PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL KABI 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg depaclitaxel.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Un flacon de 100 ml contient 600 mg de paclitaxel.

Excipient(s) à effet notoire : ricinoléate de macrogolglycé­rol(530 mg/ml), éthanol anhydre (393 mg/ml) (49,7% (v/v)).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En traitement de première intention du cancer de l’ovaire, le paclitaxelest indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle(> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l’ovaire, le paclitaxelest indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique del’ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement ducarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement paranthracycline et cyclophosphami­de (AC).

Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré commealternative à une prolongation du traitement par AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracyclinechez les patientes auxquelles un traitement par une anthracycline convient, soiten association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpressionHER-2 (Human Epidermal Growth factor Receptor 2) classée 3+ parl’immunohis­tochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir lesrubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement descarcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d’anthracycline.

En association avec le cisplatine, le paclitaxel est indiqué pour letraitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez lespatients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curativeet/ou une radiothérapie.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancédu sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d’un traitement antérieurpar des anthracyclines liposomales.

Des données d’efficacité limitées étayent cette indication. Un résumédes études significatives est présenté à la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

PACLITAXEL KABI doit être administré sous la surveillance d’unspécialiste en oncologie et dans une unité spécialisée pourl’adminis­tration d’agents cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticoïdes, desantihistami­niques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administrationde paclitaxel :

* 8 ‑ 20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi

ou antihistaminique équivalent, par exemple la chlorphéniramine.

Le paclitaxel en solution à diluer pour perfusion doit être dilué avantutilisation (voir rubrique 6.6) et doit être administré par voie intraveineuse­uniquement.

Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'unemembrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voirrubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l’ovaire :

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, unschéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonctiondes durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivid’une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines oupaclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d’une administrationde cisplatine 75 mg/m2 avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure(voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l’ovaire :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2 administrée surune période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein :

La posologie recommandée de paclitaxelest de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après untraitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein :

Lors d’une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doitêtre administré 24 heures après la doxorubicine. La posologie recommandéede paclitaxelest de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec unintervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubriques les4.5 et 5.1).

Lors d’une association avec le trastuzumab, la posologie recommandée depaclitaxel est de 175 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec unintervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion depaclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration detrastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes dutrastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (pourles détails de la posologie du trastuzumab, voir le résumé descaractéristiques du produit de Herceptin®).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m2 administrée surune période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé(CPNPC) :

La posologie recommandée de paclitaxelest de 175 mg/m2 administrée sur unepériode de 3 heures, suivie de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avecun intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi (SK) lié au SIDA :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 100 mg/m² administrée enperfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines. Lors des curessuivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de latolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre deneutrophiles n’est pas supérieur ou égal à 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pourles patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes n’estpas supérieur ou égal à 100 000 /mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant une semaine ou plus) ouune neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de20% lors des cures suivantes (25% pour les patients atteints du sarcome deKaposi) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 18 ans n’apas encore été établie. C’est pourquoi le paclitaxel n’est pasrecommandé pour l’usage pédiatrique.

Patients avec Insuffisance hépatique :

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustementspo­sologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par lepaclitaxel.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre excipientmentionné à la rubrique 6.1, particulièrement au ricinoléate demacrogolglycérol (huile de ricin polyoxyéthylée) (voir rubrique 4.4).

Le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez des patients ayant un tauxinitial de neutrophiles < 1500/mm3 (< 1 000/mm3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi).

Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est également contre-indiqué chezles patients qui présentent des infections concomitantes, sévères ou noncontrôlées.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous la surveillance d’un médecinayant l’expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Du fait du risquede réactions d’hypersensibilité sévère, les équipements de soutienappropriés doivent être disponibles.

Compte tenu de la possibilité d’une extravasation, il est conseillé desurveiller étroitement le site d’injection pour vérifier l’absenced’in­filtration pendant l’administration du médicament.

