Résumé des caractéristiques - PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Paclitaxel.................................................................................................................................6 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.
Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.
Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.
Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.
Excipients à effet notoire :
· éthanol : 393 mg par ml,
· huile de ricin polyoxyéthylénée : 527 mg par ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, visqueuse, incolore à légèrement jaune.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Carcinome de l'ovaireEn traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientesprésentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomieinitiale, en association avec le cisplatine.
En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientesprésentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitementclassique à base de sels de platine.
Carcinome du seinEn traitement adjuvant, PACLITAXEL HOSPIRA est indiqué dans le traitement ducarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement paranthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Le traitement adjuvant parPACLITAXEL HOSPIRA doit être considéré comme une alternative à uneprolongation du traitement par AC.
PACLITAXEL HOSPIRA est indiqué dans le traitement initial du cancer du seinlocalement avancé ou métastasique, soit en association avec une anthracycline,chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit enassociation avec le trastuzumab, chez les patientes avec une surexpression durécepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voirrubriques 4.4 et 5.1).
Administré seul, PACLITAXEL HOSPIRA est aussi indiqué dans le traitementdes carcinomes métastasiques du sein pour les patientes en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)PACLITAXEL HOSPIRA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients qui nesont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à uneradiothérapie.
Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, unrésumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.
Sarcome de Kaposi lié au SIDAPACLITAXEL HOSPIRA est indiqué dans le traitement des patients en stadeavancé de sarcome de Kaposi lié au SIDA (SK) et après échec d'un traitementantérieur par des anthracyclines liposomales.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieTous les patients doivent être prémédiqués avec une association decorticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2, avantadministration de PACLITAXEL HOSPIRA.
Médicament | Posologie | Administration avant PACLITAXEL |
Dexaméthasone | 20 mg par voie orale* ou IV | Par voie orale : environ 12 et 6 heures Par voie IV : de 30 à 60 min |
Diphénhydramine<em></em> | 50 mg IV | 30 à 60 minutes |
Cimétidine ou | 300 mg IV | 30 à 60 minutes |
Ranitidine | 50 mg IV |
* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.
intraveineux.
ou antihistaminique équivalent (exemple : chlorphéniramine 10 mg IV,administré 30 à 60 minutes avant le paclitaxel).
PACLITAXEL HOSPIRA doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'unemembrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 μm (voirrubrique 6.6).
A cause de la possibilité d’extravasation, il est conseillé desurveiller étroitement la perfusion.
Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, unschéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonctiondes durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sontrecommandées :
· PACLITAXEL HOSPIRA 175 mg/m2 en administration intraveineuse de3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les3 semaines ou,
· PACLITAXEL HOSPIRA 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'uneadministration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure (voir rubrique 5.1).
Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire
La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m²administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semainesentre chaque cure.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m²administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatrecures, à la suite du traitement AC.
Traitement de première intention du carcinome du sein
Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), PACLITAXEL HOSPIRAdoit être administré 24 heures après la doxorubicine. La posologierecommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 220 mg/m2 administrés par voieintraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semainesentre chaque cure (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée dePACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m2 en administration intraveineuse sur unepériode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voirrubrique 5.1). La perfusion de PACLITAXEL HOSPIRA peut commencer le jour suivantla première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes detrastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (lesdétails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé desCaractéristiques du Produit du trastuzumab).
Traitement de deuxième intention du carcinome du sein
La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m²administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semainesentre chaque cure.
Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)
La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m²administrés sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologiede 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA
La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 100 mg/m2administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deuxsemaines.
Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL HOSPIRA devra être ajustéeselon la tolérance individuelle des patients.
PACLITAXEL HOSPIRA ne doit pas être réadministré tant que le nombre deneutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pourles patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints de SK).
Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre deneutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathiepériphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors descures suivantes (25 % pour les patients atteints de SK) (voirrubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustementposologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par lepaclitaxel.
Usage pédiatrique
PACLITAXEL HOSPIRA n’est pas recommandé chez les enfants de moins de18 ans à cause de l’absence de données d’efficacité et desécurité.
