PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune, visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de l'ovaire

Le paclitaxel est indiqué en première intention dans le traitementchi­miothérapeuti­que des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé ourésiduel (>1cm) après laparotomie initiale, en association avec lecisplatine.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement de seconde intention descancers métastatiques de l'ovaire après échec du traitement standard à basede platine.

Cancer du sein

Le paclitaxel est indiqué en tant que traitement adjuvant lors de la priseen charge des patientes atteintes de cancer du sein avec envahissementgan­glionnaire lymphatique, à la suite du traitement par anthracycline etcyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par paclitaxel doit êtreconsidéré comme une alternative à l'administration prolongée durégime AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein austade localement avancé ou métastatique soit en association avec uneanthracycline chez les patientes candidates à ce type de traitement soitcombiné au trastuzumab chez les patientes présentant une surexpression durécepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2) à un niveau3+ déterminée par immunohistochimie et pour lesquelles une anthracycline n'estpas indiquée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le paclitaxel en monothérapie est indiqué dans le traitement des cancers dusein métastatiques dont le traitement préalable a échoué ou chez lespatientes chez qui un traitement standard à base d'anthracycline n'est pasindiqué.

Cancer bronchique non à petites cellules au stade avancé

Le paclitaxel est indiqué en association avec le cisplatine dans letraitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) chez lespatients qui ne sont pas candidates à une chirurgie potentiellement curativeet/ou à une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi associé au SIDA

Le paclitaxel est indiqué chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposiassocié au SIDA (SK) au stade avancé et dont le traitement préalable paranthracycline liposomale a échoué.

Des données d'efficacité limitées soutiennent cette indication, unrésumé des études correspondantes est présenté à la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant usage (voirrubrique 6.6) et ne doit être administrée que par voie intraveineuse.

Le paclitaxel devrait être perfusé à travers un filtre intégréconstitué d'une membrane microporeuse d'un diamètre maximum de 0,22 µm (voirrubrique 6.6).

Avant le traitement de paclitaxel, une prémédication par lescorticosté­roïdes, les antihistaminiques et les antagonistes des récepteurs H2doit être réalisée chez tous les patients, p.ex.:

8 à 20 mg pour les patients atteints d'un syndrome de Kaposi (SK)

ou un autre antihistaminique équivalent tel que la chlorphénamine

i.v. = intraveineux

Traitement de première intention du cancer de l'ovaire:

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'investigati­on,l'associati­on thérapeutique de paclitaxel et de cisplatine estrecommandée.

En fonction de la durée de perfusion, deux doses de paclitaxel sontconseillées: 175 mg/m2 de paclitaxel administrés en perfusion intraveineusesur une période de 3 heures suivis par 75 mg/m2 de cisplatine toutes lestrois semaines, ou 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur 24 heures suivispar 75 mg/m2 de cisplatine avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles(voir rubrique 5.1).

Traitement de seconde intention du cancer de l'ovaire:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2, administrée sur unepériode de 3 heures toutes les 3 semaines.

Chimiothérapie adjuvante du cancer du sein:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures toutes les 3 semaines et sur un total de quatre cycles,à la suite d'un traitement par AC.

Chimiothérapie de première intention du cancer du sein:

Lorsqu'il est associé à la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doitêtre administré 24 heures après celle-ci. La dose recommandée de paclitaxelest de 220 mg/m2, administrée par voie intraveineuse sur une période de3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles thérapeutiques(voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lorsqu'il est utilisé en association avec le trastuzumab, le paclitaxel estadministré à la dose de 175 mg/m2 par voie intraveineuse sur une période de3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles (voir rubrique5.1). La perfusion de paclitaxel peut être débutée le jour suivant lapremière dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses ultérieures detrastuzumab si la dose précédente de celui-ci a été bien tolérée (pour laposologie détaillée du trastuzumab, consulter le résumé descaractéristiques du trastuzumab).

Traitement de seconde intention du cancer du sein:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2, administrée sur unepériode de 3 heures, toutes les 3 semaines.

Traitement du CBNPC avancé:

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2, administrée sur unepériode de 3 heures, suivie de 80 mg/m2 de cisplatine toutes les3 semaines.

Traitement du SK associé au SIDA:

La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2, administrée par voieintraveineuse sur une période de 3 heures toutes les deux semaines.

Les différentes doses de paclitaxel devront être administrées en fonctionde la tolérance individuelle du patient.

Le paclitaxel ne doit être réadministré que lorsque le taux deneutrophiles est ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 pour les patients atteints du SK)et celui des plaquettes est ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 pour les patientsatteints du SK).

Chez les patients souffrant de neutropénie sévère (taux de neutrophiles< 500/mm3 pendant 7 jours) ou de neuropathie périphérique sévère, ladose de paclitaxel doit être réduite de 20 % (25 % chez les patientsatteints du SK) pour les cycles suivants (voir rubrique 4.4).

Patient présentant une insuffisance hépatique:

On ne dispose pas de données adéquates permettant de recommander unajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquelégère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités parpaclitaxel.

4.3. Contre-indications

Paclitaxel STADA est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier lericinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4).

Le paclitaxel est contre-indiqué au cours de la grossesse et del'allaitement (voir rubrique 4.6) et ne devrait pas être utilisé chez lespatients dont le taux initial de neutrophiles est <1.500/mm3 (<1.000/mm3pour les patients atteints du SK).

Dans le SK, le paclitaxel est également contre-indiqué chez les patientsprésentant des infections concomitantes, graves et non contrôlées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel ne doit être administré que sous la surveillance d'unmédecin ayant l'expérience de l'utilisation d'agents chimiothérape­utiques.Etant donné que des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent avoirlieu, un équipement de soutien médicamenteux approprié devra êtredisponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base decorticostéroïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes H2 (voirrubrique 4.2).

