PALEXIA 4 mg/ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PALEXIA 4 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tapentadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......4 mg

Sous forme de chlorhydrate de tapentadol

Pour 1 ml

Excipients à effet notoire :

PALEXIA 4 mg/ml, solution buvable contient du propylène glycol, du benzoatede sodium et du sodium. Voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable

Solution limpide et incolore

pH 3,5 à 4,5

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PALEXIA 4 mg/ml, solution buvable est indiqué dans le traitement desdouleurs aiguës modérées à sévères de l’enfant à partir de 2 ans et del'adulte, qui ne peuvent être correctement traitées que par des antalgiquesopi­oïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation chez l’enfant est réservée à l’hôpital où unéquipement approprié pour permettre une assistance respiratoire estdisponible.

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, au traitementantal­gique pris antérieurement et à la possibilité d’assurer un suivi dupatient.

Adultes :

Les patients doivent débuter leur traitement avec des doses uniques de50 mg de tapentadol en solution buvable, prises toutes les 4 à 6 heures. Desdoses d’initiation plus élevées peuvent être nécessaires en fonction del’intensité de la douleur et traitements antalgiques précédemmentad­ministrés.

Le 1er jour du traitement, une dose supplémentaire peut être prise 1 heureaprès la 1ère dose, si la douleur n’est pas contrôlée. La dose peut êtreensuite augmentée au cas par cas jusqu’à une posologie qui assure uneantalgie suffisante tout en minimisant le risque d’effets indésirables, sousétroite surveillance du médecin traitant.

Des doses quotidiennes totales supérieures à 700 mg/jour de tapentadol lepremier jour de traitement ainsi que des doses quotidiennes d’entretiensu­périeures à 600 mg/jour de tapentadol n’ont pas été étudiées et nesont donc pas recommandées.

Tableau de calcul de dose / volume pour PALEXIA 4 mg/ml solution buvable

Durée de traitement

La solution buvable est destinée au traitement de douleurs aiguës. Si uneprolongation du traitement est envisagée ou devient nécessaire chez l’adulteet que PALEXIA a permis le soulagement satisfaisant de la douleur sans survenued’effet indésirable intolérable, la possibilité de remplacer le traitementpar PALEXIA, comprimés à libération prolongée doit être envisagée.

Comme pour tous les traitements symptomatiques, l’utilisation au long coursdu tapentadol doit être évaluée régulièrement.

Arrêt du traitement

Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après un arrêt brutal dutraitement par tapentadol (voir rubrique 4.8). Si un patient n’a plus besoind’être traité par du tapentadol, il est préférable de diminuerprogres­sivement la posologie afin de prévenir les symptômes de sevrage.

Populations spécifiques :

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,un ajustement des doses n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dans les études contrôlées d’efficacité, PALEXIA n’a pas étéévalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère etn’est donc pas recommandé chez ces patients (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, uneadaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

PALEXIA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée. Chez ces patients, le traitement doit êtreinitié à 25 mg de tapentadol, solution buvable, et doit respecter un délaiminimal de 8 heures entre les prises. L’instauration du traitement à unedose journalière supérieure à 150 mg de tapentadol n’est pas recommandée.Le traitement doit assurer le maintien de l’antalgie associé à unetolérance acceptable, en diminuant ou en augmentant l’intervalle entre lesprises (voir rubriques 4.4 et 5.2).

PALEXIA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère et, par conséquent, n’est pas recommandé dans cettepopulation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (personnes âgées de 65 ans et plus)

En général, une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez lespatients âgés. Cependant, les patients âgés étant susceptibles d’avoirune fonction rénale ou hépatique diminuée, une attention particulière doitêtre portée au choix de la posologie (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Population pédiatrique

La posologie recommandée pour les enfants dépend de l’âge etdu poids.

Pour les enfants et les adolescents âgés de 2 ans à moins 18 ans, ladose unitaire recommandée est de 1,25 mg/kg toutes les 4 heures.

La dose maximale par jour est 7,5 mg/kg (environ 6 fois la doseunitaire).

