PACLITAXEL TEVA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........6 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 mL contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 mL contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 mL contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 mL contient 300 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire : éthanol anhydre : 396 mg/mL, huile de ricinpolyoxyét­hylénée : 527 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution visqueuse, limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est indiqué chezl’adulte.

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVAest indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle(> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVAest indiqué chez les patientes présentant un cancer métastatique de l'ovaireaprès échec du traitement classique à base de sels de platine.

PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement adjuvant des patientesprésentant un cancer du sein à nodosité positive suite au traitement paranthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Ce traitement adjuvant doitêtre considéré comme une alternative à la poursuite du traitement AC.

PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement initial des cancers du seinlocalement avancés ou métastatiques en association soit avec uneanthracycline, chez les patientes susceptibles d'être traitées avec uneanthracycline, ou avec le trastuzumab, chez les patientes dont les tumeursprésentent une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance del'épiderme humain (HER2) classée 3+ déterminée par immunohistochimie et chezlesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé (voirrubriques 4.4 et 5.1).

PACLITAXEL TEVA est aussi indiqué en monothérapie pour le traitement descarcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d'anthracyclines.

Paclitaxel Teva, en association avec le cisplatine, est indiqué pour letraitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez lespatients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curativeet/ou à une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, unrésumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patients présentant un sarcome deKaposi avancé lié au SIDA (SK) et déclarés en échec à un traitementantérieur à base d'anthracyclines liposomales.

Des données d'efficacité limitées soutiennent cette indication, unrésumé des études pertinentes est montré dans la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant l'administration de Paclitaxel Teva, tous les patients doivent recevoirun traitement préventif associant corticoïdes, antihistaminiques etantagonistes des récepteurs H2.

* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK

ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine 10 mg IV)

Des médicaments appropriés de soutien doivent être facilement accessiblesen cas de réactions d'hypersensibilité sévères.

PACLITAXEL TEVA doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'unemembrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voirrubrique 6.6).

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, unschéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction desdurées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :PACLITAXEL TEVA 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivid'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ouPACLITAXEL TEVA 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'uneadministration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure (voir rubrique 5.1).

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à lasuite du traitement AC.

Lorsqu'il est utilisé en association avec la doxorubicine (50 mg/m2),PAC­LITAXEL TEVA doit être administré 24h après la doxorubicine. La posologierecom­mandée de PACLITAXEL TEVA est de 220 mg/m2 administrés par voieintraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semainesentre chaque cure (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée dePACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 en administration intraveineuse sur unepériode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voirrubrique 5.1). La perfusion de PACLITAXEL TEVA peut commencer le jour suivant lapremière dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes detrastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (lesdétails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé desCaractéristiques du Produit de trastuzumab).

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administrésur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 100 mg/m2 administrésen perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Après la première cure, les doses de PACLITAXEL TEVA devront êtreajustées selon la tolérance individuelle des patients.

PACLITAXEL TEVA ne doit pas être réadministré tant que le nombre deneutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 000/mm3 et le nombre deplaquettes supérieur ou égal à 75 000/mm3.

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre deneutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathiepé­riphérique sévère ou mucosite (grade 3 ou plus), la posologie devraitêtre réduite de 25 % à 75 mg/m² lors des cures suivantes (voirrubrique 4.4).

Les cures de paclitaxel ne doivent pas être répétées jusqu'à ce que lenombre de neutrophiles soit au moins à 1 500 cellules/mm3 et la numérationpla­quettaire au moins à 100 000 cellu­les/mm3. Les patients ayant présentéune neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 500 cellules/mm3du­rant une semaine ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère au coursdu traitement de paclitaxel devraient avoir leur dose réduite de 20 % (CBNPCet le traitement de première ligne du cancer de l'ovaire) ou 25 % (MBC et MOC)pour les cures ultérieures de paclitaxel. Les patients qui éprouvent unemucite (grade 2 ou plus) au cours du traitement de paclitaxel devraient avoirleur dose réduite de 25 % pour les cures suivantes de paclitaxel.