L'administration de paclitaxel doit précéder celle de cisplatine lorsqueces substances sont utilisées de manière concomitante (voirrubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères caractérisées par unedyspnée, une hypotension nécessitant un traitement, un œdème angioneurotiqueet une urticaire généralisée sont observés chez <1 % des patientsrecevant du paclitaxel après une prémédication adéquate. Ces réactions sontprobablement dues à une libération d'histamine. Dans les cas de réactionsd'hy­persensibilité sévères, la perfusion de paclitaxel devra être arrêtéeimmédi­atement et un traitement symptomatique devra être instauré, le patientne devant plus être réexposé au médicament.

La myélodépression (se manifestant surtout par une neutropénie)re­présente une toxicitélimitante. Des contrôles fréquents de la formulesanguine doivent être institués. Le traitement des patients ne doit êtrepoursuivi que si le taux de neutrophiles atteint au moins un taux ≥ 1.500/mm3(≥ 1.000/mm3 pour les patients atteints du SK) et que le taux de plaquettessoit 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 pour les patients atteints du SK). Dans lesétudes cliniques du SK, dans la majorité des cas, les patients ont reçu desfacteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarementrapportés lors de l'administration d'une monothérapie à base de paclitaxel.Si les patients développent des troubles importants de la conduction durant laprise de paclitaxel, un traitement approprié et une surveillance cardiaquecontinue doivent être appliqués pendant les cycles thérapeutique­sultérieurs. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont étéobservées lors de l'administration de paclitaxel; ces patients sontgénéralement asymptomatiques et ne nécessitent aucun traitement. Unmonitorage fréquent des signes vitaux en particulier durant la première heurede la perfusion de paclitaxel est recommandé. Des effets cardiovascula­iressévères ont été observés plus fréquemment dans le CBNPC que dans le cancerdu sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxela été noté dans une étude clinique chez des patients atteints de SK associéau SIDA.

Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab dans le cadre du traitement initial du carcinome mammairemétas­tatique, une attention particulière doit être accordée au suivi de lafonction cardiaque. Lorsque les patients sont candidats à un traitement de cetype associant le paclitaxel, ils doivent bénéficier d'une évaluationcardiaque standard comportant une anamnèse, un examen clinique, un ECG, unéchocardiogramme et/ou un angiogramme isotopique (MUGA). En outre, la fonctioncardiaque doit être contrôlée pendant le traitement (p.ex. tous les troismois). Le suivi peut contribuer à l'identification des patients quidévelopperont un trouble cardiaque et les médecins traitants doivent évaluerprudemment la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée lorsqu'ilsdécident de l'intervalle séparant les contrôles de la fonction ventriculaire­.Lorsque les investigations paracliniques indiquent une détérioration de lafonction cardiaque, même si celle-ci est asymptomatique, les médecinstraitants doivent mettre soigneusement en balance les bénéfices cliniques dela poursuite du traitement avec les risques potentiels d'atteintes cardiaques etnotamment de lésions potentielles irréversibles.

Si le traitement est poursuivi, le suivi de la fonction cardiaque devra êtreplus fréquent (p.ex. tous les 1–2 cycles). Pour plus de détails, consulterle Résumé des Caractéristiques de trastuzumab ou de la doxorubicine.

Bien que l'apparition d'une neuropathie périphérique soit fréquente, ledéveloppement de symptômes sévères est rare. Dans les cas de neuropathiesévère, une réduction de la dose de 20 % (25 % chez les patients atteintsdu SK) pour tous les cycles ultérieurs de paclitaxel, est recommandée. Dans letraitement du CBNPC et en première intention du cancer de l'ovaire,l'ad­ministration de paclitaxel en perfusion sur 3 heures associé au cisplatinea entraîné une plus grande incidence de neurotoxicité sévère qu'unemonothérapie par paclitaxel ou un traitement par cyclo-phosphamide suivi decisplatine.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sont exposés à un risqueaccru de toxicité, en particulier de myélodépressions de grades III- IV. Chezles patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une augmentationde la toxicité du paclitaxel n'a pas été mise en évidence lors de sonadministration par perfusion sur une période de 3 heures. Lorsque lepaclitaxel est perfusé sur une période plus longue, une augmentation de ladépression médullaire peut être observée chez des patients souffrantd'in­suffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent êtresurveillés étroitement afin d'empêcher le développement d'une dépressionmédu­llaire prononcée (voir rubrique 4.2). Les données disponibles nepermettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints de cholestasesévère en début d'étude. Les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère ne doivent pas être traités par paclitaxel.

Du fait de la présence d'éthanol à 96 % (404 mg/ml) dans PaclitaxelSTADA, des effets possibles sur le système nerveux central (SNC) ainsi qued'autres effets peuvent être observés (voir rubrique 4.3).

Paclitaxel STADA contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut êtreà l'origine de réactions allergiques sévères (voir rubrique 4.3).

Une administration intra-artérielle de paclitaxel doit êtreparticulière­ment évitée étant donné que des études animales ont montrédes réactions tissulaires locales allergiques sévères suivant uneadministration intra-artérielle.

Une colite pseudo-membraneuse a été rapportée dans de rares cas, notammentchez des patients qui n'avaient pas été traités par les antibiotiques demanière concomitante. Cette réaction doit être prise en considération lorsdu diagnostic différentiel des cas de diarrhées sévères ou persistantessur­venant pendant ou peu après le traitement par paclitaxel.

Le paclitaxel en association avec une radiothérapie des poumons, quel que cesoit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumonieinter­stitielle.