Les patients doivent recevoir une prémédication associant des corticoïdes,des antihistaminiques et des antagonistes H2 (voir rubrique 4.2). Le paclitaxeldoit être administré avant le cisplatine en cas d’association (voirrubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par unedyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angio-oedème et uneurticaire généralisée, ont été observées chez moins de 1% des patientstraités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédicationa­déquate. Ces réactions sont probablement d’origine histaminique. Lesréactions d’hypersensibilité sévères imposent l’arrêt immédiat de laperfusion de paclitaxel et la mise en place d’un traitement symptomatique. Parla suite, le paclitaxel ne devra pas être réadministré au patient.

La myélosuppression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxiquedose-limitant. Des contrôles fréquents de la numération de la formulesanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Unenouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre deneutrophiles n’est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes àune valeur ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints dusarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majoritédes patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignéegranulo­cytaire).

De rares cas de troubles sévères de la conduction cardiaque ont étérapportés lorsque le paclitaxel est administré seul. Si un trouble importantde la conduction cardiaque apparait durant l’administration de paclitaxel ilfaut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoringcardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension,hy­pertension, bradycardie ont été observés durant l’administration depaclitaxel sans que ceci ne se traduise par l’apparition de symptômes et nerequière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctionsvitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant lapremière heure de perfusion de paclitaxel. Des évènnements cardio-vasculairessévères ont été observés plus fréquemment chez le patient ayant un cancerbronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou del’ovaire. Un seul cas d’insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a étéobservé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatiquedu sein, une surveillance cardiaque s’impose. Les patientes susceptiblesd’être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficierd’une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examenclinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). Lasurveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant letraitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettred’iden­tifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et lemédecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²)d’anthra­cycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôlesde la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonctioncardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution lebénéfice clinique d’une poursuite du traitement, face au risque potentiel deprovoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitementest poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plusfréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d’information­s,consulter le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin® ou de ladoxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent,elle n’entraine habituellement que des symptômes mineurs. En casd’apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dosede 20% (25% pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes lescures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules etpour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire et recevant untraitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande fréquencedene­urotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et lecyclophosphamide suivi du cisplatine.

Des précautions particulières doivent être prises afin d’éviter uneadministration intra-artérielle du paclitaxel. En effet, des réactionstissu­laires sévères ont été observées chez l’animal lorsd’adminis­trations intra-artérielles, au cours d’études de tolérancelocale.

L’association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel quesoit l’ordre dans lequel ils sont administrés au patient, peut contribuer audéveloppement d’une pneumopathie interstitielle.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposésà un risque accru d’effets indésirables, en particulier unemyélosuppression de grade 3–4. Chez des patients présentant undysfonctionnement hépatique léger, il n’a pas été montré que la toxicitédu paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue, chezdes patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, uneaugmentation de la myélosuppression peut être observée. Les patients doiventêtre soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d’unemyélosup­pression profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sontinsuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voirrubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant unecholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, notammentchez des patients qui n’avaient pas reçu d’antibiothérapie concomitante.Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel desdiarrhées sévères ou persistantes survenant pendant ou peu après letraitement par le paclitaxel.

Le paclitaxel s’est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène surde nombreux systèmes expérimentaux.

Par conséquent, les hommes et femmes sexuellement actifs et en âge deprocréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après le traitement par le paclitaxel (voirrubrique 4.6). La contraception hormonale est contre-indiquée dans le cas detumeurs à récepteurs hormonaux-dépendants.

Les cas de mucite sévère sont rares chez les patients atteints du SK. Encas de réaction sévère, la dose de paclitaxel doit être diminuéede 25%.

Ce médicament contient 393 mg d’alcool (éthanol) dans chaque 1 ml desolution, ce qui équivaut à 39,3% p/v. La quantité dans 52,5 ml de cemédicament équivaut à 515,8 ml de bière ou 206,3 ml de vin.

Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme. A prendre en comptechez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patientsà haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques oud’épilepsie.

Etant donné que ce médicament est généralement administré lentementpendant 3 heures, les effets de l'alcool peuvent être réduits.