Des études chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’ontpas été effectuées. Les informations disponibles ne permettent pas derecommander un ajustement posologique chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lepaclitaxel ne doit pas être administré chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

Des études chez des patients présentant une insuffisance rénale n'ont pasété effectuées et les données sont insuffisantes pour permettre desrecommandations posologiques.

Le paclitaxel n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants demoins de 18 ans en raison du manque de données sur la sécurité etl'efficacité.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation(voir rubrique 6.6) et doit seulement être administrée par voieintraveineuse.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, en particulier à l'huile de ricinpolyoxyét­hylénée (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1 500/mm3 (<1 000/mm3 pour les patients atteints de SK).

Dans le SK, patients présentant des infections graves concomitantes noncontrôlées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, qui peutcauser des réactions allergiques.

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayantl'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné lapossibilité de réactions d'hypersensibilité sévères, un équipementapproprié pour y pallier doit être disponible.

Étant donnée la possibilité d'extravasation, il est recommandé desurveiller de près le site de la perfusion pour une éventuelle infiltrationpendant l'administration du médicament.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes,an­tihistaminiqu­es et antagonistes des récepteurs H2 pour prévenir lesréactions d'hypersensibilité sévères (voir rubrique 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association(voir rubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères caractérisées par une dyspnéenécessitant des bronchodilatateurs et une hypotension nécessitant untraitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée, ont étéobservés chez moins de 1 % des patients traités par paclitaxel malgrél'adminis­tration de la prémédication. Il s'agit probablement de réactionsliées à une libération d'histamine.

En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convientd'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitementsym­ptomatique et de ne plus réadministrer ce produit au patient.

Des symptômes mineurs tels que bouffées de chaleur ou réactions cutanéesne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les premierscycles de traitement. Des thérapies de soutien approprié devraient êtrefacilement accessibles en cas d'une réaction d'hypersensibilité sévère.

La myélosuppression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxiquedose-limitant. De fréquents contrôles de la numération sanguine doivent doncêtre effectués. Le patient ne doit pas être retraité tant que le nombre deneutrophiles n'est pas ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patients atteintsde SK) et le nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour lespatients atteints de SK). Dans le cadre d'une étude clinique sur le SK, lamajorité des patients avaient reçu le facteur de croissance de la lignéegranulo­cytaire (G-CSF).

Les patients avec une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3 durant7 jours ou plus) durant une cure de paclitaxel ou une septicémieneu­tropénique devraient avoir leur posologie de paclitaxel réduite pour lescures suivantes de paclitaxel (voir rubrique 4.2).

Une mucite modérée à grave est rare avec la dose recommandée et leschéma de paclitaxel. Toutefois, si le traitement doit être poursuivi en casde réactions modérées ou sévères, la dose de paclitaxel doit être réduitepour les cures suivantes de traitement par paclitaxel (voir rubrique 4.2). Chezles patients atteints de SK, une mucite grave est rare. Si des réactions gravesse produisent, la dose de paclitaxel doit être réduite de 25 %.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarementobservés lors d'administration de paclitaxel en monothérapie. De légèresmodifi­cations de l’électrocardi­ogramme ont été observées au cours del’administration de paclitaxel. Il est déconseillé d’effectuer unmonitoring cardiaque sauf chez les patients présentant d’importants troublesde la conduction cardiaque ou des arythmies. Si un trouble important de laconduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer untraitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continudurant les cures suivantes de paclitaxel.

Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées durantl'adminis­tration de paclitaxel sans que ceci se traduise par l'apparition desymptômes et requière un traitement spécifique. En outre, lors des étudesmenées avec le paclitaxel dans le cadre de MBC et de MOC, une tachycardie, despalpitations et une syncope ont été observées. Une surveillance fréquentedes fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel,no­tamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conductioncardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant uncancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez ceux ayant uncarcinome du sein ou de l'ovaire. Lors des études MBC et MOC, deux patients autotal ont présenté une insuffisance cardiaque congestive de grade 4. Un seulcas d'insuffisance cardiaque liée au paclitaxel a été observé dans le cadrede l'étude clinique sur le SK associé au SIDA.

Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab dans le traitement initial du cancer du sein métastatique, uneattention doit être portée au monitoring de la fonction cardiaque. Lespatients susceptibles d'être traités avec le paclitaxel et ces associations,do­ivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale incluant unhistorique, un examen clinique, un ECG, un échocardiogramme et/ou unescintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doitêtre réévaluée durant le traitement (par exemple tous les trois mois). Lasurveillance peut permettre d'identifier les patients développant undysfonctionnement cardiaque et le médecin traitant devra évaluer soigneusementla dose cumulée d'anthracycline administrée (mg/m2) pour décider de lafréquence de surveillance de la fonction ventriculaire. Lorsque les testsrévèlent un dysfonctionnement cardiaque, même asymptomatique, le médecintraitant devra évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque au regard durisque potentiel de provoquer des séquelles cardiaques, incluant les séquellescardiaques irréversibles. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de lafonction cardiaque devra être plus fréquente (ex : tous les 1–2 cycles).Pour plus de détails se référer au résumé des caractéristiques du produitde trastuzumab ou doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent,elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparitionde symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 %pour les patients atteints de SK) lors de toutes les cures suivantes depaclitaxel. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petitescellules, et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire recevant untraitement en première intention, le paclitaxel administré en perfusion de3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence dela neurotoxicité sévère que les deux traitements en monothérapie etcyclophosphamide suivi de cisplatine.

Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique, le risque detoxicité est plus élevé, et plus spécifiquement en cas de myélosuppressionde grade III à IV. Chez les patients présentant un dysfonctionne­menthépatique léger, il n'a pas été mis en évidence que la toxicité dupaclitaxel était augmentée lors de l'administration d'une perfusion sur unepériode de 3 heures. Lorsque la perfusion de paclitaxel est administrée surune période plus longue chez des patients insuffisants hépatiques modérés ousévères, une augmentation de la myélosuppression peut être observée.

Une étroite surveillance du développement de myélosuppression profondedoit être effectuée (voir rubrique 4.2). Les informations disponibles nepermettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant unecholestase sévère. Le paclitaxel ne doit pas être administré chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dontcertains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotiquecon­comitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnosticdif­férentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant oupeu de temps après le traitement par paclitaxel.

Dans la mesure où PACLITAXEL TEVA contient de l'éthanol (396 mg/mL), depossibles effets sur le SNC et autres devront être envisagés.

PACLITAXEL TEVA contient de l'huile de ricin polyéthylénée pouvant induiredes réactions d'hypersensibilité sévères.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter uneadministration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévèresréactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrati­onsintra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale après uneadministration intra-artérielle.

PACLITAXEL TEVA en association avec une radiothérapie du poumon, quel quesoit leur ordre chronologique, est susceptible de contribuer au développementd'une pneumonie interstitielle.

Le paclitaxel a montré des effets tératogènes, embryotoxiques etmutagènes dans de nombreux systèmes expérimentaux. Par conséquent lespatients masculins et féminins en âge de procréer, et/ou leurs partenaires,doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitementavec le paclitaxel.

Chez les patients atteints de SK, les cas d'inflammation sévère desmuqueuses sont rares. En cas de survenue de réactions sévères, la posologiede PACLITAXEL TEVA doit être réduite de 25 %.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude clinique formelle d'interaction médicamenteuse n'a étéréalisée avec le paclitaxel.

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par la prémédication à basede cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, lepaclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel estadministré avant le cisplatine, le profil de tolérance du paclitaxelcorres­pond à celui rapporté dans le cas d'une utilisation en monothérapie.Lor­sque le paclitaxel est administré après le cisplatine, les patientsprésentent une myélosuppression plus profonde et une diminution d'environ20 % de la clairance au paclitaxel. Les patients traités par paclitaxel etcisplatine peuvent présenter un risque accru d'atteinte rénale comparé autraitement par le cisplatine en monothérapie dans les cancersgynéco­logiques.

