139–209), plus de 650 patientesat­teintes d'un cancer de l'ovaire austade IIb-c, III ou IV ont reçu un maximumde 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi del'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essaimajeur (GOG-111/BMS CA 139–022) a évalué un maximum de 6 cycles detraitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administrationde cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes­présentant un cancer primitif de l'ovaire austade III, IV avec une maladierésiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique, ou desmétastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxeln'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, lespatientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ontprésenté un taux de réponse significativement plus élevé, des tempsjusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitementsstan­dards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes maisdes myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientesatteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par perfusion depaclitaxel/cis­platine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçucyclophos­phamide/cispla­tine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patients présentant uncarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitementadjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçuquatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA139–223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientesrecevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque derécidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p =0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p =0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectivesont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez lespatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, lerisque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (IC95 % :0,59–0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avecrécepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a étéréduit de 9 % (IC95 % : 0,78–1,07). Cependant, le schéma de l'étude n'apas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delàde 4 cures. On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que leseffets observés puissent être en partie liés à la différence de durée detraitement entre les 2 bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc,le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme unealternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancerdu sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139–270)présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, lespatients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative durisque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patients recevant ACseul (p = 0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté uneréduction du risque de décès de 7 % (IC95 % : 0.78–1.12). Toutes lesanalyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cetteétude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ontprésenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC95 %: 0.6–0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avecrécepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladiea été de 10 % (IC95 % : 0.7–1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, latolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deuxessais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139–278), l'association de doxorubicine enbolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusionde 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deuxtraitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huitcures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientesat­teintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu dechimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie necomportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ontmontré une différence significative du temps jusqu'à progression pour lespatientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC(8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0.029). La médiane de survie était en faveurde paclitaxel/do­xorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p = 0.004).Dans le bras avec le traitement AT et dans le bras avec traitement FAC,respectivement 44 % et 48 % des patientes ont reçu une chimiothérapi­ecomplémentai­re comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des casrespectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plusélevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponsescomplètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le braspaclitaxel/do­xorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous lesrésultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante enaveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité del‘association du paclitaxel et Herceptin ont été évaluées lors d'uneanalyse planifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinomemétas­tatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant)lors de l'étude HO648g. L'efficacité de Herceptin en association avec lepaclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu desanthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg endose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) enperfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel(175 mg/m­2) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les troissemaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avecune surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant étépréalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a étéadministré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitementtandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'àprogression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pourl'association paclitaxel/tras­tuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'àprogression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %) etla durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxeladmi­nistré seul. Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plussignificative observée pour l'association paclitaxel/tras­tuzumab (voirrubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancerbronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu des schémasthérape­utiques à 6 mg/ml de paclitaxel).Les deux essais étaient randomisés,l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi parle cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur (367 patients ont reçule comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents.Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu dedifférence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (duréemédiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour lecomparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eude différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéficesigni­ficatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats sur laqualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base depaclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidencel'infé­riorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathiepé­riphérique (p < 0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et latolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparativechez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurementpar chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleureréponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considéréscomme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a étéconsidéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès(réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 %(IC 44–70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales.Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premierscycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux deréponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu uninhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteurde protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Letemps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC95 % 257-NE) dans lapopulation cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée, mais laborne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 joursdans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique depaclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période deperfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. Lademi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situéesentre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèlenon-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer enprésence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen dedistribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusionextra­vasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'uneperfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré unepharmacoci­nétique non linéaire. Avec une augmentation de 30 % des doses, de135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la ASC0-∞ augmentaientres­pectivement de 75 % et 81 %.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennesde Cmax étaient de 1,530 ng/ml (761–2,860 ng/ml) et les valeurs moyennesd'ASC 5.619 ng.hr/ml (2,609–9,428 ng.hr/ml). La clairance était de20.6 l/h/m2 (intervalle 11–38) et le volume de distribution était 291 l/m2(121–638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures(in­tervalle 12–33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxelétait minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxellors de l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ontmontré que le taux de liaison protéique moyen du médicament était de 89 à98 %. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone oudiphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pasaffectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pasentièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé dumédicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % dela dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Lemétabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer leprincipal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que lepaclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvéeau niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous formede 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sousforme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métaboliteshy­droxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, CYP3A4 et l’ensembleCYP2C8 et CYP3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenirmétabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas étérecherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patienthémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à unedose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients nondialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante depaclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de ladoxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'expositionplas­matique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque lepaclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine quelorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration desmédicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements,ve­uillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine,de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisationde ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, lepaclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de sonmécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagènein vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, etdiminue la fertilité chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol, éthanolanhydre.

6.2. Incompati­bilités

L'huile de ricin polyoxyéthylénée (ricinoléate de macrogolglycérol) peutprovoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl)phta­late] par le PVC, enquantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, lapréparation, conservation et l'administration de solution diluée de paclitaxeldoit être effectuée à l'aide de matériel dépourvu de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produitdoit être conservé pendant un maximum 28 jours à 25°C. Toute autre duréeet condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilitéde l'utilisateur.