Une dose de 52,5 ml de ce médicament administrée à un adulte pesant70 kg entraînerait une exposition à 295 mg/kg d'éthanol, ce qui pourraitentraîner une augmentation de la concentration d’alcool dans le sang (BAC)d'environ 50 mg/100 ml.

Ce médicament contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peutprovoquer des réactions allergiques sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans le traitement de première intention recommandé du cancer del’ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Lorsque lepaclitaxel est administré avant le cisplatine, le profil de tolérance dupaclitaxel correspond à celui rapporté dans le cas d’une utilisation enmonothérapie.

Lorsque le paclitaxel a été administré après le cisplatine, lamyélosuppression induite est plus profonde et une diminution d’environ 20% dela clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d’insuffisance­rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grandque chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancersgynéco­logiques.

Comme l’élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peutêtre réduite quand l’administration du paclitaxel et de la doxorubicine estproche dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention ducarcinome métastatique du sein doit être administré 24 heures après ladoxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymesCYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en l’absence d’uneétude pharmacocinétique d’interaction médicamenteuse, il convient d’êtreprudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec desmédicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole et autresantifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil,clo­pidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car latoxicité du paclitaxel pourrait augmenter du fait d’une plus grandeexposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avecdes médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. rifampicine,car­bamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée,car son efficacité peut être compromise du fait d’une plus faible expositionau paclitaxel.

La clairance du paclitaxel n’est pas affectée par une prémédication àbase de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi etprenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairancesystémique du paclitaxel était significativement réduite en présence dunelfinavir et du ritonavir, mais pas avec l’indinavir. Les donnéesdisponibles concernant l’interaction avec d’autres inhibiteurs de protéasene sont pas suffisantes. Par conséquent, le paclitaxel sera administré avecprécaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données pertinentes sur l’utilisation du paclitaxel chezla femme enceinte. Le paclitaxel est susceptible de causer des anomaliescongé­nitales graves s’il est administré pendant la grossesse. Le paclitaxels’est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et diminue lafertilité chez le rat. Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel estsusceptible d’être toxique pour le fœtus lorsqu’il est administré auxfemmes enceintes. Le paclitaxel ne doit donc pas être utilisé pendant lagrossesse à moins d’une nécessité absolue. Le paclitaxel ne doit pas êtreutilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception, sauf si l’état clinique de la mère nécessite un traitementpar paclitaxel.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace pendant le traitement et jusqu’à au moins 6 mois après la fin dutraitement par paclitaxel.

Les hommes traités par le paclitaxel doivent être informés de ne pasprocréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin dutraitement par paclitaxel.

PACLITAXEL KABI est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique4.3). On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Lesétudes chez l’animal montrent un passage dans le lait (voir rubrique 5.3).L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Le paclitaxel induit une infertilité chez les rats mâles (voir rubrique5.3). L’extrapolation à l’homme n’est pas connue.

Les hommes doivent être informés de possibilités de cryoconservation dusperme avant le traitement car le paclitaxel peut provoquer une stérilitédéfi­nitive.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’a pas été démontré que PACLITAXEL KABI interfère avecl’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant,PAC­LITAXEL KABI contient de l’alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peutêtre altérée par la teneur en alcool de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence auxdonnées de tolérance d’essais cliniques menés chez 812 patients traitéspar du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque lapopulation de patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, unchapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients estprésenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables sont généralement identiques entre les patients recevant dupaclitaxel pour le traitement du carcinome de l’ovaire, du carcinome du seinou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirablesob­servés n’était clairement influencé par l’âge.

Des réactions d’hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotensionné­cessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitantun traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez2 patients (< 1%). Des réactions d’hypersensibilité mineures(prin­cipalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée) ne nécessitant nimesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par le paclitaxel ontété observées chez 34 % des patients (17% des cures totales).

La myélosuppression est l’effet indésirable le plus fréquent avec lepaclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observéechez 28% des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % despatients a présenté une neutropénie sévère pendant ≥ 7 jours.