Du fait que l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifspeut être réduite lorsque l'administration de paclitaxel et doxorubicine estfaite de façon rapprochée, le paclitaxel utilisé comme traitement initial ducancer du sein métastatique devrait être administré 24h après ladoxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochromeP450, CYP2C8 et CYP3A4. Par conséquent, en l’absence d’étudepharma­cocinétique d’interactions médicamenteuses, il convient d’êtreprudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec desmédicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (kétoconazole et autresantifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil,clo­pidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir), carla toxicité du paclitaxel peut augmenter étant donné l’augmentation del’exposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en associationavec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (rifampicine,car­bamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée,car l’efficacité peut être compromise étant donné la diminution del’exposition au paclitaxel.

Des études menées sur des patients atteints de SK et prenant de nombreuxmédicaments concomitants démontrent que la clairance systémique du paclitaxela été beaucoup plus faible en présence de nelfinavir et de ritonavir, maispas avec l'indinavir. Les informations disponibles sur les interactions avecd'autres inhibiteurs de protéase demeurent insuffisantes. De fait, desprécautions doivent être prises lors de l'administration du paclitaxel à despatients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs deprotéase.

Une dose de 220 mg/m2 de ce médicament administrée à un adulte de 70 kgentraînerait une exposition à 373 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquerune augmentation de l'alcoolémie d’environ 60 mg/100 ml.

Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de3 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le paclitaxel à la dose IV de 0,6 mg/kg/jour a entraîné une toxicité surla fonction de reproduction et le développement fœtal chez le rat. Lepaclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et adiminué la fertilité chez le rat.

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez lafemme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel estsusceptible d'être toxique pour le fœtus. Le paclitaxel est donccontre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientesde débuter une grossesse pendant le traitement par paclitaxel. En cas degrossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecintraitant.

Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxelest contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit êtreinterrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités decryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxelpeut provoquer une stérilité définitive.

Les femmes et les hommes en âge de procréer et/ou leurs partenaires doiventutiliser des méthodes de contraception pendant au moins 6 mois après la findu traitement par paclitaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été démontré que PACLITAXEL TEVA altère l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noterque ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, les points abordés ci-après font référence auxdonnées de tolérance recueillies auprès de 812 patients atteints de tumeurssolides et traités en monothérapie par du paclitaxel dans le cadre d'étudescliniques. Dans la mesure où la population des patients atteints de SK esttrès spécifique, un chapitre à part centré sur une étude clinique incluant107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralementi­dentiques, sauf autrement mentionnés, entre les patients recevant dupaclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein oudu cancer bronchique non à petites cellules. Aucune des toxicités observéesn'est clairement influencée par l'âge.

La myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquent dupaclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observéechez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 %seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 joursou plus. Une thrombopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % deces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000/mm3, et ce, aumoins une fois au cours de l'étude. 64 % des patients ont présenté uneanémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 %d'entre eux. L'incidence et la sévérité de l'anémie sont fonction du tauxd'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques,sem­blent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % de sévères) qu'avec uneperfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques,3 % de sévères) lorsque le paclitaxel est associé au cisplatine. On observeune augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez lespatients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez lespatientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par paclitaxel sur3 heures, suivi de cisplatine. Une neuropathie périphérique peut survenir àla suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des curessuivantes. En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques­peuvent persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel. Laneuropathie périphérique a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas.Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques moisaprès la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant dethérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont étéconsidérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotensionné­cessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitantun traitement bronchodilatateur, ou urticaire généralisée) sont survenueschez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures ontété observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées).

Ces réactions d'hypersensibilité mineures, principalement boufféesvasomo­trices et rash, n'ont pas nécessité de mesures thérapeutiques­spécifiques, ni d'arrêt du traitement par paclitaxel.

