PACLITAXEL MYLAN PHARMA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL MYLAN PHARMA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel.

Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel.

Excipient(s) à effet notoire : Ricinoléate de macrogolglycérol (huile dericin polyoxyéthylénée) (527 mg/ml) et éthanol (395 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

La solution de PACLITAXEL MYLAN PHARMA est claire, incolore à légèrementjaune, visqueuse.

pH : 3,0 – 4,9

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Carcinome de l’ovaire :

En traitement de première intention du cancer de l’ovaire, le paclitaxelest indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle(> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec lecisplatine ;

En traitement de deuxième intention du cancer de l’ovaire, le paclitaxelest indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique del’ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein :

En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement ducarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement paranthracycline et cyclophosphami­de (AC).

Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme unealternative à une prolongation du traitement par AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracyclinechez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit enassociation avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpressionHER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline neconvient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement descarcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d’anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé :

Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour letraitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez lespatients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curativeet/ou une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, unrésumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA :

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancédu sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieurpar des anthracyclines liposomales.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, unrésumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Paclitaxel doit uniquement être administré sous le contrôle d’unspécialiste en oncologie et ce dans des unités spécialisées dansl’adminis­tration d’agents cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes,des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avantadministration de paclitaxel :

* 8–20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Le paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'unemembrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voirrubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l’ovaire :

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, unschéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction desdurées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :paclitaxel 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivid’une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines oupaclitaxel 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d’une administrationde cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure(voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l’ovaire :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administré surune période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administré surune période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après untraitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein :

Lors d'une association avec doxorubicine (50 mg/m²), le paclitaxel doitêtre administré 24 heures après doxorubicine. La posologie recommandée depaclitaxel est de 220 mg/m² en administration IV sur 3 heures, avec unintervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 4.5 et 5.1).

Lors d’une association avec le trastuzumab (Herceptin), la posologierecom­mandée de paclitaxel est de 175 mg/m² en administration I.V. sur3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la premièreadminis­tration du trastuzumab ou immédiatement après les administration­ssuivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bientolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé desCaractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administrée surune période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules :

La dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administrée sur unepériode de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avecun intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA :

La dose recommandée de paclitaxel est de 100 mg/m² administrée enperfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée enfonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre deneutrophiles n’est pas supérieur ou égal à 1.500 /mm3 (≥ 1.000 /mm3 pourles patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes ≥ à100.000 /mm3 (≥ 75.000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles< 500 /mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphériquesévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes(25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustementspo­sologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par lepaclitaxel.

Population pédiatrique

L'utilisation de paclitaxel chez les enfants de moins de 18 ans n'est pasrecommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et detolérance.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, en particulier à l'huile de ricinpolyoxyét­hylénée (voir rubrique 4.4.).

Le traitement par paclitaxel ne doit pas être débuté chez les patientsdont le nombre initial de neutrophiles est <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 pourles patients atteints du sarcome de Kaposi).

Le paclitaxel est contre indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est aussi contre-indiqué chez lespatients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayantl'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné lapossibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipementapproprié pour y pallier doit être disponible.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller pendantl’admi­nistration l’apparition d’une possible infiltration au niveau dusite d’injection.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes,d'an­tihistaminiqu­es et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administrationde paclitaxel (voir rubrique 4.2.).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association(voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par unedyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-oedème et uneurticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patientstraitées par paclitaxel après l'administration d'une prémédicationa­déquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libérationd'his­tamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, ilconvient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d’instaurer untraitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxiquedose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguinedoivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvellecure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophilesn'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000 /mm3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥100.000/mm3 (≥ 75.000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patientsrecevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposésà un risque accru d’effets indésirables, en particulier unemyélodépression de grade 3–4. Chez des patients présentant undysfonctionnement hépatique léger, il n’a pas été montré que la toxicitéde paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de3 heures. Lorsque paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez despatients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, uneaugmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doiventêtre soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d’unemyélodépres­sion profonde (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustementspo­sologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant unecholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarementobservés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de laconduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer untraitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continudurant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardieont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne setraduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitementspé­cifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est, notammentpendant la première heure, préconisée durant la perfusion de paclitaxel. Destroubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plusfréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petitescellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul casd’insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étudeclinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec doxorubicine outrastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatiquedu sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'êtretraitées par paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'uneévaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG,échocardi­ogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de lafonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple,tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientesdéve­loppant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusementé­valuer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin dedéterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas dedétérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doitévaluer avec précaution le bénéfice clinique d’une poursuite dutraitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaquepoten­tiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillancede la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit de Herceptin ou de la doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent,elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparitionde symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 %pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les curessuivantes de paclitaxel. Pour les patients présentant un cancer bronchique nonà petites cellules et pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaireet recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré enperfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grandeincidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et lecyclophosphamide suivi du cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d’éviter uneadministration intra-artérielle du paclitaxel. En effet, de sévèresréactions tissulaires ont été observées chez l’animal lorsd’adminis­trations intra-artérielles, au cours d’études de tolérancelocale.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soitleur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathiein­terstitielle.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dontcertains chez des patients n’ayant pas reçu de traitement antibiotiquecon­comitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnosticdif­férentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant oupeu de temps après le traitement au paclitaxel.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteintsdu sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie depaclitaxel sera réduite de 25 %.