Une thrombopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3% de cespatients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000 cellules/mm3 aumoins une fois pendant l’étude clinique. 64% des patients ont présenté uneanémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6% despatients. L’incidence et la sévérité de l’anémie est fonction du tauxd’hémoglobine avant le traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques,sem­blent être plus fréquentes et plus sévères avec une perfusion de175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu’avec uneperfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3%de sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une augmentationap­parente de l’incidence des neurotoxicités sévères chez les patientesatteintes d’un cancer de l’ovaire et chez les patients atteints d’uncancer bronchique non à petites cellules, traités par le paclitaxel sur3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir àla suite de la première cure de paclitaxel et s’aggraver lors des curessuivantes. Elle a motivé l’arrêt du traitement dans quelques cas. En outre,il a été démontré que les neuropathies périphériques peuvent persisterau-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel. Les troubles sensitifs onthabituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitementpar paclitaxel. Une neuropathie préexistante résultant de thérapiesanté­rieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60% des patients et ont étéconsidérées comme sévères chez 13 % d’entre eux.

Des réactions au site d’injection ont été observées durantl’adminis­tration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmeslocalisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, uneextravasation peut entraîner une cellulite. Une escarre de la peau et/ou uneexfoliation peuvent aussi apparaitre en réaction à une extravasation. Unedécoloration de la peau peut aussi apparaitre. Une récurrence de réactionscutanées au site précédent d’une extravasation après l’administration depaclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n’est pasconnu, à ce jour, de traitement spécifique pour les réactionsd’ex­travasations. Dans certains cas, la survenue de réactions au sited’injection a eu lieu, soit pendant une perfusion prolongée, soit elle aété retardée d’une semaine à 10 jours.

L’alopécie a été observée chez 87 %des patients et s’est manifestéede façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50% est attendue chez lamajorité des patients présentant une alopécie.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée,souvent en association avec une septicémie ou une défaillancemul­tiviscérale.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, associés àl’administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heuresdans les traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors desessais cliniques) et des effets indésirables issus de l’expériencepost-commercialisation. Ces derniers peuvent être attribués au paclitaxel,quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définieselon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimé sur la base de donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe d’effets indésirables, ces effets indésirables sontprésentés par ordre croissant de gravité.

*Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation dupaclitaxel.

#Peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant du paclitaxel entraitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxiciténeuro­sensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/my­algies,anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que lespatientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est enadéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle querapportée ci-dessus.

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs enchimiothérapie de première intention du carcinome de l'ovaire (paclitaxel +cisplatine : plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans letraitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'unétudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine :267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyseplanifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deuxessais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellulesavancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voirrubrique 5.1).

Administré en perfusion de trois heures en chimiothérapie de premièreligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/my­algies ethypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chezles patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez lespatientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Lesmyélosuppres­sions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxelen perfusion de trois heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphami­desuivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein,les neutropénies, anémies, neuropathies périphériques,ar­thralgies/myal­gies, asthénies, fièvre et diarrhées rapportées ont étérapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel(220 mg/m­2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures aprèsdoxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2,doxo­rubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées etvomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitementpacli­taxel (220 mg/m2)/d­oxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FACclassique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à unediminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et desvomissements dans le bras paclitaxel/do­xorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab en traitement de première intention depatientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événementssuivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ontété rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul :insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42%versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée(39% versus 18 %), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12% versus 4%),diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3 %), épistaxis (18% versus4%), acné (11% versus 3 %), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle(13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite(21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%).

Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter del'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association­paclitaxel/tras­tuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence del'observation des effets sévères a été similaire pour l'association­paclitaxel/tras­tuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement ducarcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont étéobservées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique.Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le braspaclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chezdes patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a étéobservé une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxelseul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10% versus 0% ;Classe III/IV : 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé desCaractéristiques du Produit de trastuzumab). A part ces cas rares, lespatientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie associée.