Chez les patients atteints de SK, les mucosites sévères sont rares. Si desréactions sévères ont lieu, la posologie du paclitaxel doit être réduite de25 %.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication decimétidine.

Dans le cadre de la chimiothérapie de première intention du cancer del'ovaire, il est recommandé d'administrer le paclitaxel avant le cisplatine.Lorsque le paclitaxel est donné avant le cisplatine, son profil de sécuritéest le même qu'en monothérapie. Lorsque le paclitaxel est administré aprèsle cisplatine, les patientes montrent une dépression médullaire plusprononcée et une diminution de 20 % de la clairance du paclitaxel %. Lespatientes traitées par paclitaxel et cisplatine peuvent présenter un risqueélevé d'insuffisance rénale par rapport à la monothérapie de cisplatinedans les cancers gynécologiques.

Etant donné que l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolitesactifs peut être diminuée lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sontadministrés de manière rapprochée, le paclitaxel devra être administré24 heures après la doxorubicine dans le cadre du traitement initial du cancerdu sein métastatique (voir rubrique 5.2).

Le paclitaxel est métabolisé en partie par les iso-enzymes CYP2C8 et CYP3A4du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Les études cliniques ont montré que lemétabolisme du paclitaxel en 6a-hydroxypaclitaxel par le CYP2C8 était laprincipale voie métabolique chez l'homme. L'administration concomitante dekétoconazole, connu pour être un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'inhibe pasl'élimination du paclitaxel chez les patients; ces deux médicaments peuventdonc être administrés simultanément sans adaptation de leur posologie. Ilexiste peu d'autres données concernant les interactions médicamenteuses­potentielles entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhi­biteurs du CYP3A4.La prudence est donc de mise lors de la prise concomitante de paclitaxel etd'autres médicaments connus pour inhiber (érythromycine, fluoxétine,gem­fibrozil) ou induire (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne,phé­nobarbital, efavirenz, névirapine) soit le CYP2C8 soit le CYP3A4.

Des études menées chez des patients atteints de SK qui ont pris de nombreuxmédicaments de manière concomitante ont montré que la clairance systémiquedu paclitaxel était significativement plus faible en présence de nelfinavir etritonavir, mais pas en présence d'indinavir. On ne dispose pas de suffisammentde données concernant les interactions avec d'autres inhibiteurs desprotéases. Par conséquent, il faut donc être particulièrement prudent lorsde l'administration de paclitaxel chez les patients traités simultanément pardes inhibiteurs des protéases.

La teneur en alcool de ce médicament peut altérer les effets d'autresmédica­ments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde paclitaxel chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et lepaclitaxel est suspecté d'être à l'origine de malformations graves chez lenouveau-nélorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Paclitaxel STADA est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliserune contraception efficace pendant le traitement; de plus, elles doiventinformer leur médecin immédiatement en cas de grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Lepaclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le paclitaxel n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. Toutefois, il faut mentionner que la préparationcontient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf mentions contraires, les observations suivantes se réfèrent à la basede données de sécurité générale de 812 patients présentant une tumeursolide et traités par une monothérapie à base de paclitaxel dans le cadred'études cliniques. Etant donné que la population atteinte de SK est trèsspécifique, un chapitre spécial basé sur l'étude clinique de 107 patientsest présenté à la fin de ce point.

Sauf mentions contraires, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables sont généralement comparables chez les patients recevant lepaclitaxel dans le cadre d'un cancer ovarien, mammaire ou bronchique non àpetites cellules. Aucune des toxicités observées n'a été influencéepar l'âge.

L'effet indésirable le plus fréquent a été la myélodépression. Desneutropénies sévères (<500 cellules/mm3) se apparues chez 28 % despatients sans toutefois avoir été associées à des épisodes de fièvre.Seulement 1 % des patients ont présenté une neutropénies sévère de7 jours ou plus. Une thrombocytopénie a été observée chez 11 % despatients et 3 % des patients ont présenté un nadir du taux de plaquettes<50,000/m­m3, dont au moins un en cours d'étude. Une anémie a étéobservée chez 64 % des patients, mais n'a été sévère (Hb <5 mmol/l) quechez 6 % d'entre eux. L'incidence et la sévérité de l'anémie dépendent dutaux d'hémoglobine initial.

La neurotoxicité, représentée principalement par les neuropathiespé­riphériques, semble avoir été plus fréquente et plus sévère lors de laperfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, sévère dans15 % des cas) qu'au cours d'une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 %de neuropathies périphériques, 3 % sévères) lorsque le paclitaxel a étéassocié au cisplatine. Dans le traitement des CBNPC et des cancers de l'ovairepar administration de paclitaxel sur une période de 3 heurespuis decisplatine, il existe une augmentation nette de l'incidence des cas deneurotoxicité sévère. Les neuropathies périphériques peuvent survenir à lasuite du premier cycle thérapeutique et s'aggraver lors de l'expositionrépétée au paclitaxel. LaUne europathie périphérique a entraînél'inte­rruption du traitement par paclitaxel dans quelques cas. Les troubles dela sensibilité s'améliorent ou disparaissent généralement dans les quelquesmois qui suivent l'arrêt du traitement par paclitaxel. Les neuropathiespré­existantes résultant de traitements antérieurs ne représentent pas unecontre-indication au traitement par paclitaxel.

Les arthralgies ou myalgies ont affecté 60 % des patients et étésévères chez 13 % d'entre eux.