Mode d’administrationDes précautions doivent être prise avant de manipuler ou d'administrerPACLITAXEL HOSPIRA.
La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation(voir rubrique 6.6) et ne doit être administrée que par voieintraveineuse.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
PACLITAXEL HOSPIRA est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement(voir rubrique 4.6).
PACLITAXEL HOSPIRA est contre-indiqué en association avec le millepertuis(voir rubrique 4.5).
PACLITAXEL HOSPIRA est contre-indiqué en association avec les vaccinsvivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie (voir rubrique 4.5).
Le traitement par PACLITAXEL HOSPIRA ne doit pas être débuté chez lespatients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1,5 × 109/L (<1 × 109/L pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) ou dont le nombrede plaquettes est < 100 × 109/L (< 75 × 109/L pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi).
Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL HOSPIRA est aussi contre-indiqué chezles patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.
Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ne doivent pasêtre traités avec PACLITAXEL HOSPIRA.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayantl'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné lapossibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipementapproprié pour y pallier doit être disponible.
Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes,d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administrationde paclitaxel (voir rubrique 4.2).
Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association(voir rubrique 4.5).
Une surveillance clinique et biologique étroite est nécessaire lors del’association du paclitaxel avec le déférasirox, le gemfibrozil ou letriméthoprime. De plus, une adaptation de la posologie du paclitaxel estrequise pendant l’association avec le gemfibrozil ou le triméthoprime (voirrubrique 4.5).
Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par unedyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et uneurticaire généralisée ont été observés chez moins de 1 % des patientstraités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédicationadéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libérationd'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, ilconvient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer untraitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient. Desréactions ayant eu une issue fatale sont survenues chez des patients malgréune prémédication.
La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxiquedose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguinedoivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvellecure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophilesn'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).Le nadir des neutrophiles est survenu à une durée médiane de 11 jours.
Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patientsrecevait du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).
Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarementobservés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de laconduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer untraitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continudurant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardieont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne setraduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitementspécifique.
Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant laperfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troublessévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chezles patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans lecarcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié aupaclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi liéau SIDA.
Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatiquedu sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'êtretraitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'uneévaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG,échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de lafonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple,tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientesdéveloppant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusementévaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin dedéterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas dedétérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doitévaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement,face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellementirréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonctioncardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles).Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéristiques duProduit des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine).Bien que laneuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, ellen'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition desymptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 %pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les curessuivantes de paclitaxel.
Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules etpour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitementde première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associéau cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicitésévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi decisplatine.
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposésà un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépressionde grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatiqueléger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel étaitaugmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsquele paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayantune insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de lamyélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à uneétroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde(voir rubrique 4.2).
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustementsposologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubrique 5.2).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestasesévère.
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pasêtre traités par le paclitaxel.
Dans la mesure où PACLITAXEL HOSPIRA contient 393 mg d'éthanol/ml desolution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveuxcentral et autres devront être envisagés.
Ce médicament contient 49,7 % de vol d’éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 24 g par dose, ce qui équivaut à 600 ml de bière, 240 ml de vinpar dose.
Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.
À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants etles groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou lesépileptiques.
En raison de la présence d'huile de ricin polyoxyéthylénée, PACLITAXELHOSPIRA peut provoquer de graves réactions d'hypersensibilité.
Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter uneadministration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévèresréactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrationsintra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.
Des cas d’œdème maculaire cystoïde entrainant une diminution del’acuité visuelle ont été rapportés au cours d’un traitement par lepaclitaxel ainsi que par d’autres taxanes. Les patients qui ont un trouble dela vue au cours de leur traitement par le paclitaxel doivent très rapidementpasser un examen ophtalmologique complet. Le paclitaxel doit être interrompu sile diagnostic de CME est confirmé.
De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dontcertains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotiqueconcomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnosticdifférentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant oupeu de temps après le traitement au paclitaxel.
L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soitleur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathieinterstitielle.
Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteintsdu sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie depaclitaxel sera réduite de 25 %.