Pour les enfants et adolescents ayant un IMC (indice de masse corporelle)élevé, la dose maximale ne doit pas dépasser la dose maximale calculée pourun poids au 97,5 percentile pour l’âge donné.

Des diminutions de la dose peuvent être envisagées au fil du temps enfonction de la diminution de la douleur aigue.

Posologie recommandée pour les enfants avec un poids inférieur ou égal à16 kg (Palexia 4 mg/ml, solution buvable)

Pour des doses de 20 mg ou plus (patients avec un poids supérieur à16 kg); il est recommandé d’utiliser d’autres formulations comme parexemple PALEXIA 20 mg/ml, solution buvable.

La sécurité et l’efficacité de PALEXIA chez les enfants de moins de2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites en rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être faite pour les enfants de moins de 2 ans.

Durée du traitement :

La solution buvable est destinée au traitement de douleurs aigues. Commepour tous les traitements symptomatiques, l’utilisation continue du tapentadoldoit être évaluée régulièrement. Chez les enfants, la durée de traitementne doit pas dépasser 3 jours car aucune donnée de sécurité etd’efficacité d’un traitement plus long n’est disponible.

Arrêt du traitement :

Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après un arrêt brutal dutraitement par tapentadol (voir rubrique 4.8). Si un patient n’a plus besoind’être traité par du tapentadol, il est préférable de diminuerprogres­sivement la posologie afin de prévenir les symptômes de sevrage.

Insuffisance rénale :

PALEXIA n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescentsin­suffisants rénaux, par conséquent l’utilisation dans cette populationn’est pas recommandée (voir sections 4.4 et 5.2)

Insuffisance hépatique :

PALEXIA n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescentsin­suffisants hépatiques, par conséquent l’utilisation dans cette populationn’est pas recommandée (voir sections 4.4 et 5.2)

PALEXIA solution buvable est réservé à la voie orale.

PALEXIA peut être pris au cours ou en dehors d’un repas.

PALEXIA peut être administré soit en l’état, soit diluée dans del’eau ou toute boisson non alcoolisée. La boite contient une seringue pouradministration orale avec un adaptateur qu’il est recommandé d’utiliserafin de prélever du flacon le volume exact correspondant à la dose detapentadol prescrite.

PALEXIA peut également être administré par sonde nasogastrique enpolyuréthane, silicone ou chlorure de polyvinyle (ces matériaux ont ététestés et n’ont pas montré d’interaction ou de dégradation dutapentadol).

4.3. Contre-indications

PALEXIA est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· dans les situations cliniques dans lesquelles des principes actifsagonistes du récepteur μ-opioïde sont contre-indiqués, telles que : lespatients souffrant de dépression respiratoire sévère (paramètres noncontrôlés ou absence de matériel de réanimation), et les patients atteintsd’asthme bronchique aigu ou sévère ou d’une hypercapnie ;

· chez les patients qui ont ou sont suspectés d’avoir un iléusparalytique ;

· chez les patients présentant une intoxication aiguë à l’alcool, auxhypnotiques, aux antalgiques d’action centrale ou à des psychotropes (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PALEXIA présente un risque d’abus et de dépendance. Ceci est à prendreen compte lors de la prescription et/ou la délivrance de PALEXIA, dans lessituations où il y a une augmentation du risque de mésusage, d’abus, dedépendance ou d’utilisation détournée.

Les signes de toxicomanie et d’abus doivent être attentivement surveilléschez tous les patients traités par des principes actifs agonistes desrécepteurs μ-opioïdes.

L’utilisation concomitante de PALEXIA et de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte-tenu de ces risques,la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternativet­hérapeutique.

Si la décision est prise de prescrire PALEXIA de façon concomitante avecdes médicaments sédatifs, une diminution de la posologie de l’un ou des deuxproduit(s) doit être envisagée et la durée du traitement doit être aussicourte que possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter dessignes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation.