Excipients

Ce médicament contient du ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml), ilpeut provoquer de graves réactions allergiques.

Ce médicament contient de l'éthanol (395 mg/ml). Une dose de 220 mg/m2 dece médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une expositionà 371 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation del'alcoolémie d’environ 63 mg/100 ml.À titre de comparaison, pour un adultebuvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait êtred'environ 50 mg/100 ml.

Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de3 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans le traitement de première intention du cancer de l’ovaire, lepaclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance estcelle d’un médicament donné en monothérapie. Lorsque le paclitaxel estadministré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plusprofonde. Une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a étédéterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Lerisque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel etcisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seuldans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peutêtre réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine estrapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention ducarcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures aprèsdoxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso-enzymesCYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). C’est pourquoi, enl’absence d’une étude pharmacocinétique d’interactionin­termédicamente­use, des précautions doivent être prises lors del’administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteursdu CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, kétonazole et autres antifongiquesi­midazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidrogel, cimétidine,ri­tonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxelpourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel.L’ad­ministration de paclitaxel en association avec desmédicamentsin­ducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,car­bamazepine, phénytoïne, efavirenz, névirapine) n’est pas recommandéecar son efficacité risque d’être compromise en raison des plus faiblesexpositions au paclitaxel.

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication àbase de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi etprenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairancesystémique de paclitaxel était significativement réduite en présence dunelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponiblescon­cernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont passuffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précautionchez des patients recevant des inhibiteurs de protéase en association àd’autres thérapies.

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale avecl'utilisation concomitante de vaccins vivants. Les vaccins vivants ne sont pasrecommandés chez les patients immunodéprimés.

Dans la mesure où PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient de l’éthanol (alcool),la co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycolou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire deseffets indésirables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez lafemme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chezle lapin et a diminué la fertilité chez le rat. Comme les autres agentscytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causer une atteinte fatalelorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxelest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessitéabsolue.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitementdoit être interrompu pendant la durée du traitement.

Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent êtreinformées afin d'éviter de débuter une grossesse et doivent informerimmédi­atement leur médecin si une grossesse survient. Les patients de sexeféminin et masculin en âge de procréer, et / ou leurs partenaires doiventutiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins 6 mois après la fin dutraitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités decryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxelpeut provoquer une stérilité définitive.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noterque PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient de l'alcool (voir rubriques4.4 et 6­.1)

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence auxdonnées de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités parle paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la populationdes patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitrespécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présentéà la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables sont généralement identiques entre les patients recevant dupaclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein oudu cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirablesob­servés n'est clairement influencé par l'âge.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotensionné­cessitant un traitement, angio-oedème, détresse respiratoire nécessitantun traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures(prin­cipalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) nenécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement parpaclitaxel ont été observées chez 34 % des patients (17 % des curesadministrées).