Des réactions au site d'injection durant l'administration intraveineuse­peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et uneinduration ; selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite.Des cas d'escarres cutanés et/ou de desquamation peuvent aussi apparaître. Unedécoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactionscutanées au site précédent d'extravasation après administration depaclitaxel à un autre endroit, c'est-à-dire un « rappel », a été rarementrapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique desréactions d'extravasation.

Dans certains cas, le début de la réaction au site d'injection se produitsuite à une perfusion prolongée ou est retardée d’une semaine à10 jours.

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associésà une septicémie ou une défaillance multiviscérale, ont étérapportés.

Une alopécie d’apparition soudaine a été observée chez 87 % despatients. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez lamajorité des patients présentant une alopécie.

Le tableau ci-après dresse une liste des effets indésirables, quellequ’en soit la gravité, survenus lors de l’administration de paclitaxel enmonothérapie en perfusion de 3 heures dans un schéma métastatique(286 pa­tients traités dans les études cliniques du paclitaxel et812 patients traités dans d’autres études cliniques) et des effetsindésirables issus de l’expérience post-commercialisation*. Ces dernierspeuvent être attribués au paclitaxel, quel que soit le schémathérape­utique.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie àl'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, ces effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

*Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation dupaclitaxel.

Chez les patientes présentant un cancer du sein traitées par paclitaxel entraitement adjuvant après AC, une atteinte des nerfs neurosensitifs, desréactions d'hypersensibilité, une arthralgie/myalgie, une anémie, uneinfection, une fièvre, des nausées/vomis­sements et une diarrhée ont étéplus souvent rapportés que chez les patientes recevant le traitement AC seul.Cependant, la fréquence de ces effets était identique à celle des effetsci-dessus rapportés lors de l'usage de paclitaxel en monothérapie.

Les points abordés ci-après font référence aux deux principaux essaiscliniques de traitement de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel+ cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III portant surle traitement de première intention du cancer du sein métastatique : l'un surl'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes),l'au­tre sur l'association avec trastuzumab (analyse prévue en sous-groupepaclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III portantsur le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, ouCBNPC, (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voirrubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de premièreintention du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/my­algies ethypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chezles patients traités par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientstraités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressi­onssemblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi decisplatine.

Au cours du traitement de première intention du cancer du seinmétastatique, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique,ar­thralgie/myal­gie, asthénie, fièvre et diarrhée ont été plus fréquemmentrap­portées et de façon plus sévère avec paclitaxel (220 mg/m2) administréen perfusion de 3h, 24h après doxorubicine (50 mg/m2), qu'avec le protocolestandard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide500 mg/m2). Les nausées et vomissements semblaient être moins fréquents etsévères avec l'association paclitaxel (220 mg/m2) / doxorubicine (50 mg/m2)par rapport au protocole standard FAC. L'usage de corticoïdes dans le braspaclitaxel/do­xorubicine a pu contribuer à diminuer la fréquence et lasévérité des nausées et vomissements.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab en traitement de première intention depatientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les évènementssuivants (quel que soit leur lien avec paclitaxel ou le trastuzumab) ont étérapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisancecar­diaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 %versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruptioncutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %),tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie(11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %),herpès simplex (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %),insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 %versus 7 %), et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). Cesdifférences de fréquence, pourraient pour certaines résulter del'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association­paclitaxel/tras­tuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence del'observation des effets sévères a été similaire pour l'association­paclitaxel/tras­tuzumab et le paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement ducarcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont étéobservées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FACclassique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 %dans le bras paclitaxel/do­xorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxelchez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a étéobservé une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxelseul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ;Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir résumédes caractéristiques du produit de trastuzumab). A part ces cas rares, lespatientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Dans huit essais cliniques publiés (8 essais de phase III) incluant4 735 pa­tients atteints de cancer de l'ovaire avancé et dans douze essaiscliniques publiés (une grande phase II et onze essais de phase III) incluant4 315 pa­tients atteints de CBNPC traités avec le paclitaxel et des régimescontenant du platine, des effets indésirables semblables ont été observéspar rapport à un seul agent de traitement de paclitaxel. De plus, des iléus,des effets sur la clairance de la créatinine, des électrolytes anormaux (parexemple, hyponatrémie, hypomagnésémie), une hyperglycémie, une toux et unepneumonie sont survenus très rarement.