Le paclitaxel s'est révélé être un tératogène, un embryotoxique et unmutagène dans plusieurs systèmes expérimentaux. Par conséquent, les femmeset les hommes en âge de procréer doivent prendre des contraceptifs poureux-mêmes et/ou leurs partenaires sexuels pendant la thérapie et pendant aumoins 6 mois après la thérapie (voir rubrique 4.6).
Les patients de sexe masculin sont conseillés de se renseigner sur laconservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilitéd'infertilité irréversible de la thérapie par le paclitaxel.
Chez les patients atteints du sarcome de Kaposi, la mucite sévère est rare.En cas de réactions sévères, la dose de paclitaxel doit être réduite de25 %.
Population pédiatriqueEn raison du manque de données de sécurité et d’efficacité,l’utilisation de paclitaxel n’est pas recommandée chez les enfants de moinsde 18 ans.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication àbase de cimétidine.
Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, lepaclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance estcelle d'un médicament donné en monothérapie.
Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, lamyélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20 % dela clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel estadministré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez lespatients traités par le paclitaxel et le cisplatine est plus grand que chez lespatients traités par le cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.
Des effets séquentiels caractérisés par des épisodes plus profonds deneutropénie et de stomatite ont été observés lors de l’utilisationcombinée du paclitaxel et de la doxorubicine lorsque le paclitaxel étaitadministré avant la doxorubicine et en utilisant des durées de perfusions pluslongues que celles recommandées (paclitaxel administré pendant 24 heures,doxorubicine pendant 48 heures).
Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peutêtre réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine estrapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention ducarcinome métastatique du sein doit être administré 24 heures après ladoxorubicine (voir rubrique 5.2).
Le paclitaxel est métabolisé par le foie.
Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymesCYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en l’absence d’uneétude pharmacocinétique d’interactions médicamenteuses, il convientd’être prudent lors de l’administration de paclitaxel concomitamment avecdes médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleet autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil,clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car latoxicité du paclitaxel pourrait être augmentée étant donné une expositionsupérieure au paclitaxel. L’administration de paclitaxel concomitamment avecdes médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandéecar son efficacité risque d’être compromise en raison des plus faiblesexpositions au paclitaxel.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie associée.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)+ Millepertuis
Risque de moindre efficacité du paclitaxel par augmentation de sonmétabolisme par le millepertuis.
+ Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fièvre jaune,virus de la rougeole, virus des oreillons, virus rubéoleux, virusvaricelle-zona, virus vivant atténué de la grippe)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz,enzalutamide, eslicarbazépine, fosphénytoïne, lumacaftor, névirapine,oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, pitolisant, primidone, rifabutine,rifampicine)
Diminution des concentrations du paclitaxel par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du paclitaxel.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le paclitaxel, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du paclitaxel par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi (voirrubrique 4.4)+ Amiodarone
Risque de majoration des effets indésirables du paclitaxel par diminution deson métabolisme hépatique par l’amiodarone.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie dupaclitaxel.
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.
Contrôle plus fréquent de l'INR.
+ Déférasirox
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel parinhibition de son métabolisme hépatique par le déférasirox.
Surveillance clinique et biologique étroite.
+ Gemfibrozil
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel parinhibition de son métabolisme hépatique par le gemfibrozil.
Surveillance clinique et biologique étroite et adaptation de la posologie dupaclitaxel pendant l’association.
+ Triméthoprime
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel parinhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime.
Surveillance clinique et biologique étroite et adaptation de la posologie dupaclitaxel pendant l’association.
Associations à prendre en compte+ Clopidogrel
Augmentation des concentrations du paclitaxel par le clopidogrel, avec risquede majoration des effets indésirables.
+ Flucytosine
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus,temsirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLe paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, eta diminué la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).
Aucune information n'est disponible sur l'emploi du paclitaxel chez la femmeenceinte.
Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'êtretoxique pour le fœtus.
Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit êtredéconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement parle paclitaxel. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatementson médecin traitant.
AllaitementLe passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxelest contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit êtreinterrompu pendant la durée du traitement par le paclitaxel (voirrubrique 4.3).
FertilitéLe paclitaxel a montré sa capacité à diminuer la fertilité chez le rat(voir rubrique 5.3).
Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner àpropos de la cryoconservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel dufait de la possibilité d’infertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noterque ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).