A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants de faire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

A fortes doses ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteursμ-opioïdes, PALEXIA peut provoquer une dépression respiratoiredose-dépendante. PALEXIA doit donc être administré avec précaution chez lespatients présentant une fonction respiratoire altérée. D’autres antalgiquesnon agonistes des récepteurs μ-opioïdes doivent être envisagés et PALEXIAdoit être utilisé sous étroite surveillance à la dose efficace la plusfaible possible chez ces patients. Si une dépression respiratoire apparaît,elle doit être traitée comme toute autre dépression respiratoire induite parun agoniste des récepteurs μ-opioïdes (voir rubrique 4.9).

PALEXIA ne doit pas être utilisé chez les patients particulièremen­tsensibles aux effets centraux de la rétention du dioxyde de carbone comme : uneaugmentation de la pression intracrânienne, une conscience altérée ou uncoma. Les antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent masquerl’évolution clinique des patients ayant un traumatisme crânien. PALEXIA doitêtre utilisé avec précaution chez les patients ayant un traumatisme crânienou une tumeur cérébrale.

PALEXIA n’a pas été étudié de façon systématique chez les patientsayant des troubles épileptiques et ces patients ont été exclus des essaiscliniques. Cependant, comme les autres antalgiques agonistes des récepteursµ-opioïdes, PALEXIA doit être administré avec prudence chez les patientsayant des antécédents de troubles épileptiques ou dans des situations àrisque de crise d’épilepsie.

PALEXIA peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patientsprenant d’autres produits abaissant le seuil épileptogène (voirrubrique 4.5).

Dans les études d’efficacité, PALEXIA n’a pas été étudié chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère. L’utilisation danscette population n’est donc pas recommandée (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modéréeont montré des augmentations respectives de 2 et 4,5 fois de l’expositionsys­témique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.PALEXIA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2), en particulierlors de l’initiation du traitement.

PALEXIA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère. L’utilisation dans cette population n’est parconséquent pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Des substances actives agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuventprovoquer un spasme du sphincter d’Oddi. PALEXIA doit être utilisé avecprécaution chez les patients ayant une maladie des voies biliaires, y comprisen cas de pancréatite aiguë.

Une attention particulière doit être portée lors de l’administration dePALEXIA avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes(tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes (telque la buprénorphine). Chez les patients recevant de la buprénorphine pour letraitement de la dépendance aux opioïdes des alternatives thérapeutiques­doivent être envisagées (telles que, par exemple, l’arrêt temporaire de labuprénorphine) si l’administration d’un agoniste µ-opioïde complet (telque le tapentadol) devient nécessaire pour soulager des douleurs aiguës. Lorsde l’utilisation concomitante avec la buprénorphine, la nécessitéd’au­gmenter les doses des agonistes des récepteurs µ-opioïdes a étérapportée, et une surveillance étroite des effets indésirables comme ladépression respiratoire est nécessaire dans certains cas.

Ce médicament contient 59 mg de benzoate de sodium pour 25 ml de solution(dose unitaire maximum), ce qui équivaut à 2;36 ng/ml.

Ce médicament contient 48 mg de propylène glycol pour 25 ml de solution(dose unitaire maximum) ; ce qui équivaut à 2,0 mg/ml.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose unitairemaximum, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les mêmes mises en garde et précautions d’emploi de Palexia 4 mg/ml,solution buvable s’appliquent pour les enfants en tenant compte desconsidérations supplémentaires :

· Palexia 4 mg/ml, solution buvable n’a pas été étudié chezl’enfant et l’adolescent avec une insuffisance rénale ou hépatique, parconséquent, l’utilisation dans cette population n’est pas recommandée(voir sections 4.2 et 5.2).

· Palexia 4 mg/ml, solution buvable n’est pas recommandé chez l’enfantde moins de 2 ans (voir section 4.1).