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie concomitante.

Selon les données issues d'une étude clinique incluant 107 patientstraités avec 100 mg/m² de paclitaxel administré durant une perfusion de3 heures comme chimiothérapie de seconde intention, à l'exception des effetsindésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence etla gravité des effets indésirables sont généralement similaires entre lespatients atteints de SK et les patients sous paclitaxel en monothérapie pourd'autres tumeurs solides.

La myélosuppression a été l'effet toxique dose-limitant le plus important.La neutropénie représente la toxicité hématologique la plus importante. Lorsde la première cure du traitement, une neutropénie sévère (<500 cellules/mm3) a été observée chez 20 % des patients. Durant toute ladurée du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % despatients. 41 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendantplus de 7 jours et 8 % des patients ont présenté une neutropénie sévèrependant 30 à 35 jours. Chez tous les patients ayant été suivis, laneutropénie a disparu en 35 jours. L'incidence de la neutropénie de grade4 durant 7 jours ou plus a été de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapporté chez 14 %des patients et dans 1,3 % des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques(2,8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle étaitsévère (< 50 000 cellules/mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présentéune diminution du nombre des plaquettes < 75 000 cellules/mm3, au moins unefois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont étérapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont étélocalisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients ;elle était sévère ((Hb < 8 g/dl) chez 10 %. Des transfusions de globulesrouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avecune fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 %des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatasealcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % descas pour chacun de ces paramètres.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas desurdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doitêtre orienté sur les toxicités majeures attendues qui sont dépressionmédu­llaire, neuropathie périphérique et mucite. Les surdosages dans lapopulation pédiatrique peuvent être associés à une toxicité aiguë àl’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTINEOPLASIQU­ES/TAXANES, code ATC :L01CD01.

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules ; il stimule l'assemblagedes dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules enempêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation­dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel auxfonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. Deplus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceauxde microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire, et la constitutionde multiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, la tolérance etl'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs,randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cis­platine75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139–209), plus de 650 patientesat­teintes d'un cancer de l'ovaire (stades IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximumde 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi del'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. L'autre essaimajeur (GOG-111/BMS CA139–022) a évalué un maximum de 6 cycles detraitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administrationde cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes­présentant un cancer primitif de l'ovaire (stades III/IV) avec une maladierésiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), oudes métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes depaclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les2 essais, les patientes traitées avec du paclitaxel en association avec lecisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé,des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés auxtraitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/my­algies plusimportantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez lespatientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées parpaclitaxel/cis­platine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçudu cyclophosphami­de/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patientes présentant uncarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitementadjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçuquatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139–223).La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevantpaclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive dela maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsiqu'une réduction significative du risque des décès de 19 % (p = 0,0044)comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ontmontré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez despatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, lerisque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (IC à 95 % :0,59–0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avecrécepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a étéréduit de 9 % (IC à 95 % : 0,78–1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'uneprolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette étude seule, que les effetsobservés puissent être en partie liés à la différence de durée detraitement entre les deux bras (AC 4 cures ; AC + paclitaxel 8 cures). Donc,le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme unealternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancerdu sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA139–270)présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, lespatientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative durisque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patientes recevant ACseul (p = 0,006). Les patientes traitées par paclitaxel ont présenté uneréduction du risque de décès de 7 % (IC à 95 % : 0,78–1,12). Toutes lesanalyses en sous-groupe ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cetteétude, les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positifont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (ICà 95 % : 0,6–0,92). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeuravec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive a étéde 10 % (IC à 95 % : 0,7–1,11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, latolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deuxessais pivots de phase III, randomisés, contrôlés et en ouvert.