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effetsindésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence etla sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entreles patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités parpaclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. Laneutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de lapremière cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez 20%des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaientune neutropénie sévère. La neutropénie était présente > 7 jours chez41% des patients et pendant 30–35 jours chez 8% des patients. Chez tous lespatients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. Lafréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours étaitde 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% despatients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, 3 épisodes septiques (2,8%) liésau médicament se sont avérés fatals.

Une thrombopénie a été observée chez 50% des patients ; elle étaitsévère (< 50 000 /mm3) chez 9% d’entre eux. Seulement 14% ont présentéune diminution du nombre des plaquettes < 75 000 /mm3 au moins une fois lorsdu traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chezmoins de 3% des patients, mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61% des patients ; elleétait sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10%. Des transfusions de globules rougesont été nécessaires chez 21 % des patients.

Parmi les patients (> 50% recevant des inhibiteurs de protéase) avec unefonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% despatients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline etd'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacunde ces paramètres.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu en cas de surdosage par le paclitaxel. Encas de surdosage, le patient doit être surveillé étroitement. Le traitementdoit être établi en foncton des toxicités principales attendues, telles quemyélosuppres­sion, neurotoxicité périphérique et inflammation desmuqueuses.

Un surdosage chez l’enfant peut être associé à une toxicité aiguë àl’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques – Alcaloïdesvégétaux et autres produits naturels, taxanes, code ATC : L01C D01

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage desdimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchantleur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamiquenormale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctionsvitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, lepaclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux demicrotubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution demultiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l’ovaire, latolérance et l’efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2 pluscisplatine 75 mg/m2). Dans l’essai Intergroup (BMS CA139–209), plus de650 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (stade IIb-c, III ou IV)ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2pendant 3 heures) suivi de l’administration de cisplatine (75 mg/m2) ou decomparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA139–022) a évalué unmaximum de 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² en perfusion de 24 heures)suivi de l’administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur surplus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l’ovaire (stadeIII,IV), avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à viséediagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les deuxposologies différentes de paclitaxel n’aient pas été comparées entre ellesdirectement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel enassociation avec le cisplatine ont présenté un taux de réponsesignifi­cativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps desurvie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités etdes arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduitesont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaireavancé et traitées par paclitaxel/cis­platine pendant 3 heures par rapportaux patientes ayant reçu cyclophosphami­de/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patients présentant uncarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitementadjuvant par paclitaxel ou n’ont pas reçu de chimiothérapie après avoirreçu quatre cures de doxorubicine et cyclosphosphamide (CALGB 9344, BMS CA139–223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientesrecevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque derécidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p =0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19% (p=0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectivesont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez lespatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, lerisque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (95% IC : 0,59–0,86).Dans le sous-groupe de patients porteurs de tumeurs avec récepteur hormonalpositif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95% IC :0,78–1,07).

