PACLITAXELSANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paclitaxel...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

· un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel,

· un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel,

· un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel,

· un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel,

· un flacon de 100 ml contient 600 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire : huile de ricin, éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientesprésentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomieini­tiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientesprésentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitementclassique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement ducarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement paranthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Le traitement adjuvant parPACLITAXEL SANDOZ doit être considéré comme une alternative à uneprolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement initial du cancer du seinlocalement avancé ou métastasique soit en association avec une anthracyclinechez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit enassociation avec le trastuzumab, chez les patientes avec une surexpression durécepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voirrubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, PACLITAXEL SANDOZ est aussi indiqué pour le traitement descarcinomes métastasiques du sein pour les patientes en échec, ou noncandidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

PACLITAXEL SANDOZ, en association avec le cisplatine, est indiqué pour letraitement du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients qui nesont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à uneradiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, unrésumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement des patients en stadeavancé de sarcome de Kaposi lié au SIDA (SK) et après échec d'un traitementantérieur par des anthracyclines liposomales.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association decorticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2, avantadministration de PACLITAXEL SANDOZ.

*8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.

Ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine).

PACLITAXEL SANDOZ doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'unemembrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voirrubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, unschéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction desdurées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :

PACLITAXEL SANDOZ 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures,suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les3 semaines ou

PACLITAXEL SANDOZ 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'uneadministration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

Traitement adjuvant dans le cancer du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à lasuite du traitement AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), PACLITAXEL SANDOZdoit être administré 24 h après la doxorubicine. La posologie recommandéede PACLITAXEL SANDOZ est de 220 mg/m2 administrés par voie intraveineuse surune période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure(voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée dePACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 en administration intraveineuse sur unepériode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voirrubrique 5.1). La perfusion de PACLITAXEL SANDOZ peut commencer le jour suivantla première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes detrastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (lesdétails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé desCaractéristiques du Produit du trastuzumab).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entrechaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administréssur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 100 mg/m2 administrésen perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL SANDOZ devra être ajustéeselon la tolérance individuelle des patients.

PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être réadministré tant que le nombre deneutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pourles patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints de SK).

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre deneutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathiepé­riphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors des curessuivantes (25% pour les patients atteints de SK) (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustementposo­logique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubrique 4.4 et 5.2). Les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par lepaclitaxel.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Le flacon de paclitaxel est présenté dans un emballage de protectionplastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon (Onko-Safeos ou gaine de protection).

Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, le dispositifOnko-Safeos ou la gaine de protection permet de réduire les risques de casse,de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produitsd'onco­logie EBEWE.

Le dispositif Onko-Safeos ou la gaine de protection est décliné en3 tailles distinctes : 20 ml, 50 ml et 100 ml.

Utilisation pédiatrique :

L'utilisation de PACLITAXEL SANDOZ chez les enfants de moins de 18 ans n'estpas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et detolérance.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, en particulier au ricinoléate demacrogolglycérol (voir rubrique 4.4.).

PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombreinitial de neutrophiles est <1 500/mm3 (<1 000 / mm3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi).

PACLITAXEL SANDOZ est contre indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL SANDOZ est aussi contre-indiqué chezles patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayantl'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné lapossibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipementapproprié pour y pallier doit être disponible.

En raison du risque d’extravasation, il est conseillé de surveilleratten­tivement une possible infiltration durant l’administration au niveau dusite de perfusion.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes,d'an­tihistaminiqu­es et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administrationde paclitaxel (voir rubrique 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association(voir rubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par unedyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et uneurticaire généralisée ont été observées chez moins de 1% des patientstraités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédicationa­déquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libérationd'his­tamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, ilconvient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer untraitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxiquedose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguinedoivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvellecure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophilesn'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/m3 pour les patientsatteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patientsrecevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposésà un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépressionde grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatiqueléger, il n'a pas été montré de majoration de la toxicité liée aupaclitaxel lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsquele paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayantune insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de lamyélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à uneétroite surveillance pour dépister la survenue d'une myélodépressi­onsévère (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustementspo­sologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestasesévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère nedoivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarementobservés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de laconduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer untraitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continudurant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardieont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne setraduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitementspé­cifique.

Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notammentpendant la première heure de la perfusion de paclitaxel. Des évènementscar­diovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez lespatients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans lecarcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié aupaclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi liéau SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou letrastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatiquedu sein, une surveillance cardiaque s'impose. Lorsque des patientes sontcandidates à un traitement par le paclitaxel en association, une évaluationcardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG,échocardi­ogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA) doit être effectuée. Lasurveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant letraitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettred'iden­tifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et lemédecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycli­neadministrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonctionventri­culaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, mêmeasymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéficeclinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquerune atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement estpoursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente(par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter lesRésumés des Caractéristiques du Produit des spécialités à base detrastuzumab ou de doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent,elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparitionde symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25% pourles patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantesde paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules etpour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitementde première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associéau cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicitésévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi decisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter uneadministration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévèresréactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrati­onsintra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dontcertains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotiquecon­comitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnosticdif­férentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant oupeu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soitleur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathiein­terstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteintsdu sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie depaclitaxel sera réduite de 25%.

Dans la mesure où PACLITAXEL SANDOZ contient 401,664 mg d'éthanol/ml desolution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveuxcentral et autres devront être envisagés.

Ce médicament contient 50 % de vol d’éthanol (alcool).

Un flacon de 5 ml contient 2,01 g d’éthanol (alccol), ce qui équivautà 50,25 ml de bière, 20,1 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuseen cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 16,7 ml contient 6,71 g d’éthanol (alcool), ce quiéquivaut à 167,7 ml de bière, 67,1 ml de vin. Cette quantité peut êtredangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 25 ml contient 10,04 g d’éthanol (alcool), ce qui équivautà 251 ml de bière, 100,4 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse encas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 50 ml contient 20,08 g d’éthanol (alcool), ce qui équivautà 502 ml de bière, 200,8 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse encas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 100 ml contient 40,17 g d’éthanol (alcool), ce quiéquivaut à 1004,25 ml de bière, 401,7 ml de vin. Cette quantité peut êtredangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

PACLITAXEL SANDOZ contient du ricinoléate de macrogolglycérol pouvantprovoquer des réactions d'hypersensibilité sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, lepaclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, la tolérance dupaclitaxel administré avant le cisplatine est celle d'un médicament donné enmonothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, lamyélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20% de laclairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel estadministré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez lespatients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez lespatients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peutêtre réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine estrapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention ducarcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures aprèsdoxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymesCYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en l’absence d’uneétude pharmacocinétique d’interaction intermédicamen­teuse, il convientd’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avecdes médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole etautres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil,clo­pidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car latoxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une expositionsupé­rieure au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avecdes médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. rifampicine,car­bamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandéecar son efficacité risque d’être compromise en raison des plus faiblesexpositions au paclitaxel.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi etprenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairancesystémique de paclitaxel était significativement réduite en présence dunelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponiblescon­cernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont passuffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précautionchez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez lafemme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chezle lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causerune atteinte fatale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Parconséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse àmoins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer etrecevant du paclitaxel doivent être informées afin d'éviter de débuter unegrossesse et doivent informer immédiatement leur médecin si une grossessesurvient. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ouleurs partenaires doivent utiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités decryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxelpeut provoquer une stérilité définitive.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitementdoit être interrompu pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noterque ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence auxdonnées de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités pardu paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la populationdes patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitrespécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présentéà la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effetsindésirables sont généralement identiques entre les patients recevant dupaclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein oudu cancer bronchique non à petites cellules.

Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencépar l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent depaclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez 28%des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1% seulement despatients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11% des patients. 3% de cespatients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moinsune fois.