Dans la première étude (BMS CA139–278), l'association de doxorubicine enbolus (50 mg/m2) suivi 24h après par paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion sur3h) (AT), a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2,doxo­rubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deux traitements ayantété administrés toutes les 3 semaines pendant 8 cures. Dans cette étuderandomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinomemétas­tatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ouayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline entraitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative dutemps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées àcelles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0,029). Lamédiane de survie était en faveur de paclitaxel/do­xorubicine versus FAC(23,0 versus 18,3 mois ; p = 0,004).

Dans le bras AT et FAC, 44 % et 48 % des patientes respectivement ont reçuune chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 %des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significative­mentplus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Lesréponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le braspaclitaxel/do­xorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous lesrésultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante enaveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de paclitaxelet de trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée desous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayantreçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g.L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas étéprouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitementadjuvant.

L'association de trastuzumab (4 mg/kg dose de charge puis 2 mg/kg/semaine)et paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines aété comparée au paclitaxel (175 mg/m2) administré seul en perfusion de3 heures toutes les 3 semaines chez 188 patientes présentant un carcinomemétas­tatique du sein avec surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ parimmunohistochi­mie) et ayant été préalablement traitées par desanthracyclines. Paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendantau moins 6 cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administréune fois par semaine jusqu'à progression de la maladie.

L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association­trastuzumab/pa­clitaxel en ce qui concerne le temps jusqu'à progression(6,9 ver­sus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %), et la duréede la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxeladmi­nistré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative­observée pour l'association trastuzumab/pa­clitaxel (voir rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais randomisés de phase III surle cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu dupaclitaxel). Dans l'un il était comparé à un traitement avec le cisplatine àune posologie de 100 mg/m2, dans l'autre le téniposide à la dose de100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 utilisé commecomparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacundes essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de lamortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le braspaclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie : 8,1 et 9,5 mois avecpaclitaxel, 8,6 et 9,9 mois pour le comparateur). De même, pour le délai desurvie sans progression, il n'y a pas eu de différence significative entre lestraitements. Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponseclinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéficepour le traitement à base de paclitaxel en termes de perte d'appétit etmettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base depaclitaxel en termes de neuropathie périphérique (p < 0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, la tolérance etl'efficacité de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non comparativechez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurementpar chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleureréponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considéréscomme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a étéconsidéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès(réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 %(IC de 44 à 70 %) chez les patients résistant aux anthracyclines­liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les3 premiers cycles. Chez les patients résistant aux anthracyclines liposomales,les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamaisreçu un inhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui avaient reçu uninhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel(60,9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC à95 % 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu êtreévaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % étaitde 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique depaclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période deperfusion de 3 heures et de 24 heures, et des doses de 135 et 175 mg/m2. Lademi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situéesentre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne de la clairance corporelle totale,dérivée d'un modèle non compartimental, a varié entre 11,6 et 24 l/h/m2.La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grandeconcentration plasmatique de paclitaxel.

Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans unintervalle variant de 198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de ladiffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lorsd'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré unepharmacoci­nétique non linéaire. Avec une augmentation de 30 % des doses, de135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l’ASC augmentaientres­pectivement de 75 % et de 81 %.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennesde Cmax étaient de 1 530 ng/mL (761 – 2 860 ng/mL) et les valeursmoyennes de l’ASC étaient de 5 619 ng.h/mL (2 609 – 9 428 ng.h/mL).La clairance était de 20,6 l/h/m2 (11 – 38) et le volume de distributionétait de 291 l/m2 (121 – 638). La demi-vie d'élimination finale était enmoyenne de 23,7 heures (12 – 33).

La variabilité intrapatient lors de l'exposition systémique au paclitaxelétait minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxellors de l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ontmontré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98 %. Enprésence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, lafixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'Homme ne sont pasentièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé dumédicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % dela dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Lemétabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer leprincipal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que lepaclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvéeau niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous formede 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sousforme de 6α-3'-p-dihydroxypacli­taxel. La formation de ces métaboliteshy­droxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, –3A4 et –2C8,et –3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenirmétabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas étérecherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patienthémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à unedose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients nondialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante depaclitaxel et doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicineet de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale àla doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque paclitaxel étaitadministré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait unintervalle de 24h entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements,ve­uillez consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine,de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisationde ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, lepaclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de sonmécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagènein vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre (396 mg/mL), acide citrique anhydre (E330), huile de ricinpolyoxyét­hylénée (527 mg/mL).