· Palexia 4 mg/ml, solution buvable n'a pas été évalué de façonsystématique chez les enfants et les adolescents obèses. Par conséquent, lespatients pédiatriques souffrant d'obésité doivent faire l'objet d'un suiviapprofondi et la dose maximum recommandée pour l'âge ne doit pas êtredépassée

Palexia 4 mg/ml, solution buvable est destiné au traitement de la douleuraigue, et a donc été étudié en traitement de courte durée. Par conséquent,aucune donnée de sécurité à long terme chez l’enfant (par exemple pour lacroissance ou le développement) n’est disponible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de PALEXIA avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du système respiratoire oudu système nerveux central (autres opioïdes, antitussifs ou traitements desubstitution, barbituriques, antipsychotiques, anti-histamine H1, alcool)augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et dedécès en raison de l’effet cumulatif de dépression du SNC. Par conséquentlor­squ’une association de PALEXIA avec un dépresseur du système respiratoireou du système nerveux central est envisagée, une diminution de la posologie del’un ou des deux produit(s) doit être envisagée et la durée del'utilisation concomitante doit être limitée (voir rubrique 4.4).

Une attention particulière doit être portée lors de l’utilisation­concomitante de PAEXIA avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteursµ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partielsµ-opioïdes (comme la buprénorphine) (voir également rubrique 4.4).

PALEXIA peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors del'utilisation thérapeutique de tapentadol en association avec d'autresmédicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (IRSS), les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques.La présence d’un syndrome sérotoninergique est probable si l’un dessymptômes suivants est observé :

• Clonus spontané,

• Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou dediaphorèse,

• Tremblement et hyperréflexie,

• Hypertonie, température corporelle > 38°C et clonus inductible ouoculaire.

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellemen­td’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de lasévérité des symptômes.

La voie principale d’élimination du tapentadol est la conjugaison avecl’acide glucuronique via l’uridine diphosphate transférase (UGT) etprincipalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. En conséquence, uneadministration concomitante avec des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes(telles que ketoconazole, fluconazole, acide meclofénamique) pourrait entrainerune augmentation de l’exposition systémique au tapentadol (voirrubrique 5.2).

La voie majeure d’élimination étant la glucuro-conjugaison, le potentield’in­teraction chez l’adulte est faible.

De plus, in vitro, le tapentadol n’a induit ou inhibé aucune desprincipales enzymes CYP dont le CYP3A4.

Chez les patients traités par tapentadol, une attention particulière doitêtre portée en cas d’instauration ou d’arrêt de traitement concomitantpar des médicaments inducteurs enzymatiques puissants (ex : rifampicine,phé­norbarbital, millepertuis (hypericum perforatum)) car cela peutrespectivement entrainer une diminution de l’efficacité ou un risqued’effets indésirables.

Le traitement avec PALEXIA doit être évité chez les patients recevant desinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des14 derniers jours en raison des effets additifs potentiels sur lesconcentrations synaptiques de noradrénaline qui peuvent provoquer des effetsindésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives (voirrubrique 4.4).

La voie majeure d’élimination étant la glucuro-conjugaison, le potentield’in­teraction chez l’enfant de moins de 5 mois est faible (voirrubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe très peu de données sur l’utilisation chez la femme enceinte.Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène.Ce­pendant un retard du développement et une embryotoxicité ont été observésà des doses entraînant des effets pharmacologiques exagérés (effetsµ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la gammethérapeu­tique). Des effets sur le développement postnatal ont été observésau seuil maternel de la dose sans effet toxique (NOAEL) (voirrubrique 5.3).

PALEXIA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéficeclinique attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Les effets du tapentadol sur le travail et l’accouchement chez l’humainne sont pas connus. L’utilisation de PALEXIA n’est pas recommandée pendantle travail et l’accouchement. En raison de l’activité agoniste desrécepteurs µ-opioïdes du tapentadol, les nouveau-nés de mères qui ont ététraitées par tapentadol doivent être suivis compte tenu du risque dedépression respiratoire.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du tapentadol dans le laithumain. D’après une étude chez des ratons allaités par des mères traitéespar tapentadol, on peut conclure que le tapentadol est excrété dans le lait(voir rubrique 5.3). Par conséquent, on ne peut exclure un risque pourl’enfant allaité. PALEXIA ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PALEXIA peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines en raison de possibles effetsindésirables sur les fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.8).Ceci est attendu surtout en début de traitement, à chaque modification deposologie et lors d’associations avec la consommation d’alcool ou detranquillisants (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être alertés desrisques encourus lorsque la conduite ou l’utilisation de machine estautorisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament rapportés chez les patients adultesau cours des études contrôlées versus placebo ont été principalemen­td’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plusfréquents affectaient le système gastro-intestinal (nausées, vomissements) etle système nerveux central (somnolence, vertiges et maux de tête).