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent dupaclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 %seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 joursou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de cespatients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moinsune fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère(Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et lasévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avanttraitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques,sem­blent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m²sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusionde 135 mg/m² sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % desévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentationap­parente de l’incidence des neurotoxicités sévères chez les patientsatteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientesatteintes d’un cancer de l’ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures,suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite dela première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle amotivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs onthabituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement.En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuventpersister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel. Une neuropathiepré­existante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas letraitement par paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont étéconsidérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durantl'adminis­tration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmeslocalisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, uneextravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou uneexfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussiapparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédentd'ex­travasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a étérarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifiquedes réactions d'extravasations.

Dans certains cas, l’apparition de la réaction au site d'injection estsurvenue lors d'une perfusion prolongée ou a été différé d’une semaine à10 jours.

L'alopécie a été observée chez 87% des patients traités par paclitaxelet a été brusque au début. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50% estattendue pour la majorité des patients qui éprouvent de l'alopécie.

La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associée à unesepticémie ou à une panne multiorganique, a été rapportée.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables associés àl'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heuresdans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors desessais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience aprèscommerci­alisation* de paclitaxel. Ces derniers peuvent être attribués aupaclitaxel, quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définieselon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partirdes données disponibles). Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation dupaclitaxel.

peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel traitementadjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorie­lle,réactions d'hypersensibilité, arthralgies/my­algies, anémies, infections,fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul.Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avecl'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportéeci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs enchimiothérapie de première intention du cancer de l’ovaire (paclitaxel +cisplatine : plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans letraitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'unétudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine :267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyseplanifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deuxessais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellulesavancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voirrubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première lignedu cancer de l’ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/my­algies ethypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chezles patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez lespatientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Lesmyélosuppres­sions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxelen perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu’avec le cyclophosphami­desuivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein,les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/my­algies,asthéni­e, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plusfréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m²) étaitadministré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine(50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m²,doxo­rubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées etvomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitementpacli­taxel (220 mg/m²) / doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FACclassique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à unediminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et desvomissements dans le bras paclitaxel /doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab en traitement de première intention depatientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événementssuivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ontété rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul :insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %),frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 %versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %),hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 %versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite(21 % versus 7 %) et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). De cesdifférences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation dunombre et de la durée des traitements par l'association­paclitaxel/tras­tuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence del'observation des effets sévères a été similaire pour l'association­paclitaxel/tras­tuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement ducarcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont étéobservées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FACclassique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 %dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxelchez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a étéobservé une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxelseul (ClasseI/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ;Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir Résumédes Caractéristiques du Produit de trastuzumab). A part ces cas rares, lespatientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida :

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effetsindésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence etla sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entreles patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités parpaclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. Laneutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de lapremière cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39 % des patientsavaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plusde 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30–35 jours chez 8 % despatients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dansles 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥7 jours était de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 %des patients et dans 1,3 % des cures. Lors de l'administration de paclitaxel,il y a eu 3 épisodes septiques (2.8 %) liés au médicament qui se sontavérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle étaitsévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté unediminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors dutraitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chezmoins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients ;elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globulesrouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Troubles hépato-biliaires :

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avecune fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 %des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatasealcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des caspour chacun de ces paramètres.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas desurdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doitcibler les principales toxicités prévisibles qui consistent en unemyélosuppres­sion, des symptômes neurotoxiques périphériques et uneinflammation des muqueuses.

Les surdosages dans la population pédiatrique peuvent être associés à unetoxicité sévère liée à l’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agent antinéoplasique (taxanes), code ATC: L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage desdimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchantleur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamiquenormale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctionsvitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, lepaclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux demicrotubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution demultiples asters de microtubules pendant la mitose.