La stabilité chimique et physique de la solution préparée pour laperfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu’elleest diluée dans une solution injectable de glucose à 5 % et dans une solutionde Ringer injectable contenant du glucose à 5 %, et pendant 14 jours lorsquelorsqu'elle est diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée enconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans son emballage extérieur d’origine, à l’abri dela lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre de type I) de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml contenantrespec­tivement 30 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg de paclitaxel avec un bouchon(caoutchouc bromobutyl) et une capsule métallique (aluminium) munie d'un disqueen polypropylène.

Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protectionen plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tout agent cytotoxique, PACLITAXEL ARROW doit être manipulé avecprudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissantl’a­sepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à ceteffet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre lesprécautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou lesmuqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone à l'eau et au savon.Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et desérythèmes ont pu être observés. En cas de contact avec les muqueuses, lesrincer abondamment à l'eau. En cas d’inhalations, des dyspnées, des douleursthora­ciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont étérapportées.

Si les flacons non ouverts sont réfrigérés, un précipité peutapparaître qui se dissout lors du retour à température ambiante, avec peu oupas d'agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solutiondemeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devraêtre éliminé.

Suite à des multiples insertions d'aiguille et prélèvements de produit,les flacons conservent une stabilité microbiologique, chimique et physiquejusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservationlors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Les « systèmes fermés », par exemple le stylo de chimio dispensation oudes systèmes analogues ne doivent pas être utilisés pour le prélèvementétant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon duflacon, d'où une perte du caractère stérile.

Avant d'être perfusé PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pourperfusion doit être dilué avec des techniques aseptiques. Les solutions pourperfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution : solution pourperfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion de glucose à5 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % et du chlorure desodium à 0,9 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % dans unesolution de Ringer, pour une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La stabilité physico-chimique des solutions diluées a été démontrée à5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dansune solution de glucose à 5 % et dans une solution de 5 % de glucose dans unesolution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution aété réalisée dans une solution pour injection de chlorure de sodium à0,9 %. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et ladurée de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité del'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiquesvalidées et contrôlées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaineturbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est paséliminée lors de la filtration. Afin de réduire les risques de précipitationla dilution de PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution pour pour perfusion doitêtre utilisée dès que possible après dilution. Le paclitaxel doit êtreadministré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante àmicropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'aété constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulureIV équipée d'un filtre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours desperfusions de paclitaxel, habituellement vers la fin d'une période de perfusionde 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas étéélucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solutiondiluée. En vue de réduire le risque d’apparition d’un précipité, lepaclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et,toute agitation, vibration ou secousse excessive devra être évitée. Lesnécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Aucours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrementcon­trôlé et la perfusion devra être arrêtée si un précipitése forme.

Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP (di-2-éthylhexylphta­late), qui peut être libéré par les poches, systèmes de perfusion etautres instruments médicaux pour perfusion plastifiés au PVC, les solutionsdiluées de paclitaxel devront être conservées dans des bouteilles (en verreou en polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène oupolyoléfine) sans PVC et administrées grâce à des systèmes de perfusionrevêtus de polyéthylène. Le raccordement de systèmes filtrants (par exempleIVEX-2®) plastifiées au PVC à l'entrée et/ou la sortie des tubulures pourperfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP (voirrubrique 6.2).

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protectionainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. Si aucune chambre deprotection n'est disponible, un masque et des lunettes doivent êtreutilisés.

2. Les femmes enceintes ou pouvant le devenir, ne doivent pas manipuler ceproduit.

3. Les contenants ouverts, tels que les ampoules pour injection et lesflacons pour perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubesusagés, et les résidus de produits cytotoxiques, doivent être considéréscomme des déchets dangereux et être éliminés conformément auxréglementations locales relatives à la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

4. Suivre les instructions ci-dessous si le produit est renversé :

· des vêtements de protection doivent être portés ;

· le verre cassé doit être ramassé et placé dans le conteneur destinéaux DECHETS DANGEREUX ;

· les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avecd'abondantes quantités d'eau froide ;

· les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et lematériel utilisé à cet effet doit être jeté parmi les DECHETSDANGEREUX.

5. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec la peau, rincer abondamment lazone contaminée à l'eau courante puis laver avec du savon et de l'eau. En casde contact avec les muqueuses, laver soigneusement la zone touchée avec del'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

6. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec les yeux, laver soigneusementet abondamment avec de l’eau froide. Contactez immédiatement unophtalmologue.

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant étéen contact avec le paclitaxel doit être éliminé conformément aux procédureslocales de traitement des déchets cytotoxiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 240 4 6 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 574 241 0 7 : 16,7 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 574 242 7 5 : 25 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 574 243 3 6 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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