Les effets indésirables les plus graves sont la sédation, la dépressionres­piratoire et les réactions allergiques.

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables identifiés durant lesétudes cliniques réalisées chez l’adulte avec une autre formulation àlibération immédiate de tapentadol (PALEXIA, comprimé pelliculé) ou issusdes données post-commercialisation chez l’adulte. Ils sont listés par classeet fréquence.

Les fréquences sont définies comme très fréquent : (³1/10); fréquent(³1/100, <1/10); peu fréquent (³1/1,000, <1/100); rare (³1/10,000,<1­/1,000); très rare (<1/10,000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée d’après les données disponibles).

Les essais cliniques réalisés chez l’adulte avec une autre formulation àlibération immédiate de tapentadol (PALEXIA comprimé pelliculé) chez lespatients exposés plus de 90 jours ont montré peu de symptômes de sevragelors de l’arrêt brutal du traitement, symptômes qui ont été qualifiésgéné­ralement de légers lorsqu’ils apparaissaient. Néanmoins, les médecinsdoivent être vigilants sur ces symptômes de sevrage (voir rubrique 4.2) ettraiter les patients de façon appropriée lorsque ces symptômesappa­raissent.

Le risque d’idées suicidaires et de tentatives de suicide est connu pourêtre plus élevé chez les patients souffrant de douleurs chroniques. De plus,les substances avec une forte influence sur le système monoaminergique ontété associées à une augmentation du risque de suicide chez les patientssouffrant de dépression, surtout en début de traitement. Les données issuesdes rapports d’études cliniques et post-commercialisation n’ont pasdémontré d’augmentation de ce risque avec le tapentadol.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez lesenfants et les adolescents traités par Palexia 4mg/ml solution buvabledevraient être les mêmes que chez l’adultes traités par Palexia 4 mg/mlsolution buvable. Aucune nouvelle donnée de sécurité n’a été identifiéedans les essais pédiatriques complétés, pour chacun des sous-groupes d’âgeétudiés.

Aucune donnée sur les symptômes de sevrage chez les enfants utilisant uneformulation à libération immédiate de tapentadol, issue des essais cliniques,n’est disponible. Cependant les médecins doivent être vigilants quant auxsymptômes de sevrage après administration répétée de tapentadol et sonarrêt brutal (voir rubrique 4.2).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage chez l’homme avec le tapentadol sont très limités.Les données pré-cliniques suggèrent que des symptômes similaires à ceux desautres antalgiques d’action centrale agoniste sur les récepteurs µ-opioïdessont attendus en cas de surdosage avec du tapentadol. En principe, cessymptômes sont les suivants : myosis, vomissements, collapsus cardiovascula­ire,troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma, convulsions etdépression respiratoire pouvant aller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement dessymptômes induits par les agonistes µ-opioïdes. Une attention primordialedoit être accordée au rétablissement des voies respiratoires du patient et àl’instauration d’une ventilation assistée ou contrôlée lorsqu’unsurdosage en tapentadol est suspecté.

Les antagonistes purs des récepteurs opioïdes comme la naloxone sont desantidotes spécifiques de la dépression respiratoire due au surdosage enopioïdes. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage, peutperdurer au-delà de l’action de l’antagoniste opioïde. L’administrati­ond’un antagoniste opioïde n’exonère pas de la surveillance continue desvoies respiratoires, de la respiration et de la non obstruction des voiesaériennes. Si la réponse à l’antagoniste opioïde est insuffisante ou decourte durée, une dose additionnelle d’antagoniste (exemple : naloxone) doitêtre administrée en respectant les indications fournies par le fabricant duproduit.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminerle principe actif non absorbé.