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la toléranceet l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs,randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m² / cisplatine75 mg/m²). Dans l’essai Intergroupe (BMS CA 139–209), plus de650 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (stade IIb-c, III ou IV)ont reçu un maximum (175 mg/m² pendant 3 heures) de 9 cycles de traitementde paclitaxel suivi de l’administration de cisplatine (75 mg/m²) ou decomparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139–022) a évalué unmaximum de 6 cycles de traitement par paclitaxel (135 mg/m² pendant24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou decomparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif del'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) aprèslaparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance.Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n’aient pas étécomparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitéesavec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux deréponse significativement plus élevé, des temps jusqu’à progression ettemps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Desneurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais desmyélosuppres­sions réduites ont été observées chez les patientes atteintesd’un cancer de l’ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cis­platinependant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçucyclophos­phamide/cispla­tine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant uncarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitementadjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçuquatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA139–223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientesrecevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque derécidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p =0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p=0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectivesont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez lespatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, lerisque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95 % CI :0,59–0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avecrécepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a étéréduit de 9 % (95 % CI : 0,78–1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n’a pas permis d'évaluer l'effet d'uneprolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effetsobservés puissent être en partie liés à la différence de durée detraitement entre les 2 bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc,le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme unealternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancerdu sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139–270)présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, lespatients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative durisque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patients recevant ACseul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté uneréduction du risque de décès de 7 % (95 % IC : 0.78–1.12). Toutes lesanalyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cetteétude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ontprésenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (95 %IC : 0.6–0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avecrécepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladiea été de 10 % (95 % IC :0.7–1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, latolérance et l’efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deuxessais pivot de phase III, randomisés, et contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139–278), l’association de doxorubicineen bolus (50 mg/m²) suivi 24 heures après par paclitaxel (220 mg/m² enperfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique(5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), lesdeux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huitcures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientesat­teintes d’un carcinome métastatique du sein, n’ayant pas reçu dechimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie necomportant pas d’anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ontmontré une différence significative du temps jusqu’à progression pour lespatientes recevant de l’AT comparées à celles recevant le traitement FAC(8,2 mois versus 6,2 mois ; p=0.029). La médiane de survie était en faveurde paclitaxel/do­xorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p=0.004).Dans le bras recevant le traitement AT et FAC, 44 % et 48 % des patientesrespec­tivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant destaxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objectivea été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC(68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 %des patientes dans le bras paclitaxel/do­xorubicine versus 8 % des patientesdans le bras FAC. Tous les résultats d’efficacité ont été confirmés parune revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de paclitaxelet de Herceptin ont été évaluées lors d'une analyse planifiée desous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayantreçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g.L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel n'a pas étéprouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitementadjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kgpar semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes lestrois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m²) administré seul enperfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentantun carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par desanthracyclines. Paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendantau moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administréune fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontréun bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/tras­tuzumab en ce quiconcerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux deréponse (41 % versus 17 %) et la durée de la réponse (10,5 versus4,5 mo­is) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative­observée pour l'association paclitaxel/tras­tuzumab (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Paclitaxel à la dose de 175 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de80 mg/m² a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancerbronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu dupaclitaxel dans deux essais randomisés, l’un comparé à un traitement avecle cisplatine à une posologie de 100 mg/m², l'autre utilisait le teniposideà la dose de 100 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² commecomparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacundes essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de lamortalité il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxelet le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel,8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sansprogression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements.Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Lesrésultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour letraitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettentclairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel enterme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l’efficacité et latolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparativechez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurementpar chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleureréponse tumorale. Sur les 107 patients de l’étude, 63 étaientcon­sidérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe aété considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès(réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 %(CI 44–70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales.Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premierscycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les tauxde réponse étaient comparables pour les patients qui n’avaient jamais reçuun inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu uninhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel(60.9 %). Le temps moyen jusqu’à la progression était de 468 jours (95 %CI 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n’a pas pu êtreévaluée mais la borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95 %était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique depaclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du Paclitaxel a été déterminée pour une période deperfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². Lademi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situéesentre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèlenon-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer enprésence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen dedistribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusionextra­vasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec uneaugmentation de 30 % des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmaxet de la SSC augmentaient respectivement de 75 % et 81 % lors d’uneperfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré unepharmacoci­nétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d’une dose de 100 mg/m² en perfusionde 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeursmoyennes de Cmax étaient de 1.530 nanogram­mes/ml (761 –2.860 nanogram­mes/ml) et les valeurs moyennes d’AUC5.619 na­nogrammes.hr/ml (2.609 – 9.428 nanogram­mes.hr/ml). La clairanceétait de 20.6 l/h/m² (11–38) et le volume de distribution était 291 l/m²(121–638). La demi-vie d’élimination finale était en moyenne de23.7 heures (12–33).