64% des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb< 5 mmol/l) chez seulement 6% des patients. L'incidence et la sévérité del'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques,sem­blent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères)de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente del'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancerbronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancerde l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. Laneuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure depaclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. En outre, il a étédémontré que les neuropathies périphériques peuvent persister au-delà de6 mois après l’arrêt du paclitaxel et ont motivé l'arrêt du traitementdans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé oudisparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistanteré­sultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par lepaclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60% des patients et ont étéconsidérées comme sévères chez 13% d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotensionné­cessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitantun traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez2 patients (< 1%). Des réactions d'hypersensibilité mineures(prin­cipalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) nenécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement parpaclitaxel, ont été observées chez 34% des patients (17% des curesadministrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durantl'adminis­tration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmeslocalisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, uneextravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou uneexfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussiapparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédentd'ex­travasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a étérarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifiquedes réactions d'extravasations.

Dans certains cas, les réactions au niveau du site d’injection peuventsurvenir soit lors d’une perfusion prolongée ou peuvent être décaléesd’une semaine à 10 jours.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quel que soit leurdegré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administréseul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques(812 pa­tients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lorsde l'expérience après commercialisation* du produit. Ces derniers peuventêtre attribués au paclitaxel quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie àl'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000), très rare (<1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

* Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel entraitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxiciténeuro­sensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/my­algies,anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que lespatientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est enadéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle querapportée ci-dessus.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée,souvent en association avec une septicémie ou une défaillancemul­tiviscérale.

Alopécie : L’alopécie a été observée chez 87 % des patients et semanifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % estattendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

**** la neuropathie peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt dupaclitaxel.

^ Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation dupaclitaxel.

Traitement en association :

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs enchimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel +cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans letraitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'unétudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine:267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyseplanifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deuxessais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellulesavancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voirrubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première lignedu cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/my­algies ethypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chezles patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez lespatientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Lesmyélosuppres­sions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxelen perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivide cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein,les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/my­algies,asthéni­e, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plusfréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m2) étaitadministré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine(50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements ontsemblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel(220 mg/m­2)/doxorubici­ne (50 mg/m2) comparé au traitement FACclassique.

L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution dela fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le braspaclitaxel/do­xorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures enassociation avec le trastuzumab en traitement de première intention depatientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événementssuivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ontété rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul:insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42%versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanéetransitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12%versus 4%), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis(18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessureacciden­telle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%).De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter del'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association­paclitaxel /trastuzumab versus paclitaxel administrés seul. La fréquence del'observation des effets sévères a été similaire pour l'association­paclitaxel/tras­tuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement ducarcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont étéobservées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique.Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le braspaclitaxel/do­xorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chezdes patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a étéobservé une augmentation de la fréquence et de la sévérité dudysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxelseul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; ClasseIII/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé desCaractéristiques du Produit de la spécialité à base de trastuzumab). A partces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médicalapproprié.

Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite àune association de paclitaxel et de doxorubicine pour le traitement du carcinomedu sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement etn'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patientsrecevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida :

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effetsindésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence etla sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entreles patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités parpaclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. Laneutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de lapremière cure, une neutropénie sévère (< 500/mm3) est survenue chez 20%des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaientune neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de7 jours chez 41% des patients et pendant 30–35 jours chez 8% des patients.Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% despatients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques(2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients ; elle étaitsévère (<50.000/mm3) chez 9%. Seulement 14% ont présenté une diminutiondu nombre des plaquettes < 75.000/mm3 au moins une fois lors du traitement.Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3% despatients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb <11 g/dL) a été observée chez 61% des patients ; elleétait sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10%. Des transfusions de globules rougesont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires :

Parmi les patients (> 50% recevant des inhibiteurs de protéase) avec unefonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% despatients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline etd'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacunde ces paramètres.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas desurdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doitêtre établi en fonction des toxicités principales prévisibles, telles quemyélosuppres­sion, des symptômes neurotoxiques périphérique et uneinflammation des muqueuses.