Cependant, le schéma de l’étude n’a pas permis d’évaluer l’effetd’une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures. On ne peut pasexclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissentêtre en partie liés à la différence de durée de traitement entre les2 bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc, le traitementadjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à uneprolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancerdu sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA139–270)présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non quatre cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de225 mg/m2 après quatre cures d’AC. A une médiane de suivi de 64 mois, lespatients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative durisque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul(p=0,006). Les patients traités par du paclitaxel ont présenté une réductiondu risque de décès de 7% (95% IC : 0,78–1,12). Toutes les analyses ensous-groupe ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, lespatients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présentéune réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95% IC :0,6–0,92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avecrécepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladiea été de 10% (95% IC : 0,7–1,11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, latolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deuxessais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139–278), l'association de doxorubicine enbolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion de3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deuxtraitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huitcures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientesat­teintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu dechimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie necomportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ontmontré une différence significative du temps jusqu'à progression pour lespatientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC(8,2 mois versus 6,2 mois ; p=0,029). La médiane de survie était en faveurde paclitaxel / doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p=0,004).Dans le bras avec le traitement AT et dans le bras avec le traitement FAC,respectivement 44% et 48% des patientes ont reçu une chimiothérapi­ecomplémentai­re comprenant des taxanes dans 7% et 50% des cas respectivement. Letaux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le brasAT comparé au bras FAC (68% versus 55%). Des réponses complètes ont étéconstatées chez 19% des patientes dans le bras paclitaxel /doxorubicine versus8% des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont étéconfirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité del’association paclitaxel/Her­ceptin® ont été évaluées lors d'une analyseplanifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinome métastatique dusein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étudeHO648g. L'efficacité de Herceptin® en association avec le paclitaxel n'a pasété prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines entraitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de chargepuis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m2)ad­ministré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec unesurexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant étépréalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a étéadministré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitementtandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'àprogression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pourl'association paclitaxel /trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'àprogression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et ladurée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxeladmi­nistré seul. Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plussignificative observée pour l'association paclitaxel /trastuzumab (voirrubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancerbronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel).Les deux essais étaient randomisés, l'un comparé à un traitement avec lecisplatine à une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à ladose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 commecomparateur (367 patients ont reçu le comparateur ). Les résultats danschacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluationde la mortalité il n'y a pas eu de différence significative entre le braspaclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avecpaclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de surviesans progression il n'y a pas eu de différence significative entre lestraitements. Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponseclinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéficepour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettentclairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel enterme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et latolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparativechez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurementpar chimiothérapie systémique.

Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants auxanthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituerla population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle)après 15 cycles de traitement était de 57% (IC 44–70%) chez les patientsrésistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50% des réponses étaientobservées après les trois premiers cycles. Chez les patients résistants auxanthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour lespatients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55,6%) et pourceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant letraitement par paclitaxel (60,9%). Le temps moyen jusqu'à la progression étaitde 468 jours (95% IC 257-NE) dans la population cible. La médiane de survien'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle deconfiance à 95% était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique dupaclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période deperfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². Lademi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situéesentre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d’un modèlenon-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre11,6 et 24 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer enprésence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen dedistribution à l’état d’équilibre se situe dans un intervalle variant de198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l’importance de la diffusionextra­vasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d’uneperfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré unepharmacoci­nétique non linéaire. Avec une augmentation de 30% des doses, de135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la AUC0-¥ augmentaientres­pectivement de 75% et 81%.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennesde Cmax étaient de 1,530 ng/ml (761 – 2,860 ng/ml) et les valeurs moyennesd'AUC 5,619 ng.hr/ml (2,609 – 9,428 ng.hr/ml). La clairance était de20.6 l/h/m2 (11–38) et le volume de distribution était 291 l/m2(121–638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures(12–33).

La variabilité interpatient lors de l’exposition systémique au paclitaxelétait minimale. Il n’a pas été mis en évidence d’accumulation depaclitaxel lors de l’administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ontmontré que le taux protéique moyen était de 89% à 98%. En présence decimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixationprotéique du paclitaxel n’était pas affectée.

Les modalités d’élimination du paclitaxel chez l’homme ne sont pasentièrement connues. Le taux d’élimination urinaire moyen cumulé dumédicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de ladose reçue, indiquant l’importance de la clairance extrarénale. Lemétabolisme hépatique et l’élimination biliaire semblent constituer leprincipal mécanisme d’élimination du paclitaxel. Il apparait que lepaclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvéeau niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous formede 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sousforme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métaboliteshy­droxylés est catalysée respectivement par le CYP2C8, CYP3A4, et CYP2C8 etCYP3A4.

Les conséquences d’un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur ledevenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n’ont pasété recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patienthémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à ladose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients nondialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante depaclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l’élimination de ladoxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L’expositionplas­matique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque lepaclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine quelorsqu’il y avait un intervalle de 24 heures entre l’administration desmédicaments.

Pour l’utilisation de paclitaxel en association avec d’autrestraite­ments, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit ducisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l’information concernantl’u­tilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant,en se basant sur les données bibliographiques disponibles, le paclitaxel est unagent carcinogénique et génotoxique à dose thérapeutique, en raison de sonmécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est révélémutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s’est révélé être embryotoxique et foetotoxique chez lelapin et à l’origine d’une diminution de la fertilité chez le rat.