Une décontamination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavagegastrique peut être envisagée au cours des 2 heures suivant la prise. Avantde tenter la décontamination gastro-intestinale, il faut prendre soin desécuriser les voies respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antalgiques opioïdes, code ATC :N02AX06

Le tapentadol est un opioïde fort avec une activité agoniste µ-opioïde etdes propriétés additionnelles d'inhibition de la recapture de lanoradrénaline. Le tapentadol exerce ses effets antalgiques directement, sansmétabolite pharmacologiqu­ement actif.

Le tapentadol a démontré son efficacité sur des modèles précliniques dedouleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire ; sonefficacité a été confirmée dans des essais cliniques réalisés chezl’adulte avec une autre formulation à libération immédiate de tapentadol(PALEXIA comprimé pelliculé) dans la douleur nociceptive parmi lesquelles lesdouleurs post-opératoires orthopédique et abdominale ainsi que la douleurchronique de l'arthrose de la hanche ou du genou. L'effet antalgique dutapentadol dans les essais sur la douleur nociceptive chez l’adulte étaitéquivalent à celui de l'opioïde fort utilisé comme comparateur.

Effets sur le système cardiovasculaire : dans un essai chez l’adultevisant à mesurer l'intervalle QT chez l'homme, aucun effet n'a été observé,à doses répétées thérapeutiques et supra thérapeutiques. De la mêmefaçon, le tapentadol n'a pas d'effet significatif sur les autres paramètres del'ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée du QRS, morphologie de l'ondeT ou onde U).

L’efficacité du tapentadol en solution buvable administrée jusqu’à72 heures a été démontrée chez les enfants et les adolescents (âge comprisentre 2 ans et moins de 18 ans) avec une douleur post-chirurgicale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité évaluée par la Cmax et l’ASC ainsi que tous lesautres paramètres pharmacocinétiques calculés pour le tapentadol après uneadministration de 100 mg de tapentadol en solution buvable ont étééquivalents à 100 mg de tapentadol en comprimé pelliculé (une autreformulation à libération immédiate). Les informations fournies ci-dessousprovenant d’essais réalisés avec les comprimés pelliculés (comprimés àlibération immédiate) s’appliquent également à la solution buvable.

Le tapentadol est rapidement et complètement absorbé après administrationorale de PALEXIA. La biodisponibilité moyenne après administration d’unedose unique (à jeun) de PALEXIA est d’environ 32% en raison de l’importanteffet de premier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales detapentadol sont obtenues environ 1,25 heures après administration descomprimés pelliculés. Une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmaxet de l’ASC du tapentadol a été observée après administration decomprimés pelliculés aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples(toutes les 6 heures) avec des doses de 75 mg à 175 mg de tapentadoladmi­nistrés sous forme de comprimé pelliculé a montré des ratiosd’accumu­lation de 1,4 à 1,7 pour le principe actif et entre 1,7 et 2 pourle métabolite principal tapentadol-O-glucuronide. Ces paramètres sontessentiellement déterminés par l’intervalle de dose et la demi-vie apparentedu tapentadol et de ses métabolites. L’état d’équilibre desconcentrations sériques de tapentadol est atteint le 2e jour de traitement.

L’ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 25% et 16%, lorsque lescomprimés pelliculés ont été administrés après un petit déjeuner àteneur élevée en graisses et en calories. Dans ces conditions, le pic deconcentration plasmatique a été retardé de 1,5 heures. D’après lesdonnées d’efficacité aux temps précoces observées dans les études dephase II/III, les effets de l’alimentation ne semblent pas être cliniquementsig­nificatifs. PALEXIA peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

Le tapentadol est distribué largement dans tout l’organisme. Après uneadministration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) dutapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faibleet s’élève à environ 20%, principalement liée à l’albumine.