Les cas de surdosage chez les patients pédiatriques peuvent être associésà une toxicité sévère à l’alcool.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : AGENTS CYTOTOXIQUES, Code ATC : L01CD01.

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules, il stimule l'assemblagedes dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules enempêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation­dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel auxfonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. Deplus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceauxde microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitutionde multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Carcinome de l’ovaire

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la toléranceet l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs,randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cis­platine75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139–209), plus de 650 patientesat­teintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximumde 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi del'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essaimajeur (GOG-111/BMS CA 139–022) a évalué un maximum de 6 cycles detraitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administrationde cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes­présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladierésiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), oudes métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes depaclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec lecisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé,des temps jusqu'à la progression et temps de survie plus longs, comparés auxtraitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plusimportantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez lespatientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées parpaclitaxel/ci­platine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçucyclophos­phamide/cispla­tine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant uncarcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitementadjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçuquatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA139–223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientesrecevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque derécidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p =0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19% (p=0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectivesont montré un bénéfice dans tous les sous -groupes de patientes. Chez lespatientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, lerisque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (95%CI : 0,59–0,86).Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonalpositif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95%CI :0,78–1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'uneprolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effetsobservés puissent être en partie liés à la différence de durée detraitement entre les 2 bras (AC : 4 cures; AC+ paclitaxel: 8 cures). Donc, letraitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternativeà une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancerdu sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139–270)présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, lespatients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative durisque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul(p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction durisque de décès de 7% (95% CI : 0.78–1.12). Toutes les analyses ensous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patientsprésentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté uneréduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95% CI : 0.6–0.92).Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonalnégatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95%CI:0.7–1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, latolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deuxessais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139–278), l'association de doxorubicine enbolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après le paclitaxel (220 mg/m2 en perfusionde 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deuxtraitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huitcures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientesat­teintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu dechimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie necomportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ontmontré une différence significative du temps jusqu'à la progression pour lespatientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC(8,2 mois versus 6,2 mois ; p=0.029). La médiane de survie était en faveurde paclitaxel/do­xorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p=0.004).Dans le bras le traitement AT et FAC, 44% et 48% des patientes respectivementont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7% et50% des cas respectivement. Le taux de réponse objective a étésignificati­vement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68% versus55%). Des réponses complètes ont été constatées chez 19% des patientes dansle bras paclitaxel/do­xorubicine versus 8% des patientes dans le bras fac. Tousles résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante enaveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxelet du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée desous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayantreçu d'anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g.L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas étéprouvée chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines en traitementadjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kgpar semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes lestrois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m2) administré seul enperfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentantun carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ or3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par desanthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semainespendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude adémontré un bénéfice significatif pour l'association­paclitaxel/tras­tuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à la progression(6,9 ver­sus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de laréponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative­observée pour l'association paclitaxel/tras­tuzumab (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancerbronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxeldans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatineà une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur(367 pa­tients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essaisétaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalitéil n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et lecomparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel,8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sansprogression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements.Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Lesrésultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour letraitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettentclairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel enterme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et latolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparativechez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurementpar chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleureréponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considéréscomme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a étéconsidéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès(réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57%(CI 44–70%) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plusde 50% des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux deréponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu uninhibiteur de protéase (55.6%) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur deprotéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9%). Le tempsmoyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95% CI 257-NE) dans lapopulation cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borneinférieure de l'intervalle de confiance à 95% était de 617 jours dans lapopulation cible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique depaclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période deperfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. Lademi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situéesentre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèlenon-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer enprésence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen dedistribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusionextra­vasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec uneaugmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax etde la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une perfusion de3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique nonlinéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennesde Cmax étaient de 1.530 nanogram­mes/ml (761 – 2.860 nanogram­mes/ml)et les valeurs moyennes d'AUC 5.619 nanogram­mes.hr/ml (2.609 –9.428 nanogram­mes.hr/ml). La clairance était de 20,6 l/h/m2 (11–38) et levolume de distribution était 291 l/m2 (121–638). La demi-vie d'éliminationfinale était en moyenne de 23,7 heures (12–33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxelétait minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxellors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ontmontré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. Enprésence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, lafixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pasentièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé dumédicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de ladose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Lemétabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer leprincipal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que lepaclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvéeau niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous formede 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sousforme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métaboliteshy­droxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, –3A4 et –2C8et –3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenirmétabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas étérecherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patienthémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à unedose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients nondialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante depaclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicineet de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale àla doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel étaitadministré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait unintervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements,ve­uillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine,de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisationde ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, lepaclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de sonmécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagènein vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est révélé être à la fois embryotoxique et fœtotoxiquechez les lapins, et responsable d'une réduction de la fertilité chezles rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol.