6.2. Incompati­bilités

Dans des récipients en polychlorure de vinyl (PVC), l'huile de ricinpolyoxyét­hylénée peut provoquer la libération de DEHP[di-(2-éthylhexyl)phta­late] par le PVC, en quantité croissante avec le tempset la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation etl'administration de solutions de paclitaxel diluées doit être effectuée àl'aide d'équipements sans PVC.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans

Après ouverture et avant dilution :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours à unetempérature inférieure à 25°C après multiples prises.

D'un point de vue microbiologique, après la première ouverture, le produitpeut être conservé pendant une période maximale de 28 jours à unetempérature inférieure à 25°C. Les autres temps et conditions deconservation utilisés relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a étédémontrée pendant 27 heures à 25°C lorsque diluée dans un mélangechlorure de sodium à 0,9 % et glucose 5 %, ou dans une solution de Ringercontenant 50 mg/mL (5 %) de glucose.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a étédémontrée à 5°C et à 25°C pendant 14 jours lorsque diluée dans unesolution glucosée de 50 mg/mL (5 %), ou dans une solution de chlorure desodium à 9 mg/mL (0,9 %).

D'un point de vue microbiologique, la stabilité de la solution pourperfusion a été démontrée pendant 27 heures à 25°C. Les autres temps etconditions de conservation utilisés sont de la responsabilité del'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas d'exigences particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon transparent de verre de type I, avec bouchon en caoutchouc(bro­mobutyl) avec revêtement en Teflon, joint en aluminium et capuchon àpression en plastique.

Flacons de 5 mL, 16,7 mL, 25 mL et 50 mL.

Toutes les présentations mentionnées peuvent ne pas être disponibles dansle commerce.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL TEVA doit être manipulé avecprudence. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques(voir rubrique 4.6).

Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans desconditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient deporter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautionsné­cessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas decontact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique,des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés. En cas decontact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalationavec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées ont étérapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture desflacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement sedissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité duproduit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipitéinsoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

En usage multiple, la stabilité physico-chimique des flacons est maintenuependant 28 jours à température inférieure à 25°C. Les autres temps etconditions de conservation utilisés sont de la responsabilité del'utilisateur.

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointesne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer unedépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractèrestérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL TEVA doit être dilué avant d'être perfusé, selon destechniques garantissant l'aseptie. Comme diluant, on peut utiliser les solutionspour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 %, ou glucose à 5 %, ouun mélange de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %, ou unmélange de glucose à 5 % et de solution de Ringer, pour obtenir uneconcentration finale de 0,3 à 1,2 mg/mL.

Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutionsdiluées, voir rubrique 6.3.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaineturbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est paséliminée lors de la filtration. PACLITAXEL TEVA doit être perfusé à l'aided'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors desétudes de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'unfiltre.

On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours desperfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusionde 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas étéélucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solutiondiluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXELTEVA doit être utilisé aussi tôt que possible après la dilution et touteagitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires àperfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de laperfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et laperfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées en PVC peuvent libérerdu [di-(2-éthylhexyl) phtalate] (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin deminimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserverles solutions de PACLITAXEL TEVA diluées dans des bouteilles (de verre ou depolypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine)et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus depolyéthylène. Le raccordement d'un filtre plastifié en PVC à l'entrée ou àla sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notablede DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL TEVA (ceux ayant servi àle reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruitsconfor­mément aux procédures hospitalières de traitement des déchetscytoto­xiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 567 517 4 7: 5 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 567 518 0 8 : 16,7 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 569 958 8 2 : 25 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 567 519 7 6 : 50 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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