4.8. Effets indésirables
Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence auxdonnées de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités pardu paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la populationdes patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitrespécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présentéà la fin de cette rubrique.
Dans la population des patients atteints du sarcome de Kaposi, la fréquenceet la sévérité des effets indésirables sont en général similaires à ceuxdes patients traités avec du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurssolides, à l’exception des effets hématologiques et hépatiques. Ceci estbasé sur une étude clinique incluant 107 patients. Il convient de noter quetrois épisodes septiques parmi les patients souffrant de fièvre neutropéniqueont été rapportés et se sont avérés fatals.
Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables sont généralement identiques entre les patients recevant dupaclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein oudu cancer bronchique non à petites cellules.
Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencépar l'âge.
La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent dupaclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500/mm3) a été observée chez28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 %seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 joursou plus.
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de cespatients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000/mm3, au moinsune fois.
64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère(Hb < 5 mmol/L) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et lasévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avanttraitement.
Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques,semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusionde 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % desévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentationapparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patientsatteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientesatteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures,suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite dela première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle amotivé l'arrêt du traitement dans quelques cas.
En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuventpersister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.
Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques moisaprès la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant dethérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par lepaclitaxel.
Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont étéconsidérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotensionnécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitantun traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures(principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) nenécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement parle paclitaxel, ont été observées chez 34 % des patients (17 % des curesadministrées).
Des réactions au site d'injection ont été observées durantl'administration intraveineuse.
Celles-ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, unérythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire àune cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussiapparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Unerécurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation aprèsadministration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Iln'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactionsd'extravasations.
Dans certains cas, la survenue de réactions au site d’injection a eu lieu,soit pendant une perfusion prolongée, soit elle a été retardée d’unesemaine à 10 jours.
Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée,souvent en association avec une septicémie ou une défaillancemultiviscérale.
Alopécie : l’alopécie a été observée chez 87 % des patients et semanifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % estattendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quel que soit leurdegré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administréseul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques(812 patients traités lors des essais cliniques) et des effets indésirablesissus de l’expérience post-commercialisation. Ces derniers peuvent êtreattribués au paclitaxel, quel que soit le schéma thérapeutique.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie àl'aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations | |
Très fréquent | Episodes infectieux (principalement infections des voies urinaires etrespiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale |
Peu fréquent | Choc septique |
Rare* | Pneumonie, péritonite, septicémie |
Très rare* | Colite pseudomembraneuse* |
Troubles hématologiques et du système lymphatique | |
Très fréquent | Myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie,hémorragie |
Rare* | Neutropénie fébrile |
Très rare* | Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique |
Fréquence indéterminée | Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) |
Troubles du système immunitaire | |
Très fréquent | Réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage etéruption cutanée transitoire) |
Peu fréquent | Réactions d'hypersensibilité importantes avec une issue fatale possiblenécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke,détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale,douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités,diaphorèse et hypertension) |
Rare* | Réactions anaphylactiques |
Très rare* | Choc anaphylactique |
Fréquence indéterminée | Bronchospasmes |
Troubles du métabolisme et troubles nutritionnels | |
Rare | Déshydratation |
Très rare* | Anorexie |
Fréquence indéterminée | Syndrome de lyse tumorale |
Troubles psychiatriques | |
Très rare* | Etat confusionnel |
Troubles du système nerveux | |
Très fréquent | Neurotoxicité (principalement : neuropathiespériphériques) |
Rare* | Neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure) |
Très rare* | Neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotensionorthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions,encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie |
Troubles ophtalmologiques | |
Très rare* | Troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), enparticulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à cellesrecommandées |
Fréquence indéterminée | Œdème maculaire, photopsie, corps flottant du vitré |
Troubles ORL | |
Très rare* | Ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige |
Troubles cardiaques | |
Fréquent | Bradycardie |
Peu fréquent | Myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avecbigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope |
Rare | Infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque |
Très rare* | Fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire |
Troubles vasculaires | |
Très fréquent | Hypotension |
Peu fréquent | Hypertension, thrombose, thrombophlébite |
Très rare* | Choc |
Fréquence indéterminée | Phlébite* |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | |
Rare* | Insuffisance respiratoire, dyspnée, épanchement pleural, pneumonieinterstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire |
Très rare* | Toux |
Troubles gastro-intestinaux | |
Très fréquent | Nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses |
Rare* | Occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique,pancréatite |
Très rare* | Occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, thrombosemésentérique, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite,colite neutropénique |
Troubles hépato-biliaires | |
Très rare* | Nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des casd'issue fatale ont été rapportés) |
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané | |
Très fréquent | Alopécie |
Fréquent | Modifications transitoires et légères des ongles et de la peau |
Rare* | Prurit, éruption cutanée transitoire, érythème |
Très rare* | Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell, érythème multiforme,dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitementdoivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire) |
Fréquence indéterminée | Erythrodysesthésie palmo-plantaire* |
Troubles musculo-squelettiques | |
Très fréquent | Arthralgie, myalgie |
Fréquence indéterminée | Lupus érythémateux systémiques*, sclérodermie* |
Troubles généraux et réactions au site d'injection | |
Très fréquent | Inflammation des muqueuses |
Fréquent | Réactions au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur,érythème, induration ; parfois, une extravasation peut conduire à unecellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée) |
Rare* | Asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise. |
Investigations | |
Fréquent | Elévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des phosphatasesalcalines. |
Peu fréquent | Elévation sévère de la bilirubine. |
Rare* | Augmentation de la créatininémie. |
* Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation dupaclitaxel.
Peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.
Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant du paclitaxel entraitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxiciténeurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies,anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que lespatientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est enadéquation avec l'utilisation du paclitaxel administré seul, telle querapportée ci-dessus.
Traitement en associationLa discussion suivante fait référence à deux essais majeurs enchimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel +cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III dans letraitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'unétudiant l'association avec la doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine :267 patientes), l'autre étudiant l'association avec le trastuzumab (analyseplanifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deuxessais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellulesavancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voirrubrique 5.1).
Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première lignedu cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies ethypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chezles patientes traitées par le paclitaxel suivi du cisplatine que chez lespatientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Lesmyélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec lepaclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec lecyclophosphamide suivi de cisplatine.
En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein,les neutropénies, les anémies, les neuropathies périphériques, lesarthralgies/myalgies, l’asthénie, la fièvre et les diarrhées ont étérapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand le paclitaxel(220 mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après ladoxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2,la doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et lesvomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitementpaclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FACclassique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à unediminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et desvomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.
Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab en traitement de première intention depatientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événementssuivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ontété rapportés plus fréquemment qu'avec le paclitaxel administré seul :insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %),frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 %versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %),hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 %versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite(21 % versus 7 %) et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). De cesdifférences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation dunombre et de la durée des traitements par l'associationpaclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence del'observation des effets sévères a été similaire pour l'associationpaclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.
Lors de l'association du paclitaxel et de la doxorubicine dans le traitementdu carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque(≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ontété observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FACclassique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 %dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxelchez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a étéobservé une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxelseul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ;Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir Résumédes Caractéristiques du Produit de la spécialité à base de trastuzumab).A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médicalapproprié.
Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite àune association du paclitaxel et de la doxorubicine pour le traitement ducarcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurementet n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie associée.
Sarcome de Kaposi lié au SidaDans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effetsindésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence etla sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entreles patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par lepaclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.
Troubles du système sanguin et lymphatique
La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. Laneutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de lapremière cure, une neutropénie sévère (< 500/mm3) est survenue chez 20 %des patients. Pendant toute la période du traitement, 39 % des patientsavaient une neutropénie sévère.
La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41 % despatients et pendant 30–35 jours chez 8 % des patients. Chez tous les patientssuivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'uneneutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22 %.
Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 %des patients et dans 1,3 % des cures.
Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques(2,8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle étaitsévère (< 50 000/mm3) chez 9 %.
Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes <75 000/mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées aupaclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ontété localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients ;elle était sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10 %.
Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % despatients.