Environ 97% du tapentadol est métabolisé. La voie principale dumétabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique quiproduit des glucuronides. Après administration orale, environ 70% de la doseest excrétée dans les urines sous formes conjuguées (55% sous forme deglucuronide et 15 % sous forme de sulfate de tapentadol). L’uridinediphos­phate glucuronyl transferase (UGT) est la principale enzyme impliquéedans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7).Au total, 3% du tapentadol est excrété dans l’urine sous forme inchangée.Le tapentadol est, de plus, métabolisé en N-desmethyl tapentadol (13%) par leCYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2%) par le CYP2D6, ensuitemétabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme de la substanceactive par le complexe cytochrome P450 est moins important que laglucuroconju­gaison.

Aucun métabolite ne contribue à l’activité antalgique.

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%)par les reins. La clairance totale après administration par voie intraveineuseest de 1530 +/- 177 ml/min.

Patients âgés

Dans un essai clinique, l’exposition moyenne (ASC) du tapentadol étaitéquivalente entre une population âgée (65–78 ans) et une population dejeunes adultes (19 – 43 ans). Une diminution de 16% de la Cmax moyenne aété observée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunesadultes.

Insuffisance rénale

L’ASC et la Cmax du tapentadol ont été comparables chez des sujets avecdes degrés variés de fonction rénale (de normale à insuffisance rénalesévère). Cependant, on a observé une augmentation de l’exposition moyenne(ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d’insuffisance­rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, etsévère, l’ASC du tapentadol-O-glucuronide est respectivement1,5, –2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonctionrénale normale.

Insuffisance hépatique

L’administration du tapentadol a montré une exposition et des tauxsériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisancehé­patique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Lesparamètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d’insuffisance hépatiquelégère ou modérée ont été respectivement multipliés par 1,7 et 4,2 pourl’ASC, par 1,4 et 2,5 pour la Cmax et par 1,2 et 1,4 pour la demi-vie parrapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. La formation dutapentadol-O-glucuronide diminue avec l’augmentation de la sévérité del’insuffisance hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison etseule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité,qui n’est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Lesconcentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bienau-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de laglucuroconju­gaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires àla glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d’essais d’interactions médicamenteuses avec leparacétamol, le naproxène, l’acide acétylsalicylique et le probénécide,une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison dutapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois parjour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant2 jours) ont montré des augmentations de l’ASC du tapentadol respectivementde 17% et 57%. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente desconcentrations sériques de tapentadol n’a été observée dans cesessais.

Des études d’interaction avec le métoclopramide et l’oméprazole ontété conduites pour étudier une possible influence de ces substances activessur l’absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu’iln’y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques detapentadol.

Les études in vitro n’ont pas révélé de potentiel inhibiteur ouinducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent desinteractions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sontpeu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ20%). Par conséquent la probabilité d’interaction pharmacocinétique pardéplacement du site de liaison aux protéines est faible.

Population pédiatrique

Absorption

Dans la population pédiatrique, les concentrations sériques maximum ontété observées au même moment que pour l’adulte, sans modification liéeà l’âge.

Effet de la nourriture

Aucun essai portant spécifiquement sur les effets de la nourriture chez lesenfants et les adolescents n’a été réalisé.

Dans l’essai de phase III réalisé chez les enfants et les adolescents, lasolution buvable de tapentadol a été donnée sans tenir compte de la prisealimentaire.

Considérant les données d’efficacité obtenues durant l’essai de phaseIII chez les enfants et les adolescents, l’effet de la nourriture ne semblepas être cliniquement significatif. Palexia 4mg/ml, solution buvable peut êtredonné pendant ou en dehors de repas.

Distribution

Le volume de distribution par groupe d’âge chez les enfants aprèsadministration orale de tapentadol et dérivé de la modélisation de lapharmacocinétique de population (Pop PK) est montrée dans le tableausuivant :

Paramètres basés sur un nouveau modèle combiné

Métabolisme

Chez les humains âgés de 5 ans et plus, le métabolisme du tapentadol estimportant.