Une réaction d'hypersensibilité significative à issue potentiellemen­tfatale (définie par une hypotension nécessitant un traitement, un œdèmeangioneu­rotique, une détresse respiratoire nécessitant un traitementbroncho-dilatateur ou une urticaire généralisée) s'est produite chez deuxpatients (< 1 %). Chez 34 % des patients (17 % de tous les cycles) desréactions d'hypersensibilité mineures ont été observées. Celles-ci,constituées essentiellement par des rougeurs et des éruptions cutanées, n'ontpas nécessité d'intervention thérapeutique ni imposé l'arrêt du traitementde paclitaxel.

Des réactions au site d'injection au cours de l'administration intraveineuse­peuvent entraîner des œdèmes localisés, des douleurs, de l'érythème et uneinduration; une extravasation peut se traduire occasionnellement par unecellulite. Des indurations et/ou desquamations de la peau ont été rapportées,parfois associées à une extravasation. Une dépigmentation cutanée peutégalement avoir lieu. La récurrence de réactions cutanées sur le site d'uneextravasation antérieure, suite à l'administration de paclitaxel sur un autresite, à savoir « une récidive », a été rarement rapportée. On ne connaîtjusqu'à présent aucun traitement spécifique de l'extravasation.

Le tableau ci-dessous répertorie, indépendamment de leur sévérité, leseffets indésirables associés à l'administration d'une monothérapie depaclitaxel en perfusion de 3 heures à des patients au stade métastasique(812 pa­tients traités dans le cadre d'études cliniques) et ceux déclarésdans la période de surveillance post-commercialisation* du paclitaxel.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés selon lesfréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent(≥ 1/1,000, <1/100); rare (≥ 1/10,000, <1/1,000); très rare (≤1/10,000), inconnu (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et traitées en adjuvant parpaclitaxel consécutivement à l'administration du protocole AC, une toxiciténeuro­sensorielle, des réactions d'hypersensibilité, desarthralgies/my­algies, une anémie, des infections, une fièvre, desnausées/vo­missements et une diarrhée plus sévères ont été plusfréquemment observées que chez les patientes uniquement traitées par AC.Toutefois, la fréquence de ces effets a été semblable à celle observée lorsde l'utilisation du paclitaxel en monothérapie, comme il a été ditplus haut.

Traitement combiné

La discussion suivante se réfère à deux essais majeurs concernant lachimiothérapie de première intention des cancers de l'ovaire (paclitaxel +cisplatine: plus de 1050 patients), deux essais de phases III sur le traitementde première intention des cancers du sein métastatiques: l'un évaluantl'asso­ciation de doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patients),l'au­tre évaluant l'association de trastuzumab (analyse en sous-groupeplanifiée paclitaxel + trastuzumab: 188 patients) et deux essais de phase IIIdans le cadre du traitement du CBNPC au stade avancé (paclitaxel + cisplatine:plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Lors d'une administration intraveineuse sur une période de 3 heures dans lecadre du traitement de première intention des cancers de l'ovaire, lafréquence et la sévérité de la neurotoxicité, des arthralgies/my­algies etdes réactions d'hypersensibilité ont été plus importantes chez les patientestraitées d'abord par paclitaxel puis par cisplatine que chez les patientestraitées par cyclophosphamide puis par cisplatine. La myélodéppression aété moins fréquente et moins sévère lors de l'association de paclitaxeladmi­nistré en une perfusion sur trois heures et de cisplatine que lors del'association de cyclophosphamide et de cisplatine.

Dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique,lors de l'administration de paclitaxel (220 mg/m2 ) en perfusion de 3 heures24 heures après la prise de doxorubicine, les signes suivants ont été plusfréquents et plus sévères qu'avec le protocole standard FAC (5-FU 500 mg/m2,doxo­rubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2): neutropénie, anémie,neuropathies périphériques, arthralgies/my­algies, asthénie, fièvre etdiarrhée. Les nausées et vomissements ont été moins fréquents et moinsgraves lors de l'administration concomitante de paclitaxel (220 mg/m2) et dedoxorubicine (50 mg/m2) qu'avec le protocole standard FAC. L'utilisation decorticostéroïdes a pu contribuer à diminuer la fréquence et la gravité desnausées et vomissements dans le bras paclitaxel/do­xorubicine.

Lorsque le paclitaxel a été administré sous forme de perfusion de3 heures en association avec le trastuzumab dans le cadre du traitement depremière intention de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique,les effets suivants ont été rapportés (indépendamment de la relation aupaclitaxel ou au trastuzumab) plus fréquemment que lors de l'administration dupaclitaxel en monothérapie: insuffisance cardiaque (8 % contre 1 %),infection (46 % contre 27 %),frissons (42 % contre 4 %), fièvre (47 %contre 23 %), toux (42 % contre 22 %), éruption (39 % contre 18 %),arthralgie (37 % contre 21 %), tachycardie (12 % contre 4 %), diarrhée(45 % contre 30 %), hypertonie (11 % contre 3 %), épistaxis (18 % contre4 %), acné (11 % contre 3 %), herpes simplex (12 % contre 3 %),traumatisme accidentel (13 % contre 3 %), insomnie (25 % contre 13 %),rhinite (22 % contre 5 %), sinusite (21 % contre 7 %) et réaction au sited'injection (7 % contre 1 %). Certaines différences de fréquence énoncéesci-dessus peuvent être dues au nombre et à la durée croissants destraitements de paclitaxel/tras­tuzumab et de paclitaxel en monothérapie.

Lorsque la doxorubicine a été administrée en association avec lepaclitaxel dans le traitement ducancer du sein métastatique, des anomalies dela contraction cardiaque ( 20 % de réduction de la fraction d'éjection duventricule gauche) ont été observées chez 15 % des patients contre. 10 %avec le protocole standard FAC. Une insuffisance cardiaque congestive a étéobservée chez moins de 1 % des patientes dans les deux braspaclitaxel/do­xorubicine et FAC standard.