Troubles hépato-biliaires
Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avecune fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 %des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatasealcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % descas pour chacun de ces paramètres.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Lesprincipales complications prévisibles d'un surdosage seraient unemyélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et uneinflammation des muqueuses. Les surdosages dans la population pédiatriquepeuvent être associés à une toxicité aiguë à l’éthanol.
Mésusage et dépendanceIl n’y a pas d’information disponible concernant le mésusage et ladépendance au paclitaxel.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AGENTS CYTOTOXIQUES/Taxanes, code ATC :L01CD01.
Mécanisme d’actionLe paclitaxel est un nouvel agent anti-microtubules, il stimule l'assemblagedes dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules enempêchant leur dépolymérisation.
Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau demicrotubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules aucours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit laformation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toutela durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters demicrotubules pendant la mitose.
Efficacité et sécurité cliniqueEn traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la toléranceet l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs,randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139–209), plus de 650 patientesatteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximumde 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi del'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essaimajeur (GOG-111/BMS CA 139–022) a évalué un maximum de 6 cycles detraitement de paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi del'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avecune maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique(staging), ou des métastases à distance.
Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas étécomparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitéesavec le paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux deréponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à la progression etdes temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards.
Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais desmyélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintesd'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant3 heures par rapport aux patientes ayant reçucyclophosphamide/cisplatine.
En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patientes présentant uncarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitementadjuvant par le paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoirreçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA139–223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientesrecevant le paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque derécidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p =0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p =0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectivesont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez lespatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, lerisque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (IC 95 % :0,59–0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avecrécepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a étéréduit de 9 % (IC 95 % : 0,78–1,07).
Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'uneprolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.
On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effetsobservés puissent être en partie liés à la différence de durée detraitement entre les 2 bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures).
Donc, le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré commeune alternative à une prolongation de traitement par AC.
Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancerdu sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139–270)présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, lespatients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative durisque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patientes recevant ACseul (p = 0,006). Les patientes traitées par le paclitaxel ont présenté uneréduction du risque de décès de 7 % (IC 95 % : 0,78–1,12). Toutes lesanalyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, lespatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présentéune réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC 95 % :0,6–0,92). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avecrécepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladiea été de 10 % (IC 95 % : 0,7–1,11).
En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, latolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deuxessais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.
Dans la première étude (BMS CA 139–278), l'association de la doxorubicineen bolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après le paclitaxel (220 mg/m2 enperfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique(5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deuxtraitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huitcures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientesatteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu dechimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie necomportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ontmontré une différence significative du temps jusqu'à la progression pour lespatientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC(8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0,029). La médiane de survie était en faveurde paclitaxel/ doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p = 0,004).Dans le bras, le traitement AT et FAC, 44 % et 48 % des patientesrespectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant destaxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objectivea été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC(68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 %des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientesdans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par unerevue indépendante en aveugle.
Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxelet du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée desous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayantreçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas étéprouvée chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines en traitementadjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kgpar semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes lestrois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m2) administré seul enperfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentantun carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par desanthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semainespendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a étéadministré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude adémontré un bénéfice significatif pour l'associationpaclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à la progression(6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %) et la duréede la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxeladministré seul.
Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significativeobservée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).
Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancerbronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel)dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatineà une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le téniposide à la dose de100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur(367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essaisétaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité,il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et lecomparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel,8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sansprogression, il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements.Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique.
Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pourle traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettentclairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel enterme de neuropathie périphérique (p < 0,008).
Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et latolérance du paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparativechez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurementpar chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleureréponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considéréscomme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a étéconsidéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès(réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 %(IC 44–70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales.Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premierscycles.
Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux deréponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu uninhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteurde protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60,9 %). Letemps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC 95 % 257-NE) dansla population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais laborne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 joursdans la population cible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès administration intraveineuse, la concentration plasmatique depaclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.
La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période deperfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². Lademi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situéesentre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèlenon-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre11,6 et 24,0 L/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer enprésence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen dedistribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de198 à 688 L/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusionextravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec uneaugmentation de 30 % des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmaxet de la SSC augmentaient respectivement de 75 % et 81 % lors d'une perfusionde 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique nonlinéaire.