Elimination

La clairance pédiatrique du tapentadol après administration orale etdérivée de la modélisation de la Pop PK pour les différents groupes d’âgeest indiquée dans le tableau ci-dessous :

Paramètres basé sur le nouveau modèle combiné

Populations spécifiques

Insuffisances hépatique et rénale :

Palexia 4 mgl/ml n’a pas été étudié chez les enfants et adolescentssou­ffrant d’insuffisance rénale et hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée chez les adultes et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le tapentadol n’est pas génotoxique sur les bactéries du test d’Ames.Des résultats équivoques ont été observés dans un test in vitrod’aberration chromosomique mais ils ont été clairement négatifs lors de larépétition du test. Lorsqu’il a été testé à la dose maximale tolérée,il n’a pas été retrouvé de génotoxicité avec le tapentadol in vivo, surla base des 2 critères d’évaluation de l’aberration chromosomique et lasynthèse non programmée d’ADN. Les études à long terme chez l’animaln’ont pas identifié de risque carcinogène potentiel pertinent chezl’homme. Le tapentadol n’a pas d’influence sur la fertilité masculine ouféminine du rat mais la survie in utero était diminuée à dose élevée, sansque l’on sache si cela est généré par le mâle ou la femelle. Le tapentadoln’a pas montré d’effet tératogène chez le rat ou le lapin aprèsexposition intraveineuse ou sous cutanée ; cependant après administration dedoses provoquant un effet pharmacologique exagéré (effets µ-opioïdescentraux liés à des doses supérieures à la gamme thérapeutique), un retarddu développement et une embryotoxicité ont été observés. Aprèsadministration par voie intraveineuse chez le rat, une diminution de la surviein utero a été observée. Chez le rat, le tapentadol, à des doses qui n’ontpas provoqué de toxicité chez la mère, provoque une augmentation de lamortalité des ratons F1, qui ont été également exposés via le lait maternelentre les 1er et 4e jours après l’accouchement. Il n’y a eu aucun effet surles paramètres neurocomporte­mentaux.

L’excrétion dans le lait maternel a été étudiée chez le raton allaitépar des mères traitées par tapentadol. Les ratons ont été exposés de façondose dépendante au tapentadol et tapentadol-O-glucuronide. Il en a été concluque le tapentadol est excrété dans le lait maternel.

Les rats juvéniles ont été traités de J6 à J90 post naissance, ce qui acouvert la période de développement correspondant à la petite enfance,l’enfance et l’adolescence chez les humains. Durant les 3 premiers jours detraitement, une augmentation numériquement plus élevée de l’incidence de lamortalité est survenue à des doses ≥ 25 mg/kg/jour avec une expositionplas­matique au tapentadol à la LOAEL comparable à l’exposition plasmatiqueprédite pour les enfants.

Le tapendol a été bien toléré chez les chiots de plus de 10 jours. Iln’y a pas eu de signe clinique lié au traitement, d’effets sur le poids,sur la consommation de nourriture, le pré-sevrage ou le développementre­productif, la croissance des os longs, l’activité motrice, le comportementou l’apprentissage et la mémoire. Le poids des organes et l’évaluationma­croscopique ou microscopique n’ont pas montré de modification liée autraitement. Le tapentadol n’a pas eu d’influence sur le développementse­xuel, l’accouplement ou les paramètres de grossesse chez les animauxtraités.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Benzoate de sodium (E211), acide citrique monohydraté, sucralose (E955),arôme framboise (contenant du propylène glycol [E1520]), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

La durée de conservation après ouverture est de 6 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon non ouvert : Pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture : Conserver le flacon à l’endroit, à la verticale.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène de haute densité (PEHD) scellés par une feuilled’aluminium et fermé par un capuchon en polyéthylène de haute densité(PEHD) / polypropylène (PP) avec sécurité enfant.

Chaque flacon de solution buvable est fourni avec une seringue pouradministration orale et un adaptateur fixé à la seringue.

Le volume de la seringue est de 2,5 ml, graduée par intervalle de0,05 ml.

Flacons de 100 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Pour les autres manipulations voir rubrique 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GRÜNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 926 5 9 : 100 ml en flacon (PEHD) avec bouchon sécuritéenfant (PEHD/Polypro­pylène) + seringue pour administration orale de2,5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours

Retour en haut de la page