L'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez lespatients traités préalablement par les anthracyclines a résulté en uneaugmentation de la fréquence et sévérité des troubles de la fonctioncardiaque par rapport aux patients traités par paclitaxel en monothérapie(clas­ses I/II de la NYHA: 10 % contre. 0 %; classes III/IV: 2 % contre. 1 %)et a été rarement associée à des décès (voir trastuzumab, résumé descaractéristiques du produit).A l'ex­ception de ces rares cas, les patientsont répondu à un traitement médicamenteux lorsque celui-ci étaitapproprié.

Une pneumopathie radique a été observée chez des patients traités parradiothérapie de manière concomitante.

Sarcome de Kaposi associé au SIDA

En dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voirci-dessous), une étude clinique portant sur 107 patients a montré que lafréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralementsem­blables chez les patients atteints d'un SK et ceux traités par paclitaxel enmonothérapie pour d'autres tumeurs solides..

Affections hématologiques et du système lymphatique: la myélodépression aété la toxicité limitante majeure. La neutropénie a représenté latoxicité hématologique la plus importante. Au cours du premier cycle detraitement, une neutropénie sévère (<500 cellules/mm3) est apparue chez20 % des patients. Au cours de la période totale du traitement, uneneutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. La neutropéniea persisté pendant >7 jours chez 41 % des patients et pendant 30 à35 jours chez 8 % d'entre eux. Le taux s'est rétabli en l'espace de 35 jourschez tous les patients suivis. L'incidence d'une neutropénie de grade 4 durant7 jours ou plus a été de 22 %.

Une fièvre neutropénique liée au paclitaxel a été observée chez 14 %des patients et dans 1,3 % des cycles thérapeutiques. Lors de l'administrationde paclitaxel, 3 épisodes septiques (2,8 %) liés au médicament se sontavérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients et a étésévère (<50,000 cellu­les/mm3) dans 9 % des cas. Seulement 14 % despatients ont présenté une chute du taux de leurs plaquettes (taux<75.000 ce­llules/mm3) au moins une fois au cours du traitement. Desépisodes de saignements dus au paclitaxel ont été observés chez <3 % despatients, mais ces épisodes hémorragiques étaient localisés.

De l'anémie (Hb <11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients et aété sévère (Hb <8 g/dl) pour 10 % d'entre eux. Des transfusions deglobules rouges ont été nécessaires dans 21 % des cas.

Affections hépatobiliaires: parmi les patients (>50 % traités par desinhibiteurs des protéases) dont la fonction hépatique initiale était normale,28 %, 43 % et 44 % ont montré respectivement une élévation de labilirubine, des alcalines phosphatase et de l'AST (SGOT). Pour chacun de cesparamètres, des augmentations sévères ont été notées dans 1 %des cas.

4.9. Surdosage

Un antidote contre les effets d'un surdosage de paclitaxel n'est pas connu.Les complications primaires attendues dans le cadre d'une overdoseconsis­teraient en une myélodépression, une neuropathie périphérique et unemucosite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: agent antinéoplasiqu­e/taxanes

Code ATC: L01CD01

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui favorise la réunion demicrotubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules enempêchant la dépolymérisation. Cette stabilisation entraîne une inhibitionde la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est vitalepour l'interphase et quelques phases de la mitose cellulaire. De plus, lepaclitaxel provoque la formation d'alignements et de faisceaux anormauxdemicro­tubules au cours du cycle cellulaire ainsi que de multiples groupementsen étoile de microtubules (asters) au cours de la mitose.

Lors de deux grands essais cliniques randomisés et contrôlés, l'innocuitéet l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées dans le traitement depremière intention des cancers de l'ovaire (contre l'association­cyclophosphami­de 750 mg/m2/cis­platine 75 mg/m2). Lors de l'essai«Intergroup» (BMS CA 139–209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancerde l'ovaire primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV ont reçu au maximum9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine(75 mg/m2) ou un témoin.

Dans l'étude «Intergroup» (B-MS CA 139–209), plus de 650 patientes­souffrant d'un carcinome ovarien primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV

Le deuxième grand essai (GOG-111/B-MS CA139–022) a évalué un maximum de6 cycles soit de paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) associé aucisplatine (75 mg/m2), soit le contrôle chez plus de 400 patients présentantun cancer de l'ovaire primaire aux stades III / IV avec tumeur résiduelle >1cm après laparotomie de stadification ou métastases dispersées.

Alors que les différentes posologies du paclitaxel n'ont pas directementété comparées entre elles, les patientes des deux essais traitées par lepaclitaxel associé au cisplatine ont eu un taux de réponse significative­mentplus élevé, un temps plus long jusqu'à la progression ainsi qu'un temps pluslong de survie par rapport au traitement standard. La neurotoxicité, lesarthralgies/my­algies ont été plus importantes et la myélodépression plusfaible chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitéespar perfusion de paclitaxel/cis­platine pendant 3 heures par rapport auxpatientes ayant reçu l'association cyclophosphami­de/cisplatine.

Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patiente­satteintes d'un cancer du sein avec envahissement des ganglions lymphatiques ontreçu quatre cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA139–223) suivi soit d'un traitement adjuvant de paclitaxel soit d'aucunechimi­othérapie. Le suivi moyen a été de 69 mois. En général, le paclitaxela entraîné une réduction significative (18 %) du risque de récidive parrapport aux patientes ayant uniquement reçu l'association AC (p=0,0014) ainsiqu'une réduction significative (19 %) de la mortalité ((p= 0,0044) parrapport aux patientes traitées par l'association AC seule.

Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous lessous-groupes de patients. Chez les patientes dont les tumeurs étaientnégatives aux récepteurs hormonaux/ ou qui présentaient une tumeur inconnue,la réduction du risque de récidive a été de 28 % (IC à 95 %:0,59–0,86). Dans le sous-groupe des patientes dont les tumeurs étaientpositives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidives aété de 9 % (IC à 95 %: 0,78–1,07).Toutefois l'essai tel qu'il a étéconçu n'a pas évalué les effets d'une prolongation du traitement par ACau-delà des 4 cycles. On ne peut exclure, même en se basant uniquement surcette étude, que les effets observés pourraient être dus en partie à ladifférence de durée du traitement chimiothérapique entre les deux bras (AC4 cycles; AC + paclitaxel 8 cycles). Cependant le traitement adjuvant parpaclitaxel devrait être considéré comme une alternative à la prolongation duschéma AC.

Au cours d'une seconde étude de grande envergure sur le cancer du sein avecenvahissement ganglionnaire lymphatique menée selon un plan similaire,3060 pa­tientes ont été choisies au hasard pour recevoir ou non quatre cyclesde paclitaxel à fortes doses (225 mg/m2) consécutifs à quatre cycles d'AC(NSABP B-28, BMS CA139–270). Au cours d'un suivi moyen de 64 mois, uneréduction significative de 17 % du risque de récidive a été notée chez lespatientes sous paclitaxel, par rapport aux patientes sous AC seul (p=0,006); letraitement par paclitaxel a été associé à une réduction de 7 % du risquede mortalité (IC à 95 %: 0,78–1,12). Toutes les sous-analyses ont montrédes résultats en faveur du paclitaxel. Lors de cette étude, une réduction de23 % du risque de rechute (IC à 95 %: 0,6–0,92) a été observée chez lespatientes avec tumeurs positives aux récepteurs hormonaux: le risque derécidive a été de 10 % (IC à 95 %: 0,7–1,11) dans le sous-groupe depatientes avec tumeurs négatives aux récepteurs hormonaux.

L'efficacité et la sécurité du paclitaxel en traitement de première lignedu cancer du sein métastatique ont été évaluées au cours de deux étudespivots de phase III, randomisées, contrôlées et ouvertes.

Au cours d'une première étude (BMS CA139–278), la combinaison d'un bolusde doxorubicine (50 mg/m2) suivi après 24 heures d'une perfusion depaclitaxel (220 mg/m2 sur 3 heures) (AT) a été comparée avec le traitementstandard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide500 mg/m 2), les deux traitements ayant été administrés toutes les troissemaines pendant huit cycles. Dans cette étude randomisée, 267 patientesat­teintes d'un cancer du sein métastatique et soit n'ayant pas reçu detraitement chiomiothérape­utique antérieur, soit n'ayant reçu qu'untraitement chimiothérapeutique sans anthracycline comme adjuvant, ont étérecrutées. Les résultats montrent une différence significative au niveau dela durée sans progression pour les patientes sous AT, par rapport à cellessous FAC (8,2 contre 6,2 mois; p=0,029). La survie moyenne a montré unesupériorité de la combinaison paclitaxel/do­xorubicine par rapport autraitement par FAC (23,0 contre 18,3 mois; p=0,004). Dans le groupe sous AT etle groupe sous FAC, 44 % et 48 % des patientes (respectivement) ont ététraitées par chimiothérapie de suivi comprenant des taxanes dans 7 % et 50 %des cas, respectivement. Le taux de réponse global est apparu significative­mentsupérieur dans le groupe sous AT par rapport au groupe sous FAC (68 % contre55 %). Une réponse complète a été observée chez 19 % des patientestraitées par la combinaison paclitaxel/do­xorubicine et chez 8 % despatientes sous FAC. Tous les résultats d'efficacité ont ensuite étéconfirmés par un audit indépendant et mené en aveugle.

Au cours d'une seconde étude pivot, l'efficacité et la sécurité de lacombinaison paclitaxel/tras­tuzumab ont été évaluées par analyse planifiéede sous-groupes (patientes avec cancer du sein métastasé et ayant auparavantreçu un traitement adjuvant par des anthracyclines) de l'étude HO648g.L'efficacité du trastuzumab en combinaison avec le paclitaxel chez lespatientes sans traitement adjuvant antérieur par des anthracyclines n'a pasété démontrée. L'association de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion sur 3 heurestoutes les trois semaines) a été comparée à l'administration de paclitaxelseul (175 mg/m2, en perfusion sur 3 heures toutes les 3 semaines) chez188 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec surexpressiond'HER2 (2+ ou 3+, mesure par immunohistochimie) et ayant été traitéesantéri­eurement par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutesles trois semaines sur au moins six cycles et le trastuzumab a été administrétoutes les semaines jusqu'à l'apparition de la progression de la maladie.L'étude a montré un bénéfice significatif de l'association­paclitaxel/tras­tuzumab en termes de durée jusqu'à la progression(6,9 con­tre 3,0 mois), de taux de réponse (41 % contre 17 %) et de duréede la réponse (10,5 contre 4,5 mois) par rapport au paclitaxel seul. Latoxicité la plus significative observée avec l'association­paclitaxel/tras­tuzumab a correspondu à des troubles cardiaques (voirrubrique 4.8).

L'administration de paclitaxel (175 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) aété évaluée pour le traitement du CBNPC avancé au cours de deux étudescliniques de phase III (367 patientes sous traitement contenant du paclitaxel).Une randomisation a été effectuée dans les deux essais, l'un comparantl'as­sociation avec la cisplatine seule (100 mg/m2), l'autre utilisant leténiposide (100 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) comme traitement decomparaison (367 patientes sous le traitement de comparaison). Les résultatsdes deux études sont apparus similaires.