Les effets secondaires sur l’appareil reproducteur masculin ont étéobservés à doses très faibles alors que la diminution de la fertilité chezl’homme et la femme a été observée à des doses toxiques.

Chez le rat et le lapin, la toxicité embryo-fœtale documentée par lamortalité intra-utérine, l’augmentation des résorptions et l’augmentationdes morts fœtales sont observées à des doses toxiques pour la femellegestante.

Chez le lapin, les effets tératogènes sont observés à des dosesinférieures aux doses toxiques pour la femelle gestante.

Un passage limité du paclitaxel est observé dans le lait de la rateallaitant.

Le paclitaxel ne s’est pas montré mutagène mais a provoqué desaberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Au cours detraitements répétés sans signe clinique de guérison ou en cas de signeslimités de guérison, une toxicité retardée neurologique a été observée àl’examen histologique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol, acide citrique anhydre(pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

L’huile de ricin polyoxyéthylée (le ricinoléate de macrogolglycé­rol)peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl) phtalate] à partirdes récipients en chlorure de polyvinyle (PVC) plastifié, en quantitéscrois­santes avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation,la conservation et l’administration de la solution diluée de paclitaxeldoivent être effectuées à l’aide de matériels ne contenant pasde PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon

2 ans.

Après ouverture et avant dilution

La stabilité physicochimique après des prélèvements répétés du produità l’aide d’une seringue a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Lesautres durées et conditions de conservation après ouverture du flacon sont dela responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution

La stabilité physicochimique de la solution préparée pour la perfusion aété démontrée pendant 24 heures à 25°C après dilution dans une solutionde glucose à 5%, de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5% dans unesolution de Ringer et dans un mélange de glucose à 5% et de chlorure de sodiumà 0,9%.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas dereconstituti­on/dilution réalisée en conditions d’asepsie dûmentcontrôlées et validées.

Après dilution, la solution est à usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le produit est conditionné en flacon en verre de type I, contenantrespec­tivement 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg de paclitaxel dans5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml et 100 ml de solution. Les flacons sontscellés avec des bouchons en caoutchouc recouverts de Teflon®.

Boîtes de 1 ou 5 flacons de verre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme avec tous les agents antinéoplasiques, des précautions s’imposentpour la manipulation du paclitaxel. La dilution doit être effectuée enconditions d’asepsie par du personnel expérimenté dans un local dédié àcet effet. Le port de gants est recommandé et des précautions doivent êtreprises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas decontact avec la peau, laver à l’eau et au savon. Des picotements, unebrûlure et un érythème ont été observés après une exposition locale. Encas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Unedyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures dans la gorge et des nauséesont été rapportées après une inhalation.

Si les flacons non ouverts sont réfrigérés, il peut se former unprécipité qui se dissout avec une légère agitation ou de lui-même lorsquela solution est remise à température ambiante. Cela n’affecte pas laqualité du produit. Si la solution reste trouble ou si un précipité insolubleest visible, le flacon ne doit pas être utilisé.

La stabilité physicochimique après des prélèvements répétés du produità l’aide d’une seringue a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Lesautres durées et conditions de conservation après ouverture du flacon sont dela responsabilité de l’utilisateur.

Le dispositif Chemo-Dispensing PinTM ou les dispositifs similaires munis depointes ne doivent pas être utilisés car ils peuvent provoquer l’enfoncementdu bouchon du flacon, ce qui entraîne la perte du caractère stérile.

Avant la perfusion, le paclitaxel doit être dilué en conditions aseptiquesdans une des solutions suivantes : glucose à 5%, chlorure de sodium à 0,9%,glucose à 5% dans une solution de Ringer, mélange de glucose à 5% et dechlorure de sodium à 0,9%, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à1,2 mg/ml.