6.2. Incompati­bilités

Dans des récipients en polychlorure de vinyl (PVC), le ricinoléate demacrogolglycérol peut provoquer la libération de DEHP[di-(2-éthylhexyl)phta­late] par le PVC, en quantité croissante avec le tempset la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation etl'administration de solutions de paclitaxel diluées doivent être effectuéesà l'aide d'équipements sans PVC.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : la stabilité physicochimique a été démontrée sur28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Toute autre durée etcondition de conservation lors de l'utilisation sont la responsabilité del'utilisateur.

Après dilution : la stabilité physicochimique de la solution pour perfusiona été démontrée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant14 jours et à une température comprise entre 15°C et 25°C pendant24 heures lorsqu'elle est diluée dans une solution de glucose à 5 % ou dechlorure de sodium à 0,9 %.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée enconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C,à l'abri de la lumière.

Après dilution: voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre incolore de type I) de 5 ml fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off.

16,7 ml en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml fermé par un bouchonen caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off, contenu dans unemballage transparent de protection Onko-Safeos ou gaine de protection

25 ml en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml fermé par un bouchonen caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off contenu dans unemballage transparent de protection Onko-Safeos ou gaine de protection

50 ml en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml fermé par un bouchonen caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off contenu dans unemballage transparent de protection Onko-Safeos ou gaine de protection

100 ml en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml fermé par un bouchonen caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off contenu dans unemballage transparent de protection Onko-Safeos ou gaine de protection.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL SANDOZ doit être manipulé avecprudence. Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans desconditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient deporter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautionsné­cessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas decontact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique,des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observées.

En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des casd'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nauséesont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture desflacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement sedissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité duproduit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipitéinsoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointesne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer unedépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractèrestérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL SANDOZ doit être dilué avant d'être perfusé, selon destechniques garantissant l'aseptie. Comme diluant, on peut utiliser les solutionspour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml), ou glucose à5% (50 mg/ml), pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutionsdiluées, voir rubrique 6.3.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaineturbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est paséliminée lors de la filtration. PACLITAXEL SANDOZ doit être perfusé àl'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors desétudes de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'unfiltre.

On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours desperfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusionde 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas étéélucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solutiondiluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXELSANDOZ doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et touteagitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires àperfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de laperfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et laperfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérerdu [di-(2-éthylhexyl) phtalate] (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin deminimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserverles solutions de PACLITAXEL SANDOZ diluées dans des bouteilles (de verre ou depolypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine)et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus depolyéthylène. Le raccordement d'un filtre plastifié en PVC à l'entrée ou àla sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notablede DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL SANDOZ (ceux ayant servià le reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruitsconfor­mément aux procédures hospitalières de traitement des déchetscytoto­xiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 568 515 5 3 : 5 ml en flacon (verre).

· 34009 568 516 1 4 : 16,7 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon).

· 34009 568 978 5 8 : 25 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon).

· 34009 568 517 8 2 : 50 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon).

· 34009 573 466 9 0 : 100 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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