Concernant le critère primaire – la mortalité – aucune différencesig­nificative n'a été observée entre le traitement de paclitaxel et lestraitements de comparaison (durée de survie moyenne: 8,1 et 9,5 mois pour letraitement avec paclitaxel et 8,6 et 9,9 mois pour les traitements decomparaison). De même, concernant la durée de survie sans progression, aucunedifférence significative n'est apparue entre les traitements. Un bénéficesigni­ficatif a été noté pour le taux de réponse clinique. Les résultatsrelatifs à la qualité de vie suggèrent un bénéfice en faveur destraitements avec paclitaxel en terme de perte d'appétit et fournissent unepreuve évidente de l'infériorité des traitements avec paclitaxel en termes deneuropathie périphérique (p<0,008).

Dans le traitement du SK associé au SIDA, l'efficacité et la sécurité dupaclitaxel ont été examinées dans une étude non comparative chez despatients avec SK avancé et antérieurement traités par chimiothérapi­esystémique. Le premier critère a été la meilleure réponse tumorale. Sur les107 patients, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines­liposomales. Ce sous-groupe est considéré comme la population oùl'efficacité est la plus forte. Le taux de succès global (réponseparti­elle/complète) après 15 cycles de traitement a été de 57 % (IC44–70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de50 % des réponses sont apparues après les 3 premiers cycles. Chez lespatients résistants aux anthracyclines liposomales, le taux de réponse estapparu comparable à celui des patients n'ayant jamais été traités par uninhibiteur de protéases (55,6 %) ou ceux l'ayant été au moins deux moisavant le traitement de paclitaxel (60,9 %). La durée moyenne jusqu'à laprogression a été 468 jours (IC à 95 % 257-NE) dans la population de forteefficacité. La survie moyenne n'a pas pu être calculée mais la limiteinférieure de l'IC à 95 % a été de 617 jours chez les patients issus de lapopulation de forte efficacité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, le paclitaxel induit une diminutionbi-phasique des concentrations plasmatiques.

Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel ont été calculés aprèsadministration intraveineuse de doses de 135 et 175 mg/m2, perfusé sur unepériode de 3 et 24 heures. L'estimation de la demi-vie terminale moyennes'est située entre 3,0 et 52,7 heures et les valeurs moyennes de la clairancecorporelle totale se sont situées entre 11,6 et 24,0 l/h/ m2; la clairancecorporelle totale semble diminuer avec des concentrations croissantes depaclitaxel. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été de198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou uneliaison tissulaire étendues. Avec la durée de perfusion de 3 h de dosesprogressives, l'augmentation des doses a donné une pharmacocinétique nonlinéaire. Lors de l'augmentation de la dose de 30 % de 175 à 135 mg/m2, lesvaleurs de la Cmax et de l'AUC0 ont augmenté de respectivement 75 % et81 %.

A la suite de la perfusion d'une dose de 100 mg/m2 administrée sur unedurée de 3 heures à 19 patients atteints du SK, la Cmax moyenne a été de1,530 ng/ml (fourchette: 761–2,860 ng/ml) et l'AUC moyenne de 5,619 ng/h/ml­(fourchette 2,609–9,428 ng/h/ml). La clairance a été de 20,6 l/h/m2(f­ourchette 11–38) et le volume de distribution a atteint 291 l/m2(fourchette 121–638). La demi-vie d'élimination terminale a représenté enmoyenne 23,7 heures (fourchette 12–33).

La variabilité intra-individuelle de l'exposition au paclitaxel a étéminime. Aucune accumulation du principe actif n'a été constatée aprèsplusieurs cycles de traitement.

Des études in vitro évaluant la liaison aux protéines sériques humainesont montré un taux de liaison du principe actif de 89–98 %. La présence decimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphenhydramine n'a aucune influencesur la liaison du paclitaxel sur les protéines plasmatiques.

L'élimination du paclitaxel dans l'organisme humain n'est pas encorecomplètement élucidée. Les valeurs moyennes de la fraction cumulée deprincipe actif non métabolisé et éliminé par l'urine vont de 1,3 à 12,6 %de la dose, ce qui reflète une importante clairance non rénale.

Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire sont les deux principauxméca­nismes d'élimination du paclitaxel. Le paclitaxel est essentiellemen­tmétabolisé par le système d'iso-enzymes du cytochrome P450. Aprèsl'adminis­tration de paclitaxel marqué, respectivement 26, 2 et 6 % de laradioactivité ont été excrétés dans les selles en tant que6a-hydroxypaclitaxel, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6a- 3'p-dihydroxypacli­taxel.La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par respectivementle CYP2C8, le CYP3A4 et à la fois par le CYP2C8 et le CYP3A4.

Les répercussions d'une insuffisance rénale et hépatique sur ladisponibilité du paclitaxel suivant la perfusion sur une période de 3 heuresn'ont pas encore fait l'objet d'études formelles. Chez une patientehémodi­alysée ayant reçu 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur unepériode de 3 heures, les paramètres pharmacocinétiques ont été semblablesà ceux de patientes non dialysées.

Lors d'essais cliniques où du paclitaxel et de la doxorubicine ont étéadministrés de manière concomitante, la distribution et l'élimination de ladoxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. En casd'administration de paclitaxel immédiatement après celle de doxorubicine,l'ex­position plasmatique totale à la doxorubicine a augmenté de 30 % parrapport à une administration retardée de 24 heures.

Pour plus d'informations concernant l'utilisation de paclitaxel enassociation avec d'autres traitements, veuillez consulter les résumés descaractéristiques de Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou dutrastuzumab.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin eta diminué la fertilité chez le rat.