La variabilité intrapatient lors de l'exposition systémique au paclitaxelétait minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxellors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ontmontré que le taux de liaison protéique moyen du médicament était de 89 à98 %. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone oudiphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pasaffectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pasentièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé dumédicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % dela dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Lemétabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer leprincipal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que lepaclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvéeau niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous formede 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sousforme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métaboliteshy­droxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, –3A4 et –2C8et –3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenirmétabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas étérecherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patienthémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à unedose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients nondialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante depaclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicineet de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale àla doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque paclitaxel étaitadministré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait unintervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements,ve­uillez consulter le Resumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, dela doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation deces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, lepaclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de sonmécanisme d'action pharmacodynamique.

Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des testssur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est également révélé être à la fois embryotoxique etfœtotoxique chez les lapins, et responsable d'une réduction de la fertilitéchez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ricinoléate de macrogolglycérol (Huile de ricin polyoxyéthylé­née,Cremophor EL)

Acide citrique anhydre

Ethanol anhydre (395 mg/ml).

6.2. Incompati­bilités

Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricinpolyoxyét­hylénée entrant dans la composition de paclitaxel peut provoquer lalibération de DEHP [di-(2-ethylhexyl) phtalate] par le PVC, en quantitécroissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, le paclitaxel nedoit pas être dilué, conservé ni administré dans des récipients plastifiéstype PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon :

3 ans.

Après ouverture du flacon :

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produitpeut être conservé pendant maximum 28 jours à 25°C. Toute autre durée etcondition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité del'utilisateur.

Après dilution :

Les solutions diluées sont chimiquement et physiquement stables pendant72 heures à 25°C.

D'un point de vue microbiologique, les solutions diluées doivent êtreutilisées immédiatement.

Les solutions diluées ne doivent pas être conservées auréfrigérateur.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une températurecomprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditionsd'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler ou réfrigérer.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 5 ml, 16,7 ml ou 50 ml fermé avec unbouchon en caoutchouc (bromobutyl) contenant respectivement 30 mg, 100 mg ou300 mg de paclitaxel.

Les flacons sont conditionnés individuellement dans des boîtes cartons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, paclitaxel doit être manipulé avec prudence.Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant l’asepsie par unpersonnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient deporter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautionsné­cessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas decontact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Suite à une expositiontopique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observéset soulagés en rinçant abondamment à l’eau. En cas de contact avec lesmuqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d’inhalation avec dyspnée,douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées, ont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), unprécipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre àtempérature ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n’est pasaffectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble estobservé, il conviendra d’éliminer le flacon.

Suite à des multiples prélèvements à l'aiguille de produit, le flaconconserve une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 joursà 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisationsont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Des stylos de chimio dispensation ou des systèmes analogues munis de pointesne devront pas être utilisés étant donné qu’ils peuvent provoquer unedépression au niveau du bouchon du flacon, d’où une perte du caractèrestérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

Le paclitaxel doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniquesgaran­tissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pourperfusion suivants :

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %,

· mélange glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %,

· mélange glucose à 5 % et solution de Ringer.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir uneconcentration finale de paclitaxel de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La stabilité chimique et physique de la solution lors de l'utilisation aété démontrée à 5°C et à 25°C pendant 72 heures.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée deconservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité del'utilisateur.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaineturbidité attribuée à l’excipient du produit. Cette turbidité n'est paséliminée lors de la filtration. Le paclitaxel doit être perfusé à l'aided'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors desétudes de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'unfiltre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours desperfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusionde 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas étéélucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solutiondiluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, lepaclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et,toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée.

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi.Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrementcon­trôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit unprécipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérerdu di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin deminimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserverles solutions de paclitaxel diluées dans des bouteilles (de verre ou depolypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine)et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus depolyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié auPVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué unelibération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec le paclitaxel (ceux ayant servi à lereconstituer, à l’administrer et les autres) doivent être détruitsconfor­mément aux procédures hospitalières de traitement des déchetscytoto­xiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 571 314 7 0 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 571 315 3 1 : 16,7 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 571 317 6 0 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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