La stabilité physico-chimique de la solution préparée pour la perfusion aété démontrée pendant 24 heures à 25°C après dilution dans une solutionde glucose à 5%, de chlorure de sodium à 0,9%, de glucose à 5% dans unesolution de Ringer et dans un mélange de glucose à 5% et de chlorure de sodiumà 0,9%.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas dedilution/re­constitution réalisée dans des conditions d’asepsie dûmentcontrôlées et validées.

Après dilution, la solution est à usage unique.

Au cours de la préparation, la solution peut présenter une certaineturbidité, qui est due à l’excipient de la formulation et qui n’est paséliminée par filtration. Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'unetubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤0,22 µm. Aucune perte significative d’activité n’a été observée aprèsune délivrance simulée de la solution par une tubulure IV munie d’unfiltre.

De rares cas de formation d’un précipité pendant les perfusions depaclitaxel, en général à la fin de la période de perfusion de 24 heures,ont été rapportées. Bien que la cause de cette précipitation n’ait pasété élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solutiondiluée. Pour réduire le risque de précipitation, PACLITAXEL KABI 6 mg/ml,solution à diluer pour perfusion doit être utilisé le plus rapidementpossible après la dilution et il convient d’éviter une agitation, desvibrations ou des secousses excessives. Les sets de perfusion doivent êtrerincés soigneusement avant utilisation. Pendant la perfusion, l’aspect de lasolution doit être contrôlé régulièrement et la perfusion doit êtrearrêtée en cas de formation d’un précipité.

Pour minimiser l’exposition du patient au DEHP qui peut être libéré despoches et nécessaires à perfusion ou des autres instruments médicaux en PVCplastifié, les solutions diluées de paclitaxel doivent être conservées dansdes flacons ne contenant pas de PVC (verre, polypropylène) ou des poches enplastique (polypropylène, polyoléfine) et administrées par des nécessairesà perfusion recouverts de polyéthylène. L’utilisation de filtres (parexemple IVEX-2®) munis d’une tubulure courte d’entrée et/ou de sortie enPVC plastifié n’a pas entraîné de fuite significative de DEHP (voirrubrique 6.2).

1. Des gants de protection, des vêtements de protection doivent êtreportés. Un champ de protection doit être installé. Si aucun champ deprotection n’est disponible, un masque et des lunettes de protection devrontêtre portés.

2. Les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceinte ne doivent pasmanipuler ce médicament.

3. Les récipients ouverts, comme par exemple les flacons de solution àdiluer pour perfusion, les flacons pour la perfusion, les canules usagées, lesseringues, les cathéters, les tubes, et résidus de cytotoxiques doivent êtreconsidérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément àla règlementation locale en vigueur concernant la manipulation de DECHETSDANGEREUX.

4. Suivre les instructions suivantes en cas de déversement : des vêtementsde protection doivent être portés, les débris de verre doivent êtreramassés et placés dans un récipient pour DECHETS DANGEREUX, les surfacescontaminées doivent être rincées abondamment avec de grandes quantitésd’eau, puis les surfaces lavées doivent être essuyées précautionneu­sementet avec insistance. Le matériel ayant servi à essuyer doit être éliminé entant que DECHET DANGEREUX.

5. En cas de contact avec la peau, la zone contaminée doit être rincéeabondamment sous l’eau du robinet puis rincée à l’eau et au savon. En casde contact avec les muqueuses, rincer abondamment la zone contaminée avec del’eau. Si une gêne quelconque apparait, contacter un médecin.

6. En cas de contact du paclitaxel avec les yeux, rincer abondamment avec del’eau froide. Contacter un ophtalmologiste immédiatement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE SA

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 041–5 ou 34009 575 041 5 1 : 5 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

· 575 042–1 ou 34009 575 042 1 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 575 043–8 ou 34009 575 043 8 0 : 16,7 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

· 575 044–4 ou 34009 575 044 4 1 : 16,7 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 579 725–6 ou 34009 579 725 6 1 : 25 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

· 575 045–0 ou 34009 575 045 0 2 : 50 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

· 575 046–7 ou 34009 575 046 7 0 : 50 ml en flacon (verre). Boîtede 5.

· 579 726–2 ou 34009 579 726 2 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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