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Toutefois, lepaclitaxel fait partie des substances potentiellement cancérigènes etgénotoxiques en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Lepaclitaxel s'est avéré mutagène in vitro et in vivo sur des cellules demammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ricinoléate de macrogolglycérol

Ethanol à 96 %

Acide citrique anhydre (E330) pour la correction du pH

6.2. Incompati­bilités

Le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer une dilution du DEHP[di-(2-éthylhexyl) phthalate] des flacons en polychlorure de vinyle plastifié(PVC) en fonction du temps et de la concentration. Par conséquent, lapréparation, le stockage et l'administration des solutions de Paclitaxel STADAdoivent être réalisés avec du matériel dépourvu de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant l'ouverture

2 ans.

Durée de conservation après l'ouverture

Le médicament doit être dilué immédiatement après l'ouverture.

Durée de conservation après dilution:

La durée de la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusionprête à l'emploi a été démontrée:

· elle est de 27 heures à 25 °C et à la lumière ambiante, une foisdiluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %,

· elle est de 24 heures à 25°C et à la lumière ambiante, une foisdiluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %mélangée à une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de Ringerpour perfusion contenant 5 % de glucose.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utiliséimmédi­atement. Si ce n'est pas le cas, les temps de conservation et lesconditions précédant son usage sont de l'entière responsabilité del'utilisateur, à moins que la dilution ne soit effectuée dans des conditionsd'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Pour connaître les conditions de stabilité du médicament dilué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons transparents en verre de type I avec bouchons en caoutchouc dechlorobutyle revêtus de fluoropolymère.

Tailles des conditionnements: flacons de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml et 50 ml desolution à diluer pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le médicament est à usage unique (voir la rubrique 6.3). Toute solution nonutilisée doit être éliminée.

Manipulation

Comme pour tous les agents antinéoplasiques, la prudence est de mise lors dela manipulation de Paclitaxel EG. La dilution devra être réalisée dans desconditions strictes d'asepsie par un personnel formé dans un lieu spécifique.Des gants de protection adéquats doivent être portés. Veillez à éviter toutcontact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, larégion concernée devra être lavée à l'eau et au savon.

Des picotements, brûlures et rougeurs ont été observés suite à uneexposition topique. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci doiventêtre abondamment rincées à l'eau.

Après inhalation, une dyspnée, des douleurs au niveau de la poitrine, unebrûlure de la gorge et des nausées ont été rapportées.

Lorsque des flacons non entamés sont réfrigérés ou congelés, unprécipité peut se former, qui disparaît après que le flacon ait été agitélégèrement ou amené à température ambiante. La qualité du produit n'en estpas affectée. Si la solution reste trouble ou si un précipité insoluble estobservé, le flacon devra être jeté.

Des stylos de chimio dispensation ou des dispositifs analogues munis depointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquerune dépression au niveau du bouchon du flacon d'où une perte du caractèrestérile.

Préparation pour administration intraveineuse

Paclitaxel EG doit être dilué avant usage dans des conditions trèsstrictes d'asepsie, soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodiumà 0,9 %, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5 %, soit dansune solution de chlorure de sodium à 0,9 % mélangée à une solution deglucose à 5 %, soit dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 %de glucose jusqu'à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Seules les solutions claires pratiquement dépourvues de particules peuventêtre utilisées.

En ce qui concerne la stabilité des solutions diluées sur le planmicrobiolo­gique, chimique et physique, voir le point 6.3.

Après avoir été préparées, les solutions peuvent présenter un légertrouble, qui est attribuable à l'excipient de la formulation et n'est paséliminé par filtration. Paclitaxel EG doit être administré après passagedans un filtre intégré à membrane microporeuse à 0,22 m. Aucune pertesignificative d'activité du produit n'a été observée après administration­simulée de la solution par tube intraveineux équipé d'un filtreintégré.

De rares cas de précipitation des solutions de Paclitaxel EG pendant leuradministration en perfusion ont été observés, ils sont intervenus vers la find'une période de perfusion de 24 heures. La formation de ces précipités,bien que la cause n'en ait pas été mise en évidence, est probablement due àla sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque deprécipitation, il convient d'utiliser Paclitaxel EG dès que possible après sadilution et d'éviter de l'agiter, le faire vibrer ou le secouer de manièreexcessive. Le matériel de perfusion doit être soigneusement nettoyé avant sonutilisation. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit êtrerégulièrement contrôlé et la perfusion arrêtée en cas d'apparition d'unprécipité.

Pour réduire autant que possible le risque d'exposition des patients au DEHPsusceptible d'être libéré des poches et matériels de perfusion ou d'autresinstruments médicaux, les solutions de Paclitaxel EG diluées doivent êtreconservées dans des bouteilles composées d'autres matières que le PVC (verre,polypro­pylène) ou dans des poches en plastique (polypropylène, polyoléfine)et administrées avec du matériel de perfusion gainés de polyéthylène.L'u­tilisation de dispositifs filtrants (par ex. IVEX-2) dotés de courts emboutsd'entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n'a pas donné lieu à unelibération significative de DEHP.

Elimination

Les produits non utilisés et les déchets doivent être éliminésconfor­mément à la réglementation locale en matière de composéscytoto­xiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – Laboratoires EuroGenerics

„Le Quintet“ – batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 569 716–4: 1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusioncontenant 30 mg de Paclitaxel.

· 569 717–0: 1 flacon de 16,7 ml de solution à diluer pour perfusioncontenant 100 mg de Paclitaxel.

· 569 718–1: 1 flacon de 25 ml de solution à diluer pour perfusioncontenant 150 mg de Paclitaxel.

· 569 719–3: 1 flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusioncontenant 300 mg de Paclitaxel.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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