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennesde Cmax étaient de 1 530 nanogrammes/ml (761 – 2 860 nanogrammes/ml)et les valeurs moyennes d'AUC de 5 619 nanogrammes.hr/ml (2 609 –9 428 nanogrammes.hr/ml).
La clairance était de 20,6 L/h/m² (11–38) et le volume de distributionétait de 291 L/m² (121–638). La demi-vie d'élimination finale était enmoyenne de 23,7 heures (12–33).
La variabilité inter-patient lors de l'exposition systémique au paclitaxelétait minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxellors de l'administration de multiples cures.
DistributionLes études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ontmontré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98 %. Enprésence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, lafixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.
Biotransformation et EliminationLes modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pasentièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé dumédicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % dela dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Lemétabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer leprincipal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que lepaclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvéeau niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous formede 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sousforme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel.
La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivementpar CYP2C8, –3A4 et –2C8 et –3A4.
Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenirmétabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas étérecherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patienthémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à unedose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients nondialysés.
Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante dupaclitaxel et de la doxorubicine, la distribution et l'élimination de ladoxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'expositionplasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque lepaclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine quelorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration desmédicaments.
Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements,veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine,de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisationde ces médicaments.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, lepaclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de sonmécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagènein vitro et in vivo lors des tests sur des cellules de mammifères.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Ethanol, huile de ricin polyoxyéthylénée, acide citrique.
6.2. Incompatibilités
Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricinpolyoxyéthylénée peut provoquer la libération de DEHP[di-(2-éthylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le tempset la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation etl'administration de solutions de paclitaxel diluées doivent être effectuéesà l'aide d'équipements sans PVC.
6.3. Durée de conservation
Avant ouverture : 2 ans.
Après ouverture : la stabilité physicochimique de la solution pourperfusion diluée dans une solution de glucose à 5 % ou dans une solution dechlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 72 heures à unetempérature ne dépassant pas 25 °C.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.
Après ouverture
La stabilité physicochimique de la solution pour perfusion diluée dans unesolution de glucose à 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %a été démontrée pendant 72 heures à une température ne dépassant pas25 °C.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml, 16,7 ml, 25 ml et 50 ml en flacon (verre transparent de type I,Onco Tain) fermé par un bouchon en élastomère muni d'une capsule (Aluminium).Boîte de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
ManipulationComme tout antinéoplasique, PACLITAXEL HOSPIRA doit être manipulé avecprudence.
Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans desconditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient deporter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautionsnécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas decontact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique,des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés etsoulagés en rinçant abondamment à l'eau. En cas de contact avec lesmuqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée,douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées ont été rapportés.
Des stylos de chimio-dispensation ou des systèmes analogues munis de pointesne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer unedépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractèrestérile.
Préparation pour l'administration intraveineusePACLITAXEL HOSPIRA doit être dilué avant d'être perfusé, selon destechniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutionspour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou glucose à5 % (50 mg/ml), pour obtenir une concentration finale de 0,3 à1,2 mg/ml.
Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutionsdiluées, voir rubrique 6.3.
Après dilution, la solution ne doit être utilisée qu'une seule fois.
Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaineturbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est paséliminée lors de la filtration. PACLITAXEL HOSPIRA doit être perfusé àl'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre≤ 0,22 μm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors desétudes de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'unfiltre.
On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours desperfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusionde 24 heures.
Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée,celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. Envue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXEL HOSPIRA doitêtre utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation,vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusiondevront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion,l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusiondevra être arrêtée, s'il se produit un précipité.
Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérerdu di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin deminimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserverles solutions de PACLITAXEL HOSPIRA diluées dans des bouteilles (de verre ou depolypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine)et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus depolyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié enPVC à l'entrée ou à la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoquéune libération notable de DEHP.
Elimination des déchetsTous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL HOSPIRA (ceux ayant servià le reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruitsconformément aux procédures hospitalières de traitement des déchetscytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 571 737 5 3 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 571 738 1 4 : 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 571 739 8 2 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 571 740 6 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.
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