PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pantoprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............40 mg

Sous forme de pantoprazole sodique sesquihydraté

Pour un comprimé gastro‑résistant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé enrobé de couleur jaune, ovale, biconvexe, plat sur lesdeux côtés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg est indiqué chez les adultes et lesadolescents âgés de 12 ans et plus pour :

· l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg est indiqué chez les adultespour :

· l’éradication de Helicobacter pylori (H. pylori) en association à unebithérapie antibiotique appropriée chez les patients présentant un ulcèrelié à l’infection à H. pylori ;

· l’ulcère gastrique et duodénal ;

· le syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg par jour. Dans certainscas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLEARROW GENERIQUES 40 mg par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu deréponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 4 semaines esthabituellement nécessaire pour la cicatrisation des lésions d’œsophagite.Si cette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en généralpar un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Adultes

Eradication de H. pylori en association à deux antibiotiquesap­propriés

Chez les patients atteints d’ulcères gastriques et duodénaux dus àHelicobacter pylori, l’éradication du germe nécessite de recourir à uneassociation thérapeutique. Il faut tenir compte des directives officielleslocales (par exemple recommandations nationales) concernant la résistancebac­térienne ainsi que le bon usage et la prescription des agentsantibac­tériens. En fonction du schéma de résistance, les associationssu­ivantes peuvent être recommandées pour l’éradication de H. pylori :

a) un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES deux fois par jour

+ 1000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

+ 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

b) un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES deux fois par jour

+ 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

+ 250 à 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

c) un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES deux fois par jour

+1000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

+ 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

Dans le cadre de l’association thérapeutique, pour l’éradicationd’une infection à H. pylori, le deuxième comprimé de PANTOPRAZOLE ARROWGENERIQUES doit être pris une heure avant le repas du soir. L’association­thérapeutique est en général recommandée pour une durée de 7 jours et peutêtre prolongée de 7 jours supplémentaires pour un traitement total maximumde 2 semaines. Si la poursuite du traitement par le pantoprazole est indiquéepour assurer la guérison des ulcères, les doses de pantoprazole à utilisersont celles recommandées pour le traitement des ulcères duodénaux etgastriques.

Si l’association thérapeutique n’est pas indiquée, par exemple si lepatient s’est révélé négatif pour H. pylori, les recommandation­sposologiques suivantes s’appliquent à la monothérapie par PANTOPRAZOLE ARROWGENERIQUES :

Traitement des ulcères gastriques

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg par jour. Dans certainscas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLEARROW GENERIQUES 40 mg par jour), notamment lorsqu’il n'y a pas eu deréponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 4 semaines esthabituellement nécessaire pour la cicatrisation des ulcères gastriques. Sicette durée n'est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par untraitement de 4 semaines supplémentaires.

Traitement des ulcères duodénaux

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg par jour. Dans certainscas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLEARROW GENERIQUES 40 mg par jour), notamment lorsqu'il n'y a pas eu de réponseà un autre traitement. Une durée de traitement de 2 semaines esthabituellement nécessaire pour la cicatrisation d'un ulcère duodénal. Sicette durée n'est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par untraitement de 2 semaines supplémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison et d'autressituations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienne initialeest de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES 40 mg). Celle-cipeut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon les résultatsdes mesures du débit acide. Dans le cas d'une posologie supérieure à 80 mgpar jour, la dose devra être fractionnée en deux prises. Une augmentationtem­poraire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour de pantoprazole estpossible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire à la maîtrise dela sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autressituations hypersécrétoires pathologiques n'est pas limitée dans le temps etdoit être adaptée aux besoins cliniques.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose quotidienne de 20 mg de pantoprazole (1 comprimé de 20 mg depantoprazole) ne doit pas être dépassée chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère.

Les données de sécurité et d'efficacité disponibles, lors del'utilisation du PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES dans le cadre d'une associationthé­rapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES ne doit pasêtre utilisé pour l'éradication de H. pylori chez les patients présentantune insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale.

Les données de sécurité et d'efficacité disponibles, lors del'utilisation du PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES dans le cadre d'une associationthé­rapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES ne doit pasêtre utilisé pour l'éradication de H. pylori chez les patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES n’est pas recommandéechez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance desdonnées de sécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés, et doivent êtreavalés entiers, une heure avant un repas, avec un peu d'eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, les enzymeshépatiques doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement parpantoprazole, notamment en cas d’utilisation au long cours. En casd’augmentation des enzymes hépatiques, le traitement doit être arrêté(voir rubrique 4.2).

Association thérapeutique

En cas d'associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter lesrésumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et lorsqu'un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée. D'autres examens doivent êtreenvisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Influence sur l'absorption de la vitamine B12

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et dans d'autressituations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au longcours, le pantoprazole, comme tous les anti-sécrétoires gastriques, peutdiminuer l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ouachlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant deréserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution del'absorption de la vitamine B12 lors de traitements au long cours, ou si dessymptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède un an, les patients devront faire l’objet d’une surveillanceré­gulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES peut entraîner une légèreaugmentation du risque d’infections gastro-intestinales causées par desbactéries telles que Salmonella, Campylobacter, ou C. difficile.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lepantoprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant unan. Des manifestations sévères de l'hypomagnésémie, telles que fatigue,tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses etarythmie ventriculaire, peuvent se produire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients affectés,l’hy­pomagnésémie s’est estompée grâce à une supplémentation enmagnésium et l'arrêt de l’inhibiteur de la pompe à protons.

Chez les patients susceptibles de recevoir un traitement prolongé par uninhibiteur de la pompe à protons, ou qui prennent des inhibiteurs de la pompeà protons avec de la digoxine ou des médicaments qui peuvent induire unehypomagnésémie (par exemple des diurétiques), les professionnels de santédevraient envisager de mesurer la magnésémie avant de commencer le traitementpar les inhibiteurs de la pompe à protons et périodiquement pendant letraitement.

Fractures osseuses

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES.

La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe àprotons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompeà protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimégastro-résistant, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiond’acide gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorptiond’au­tres médicaments, pour lesquels le pH gastrique est un élémentdéterminant de leur biodisponibilité orale, comme certains antifongiquesazolés tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole etd’autres médicaments tels que l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, comme par exemple le cancer et le psoriasis, un arrêt temporaire dutraitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Autres études d'interactions

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’éthinylestradiol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions ont montré que lepantoprazole n’influait pas sur le métabolisme des substances activesmétabolisées par le CYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), le CYP2C9(comme le piroxicam, le diclofénac ou le naproxène), le CYP2D6 (comme lemétoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol) et que le pantoprazolen'in­terférait pas avec l’absorption de la digoxine liée à laglycoprotéine P.

Il n'existe pas d'interactions avec les antiacides administrés de manièreconcomi­tante.

Des études d'interactions ont été menées sur l'administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n'aété démontrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né de PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dePANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES pendant la grossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’ab­stenir du traitementpar PANTOPRAZOLE ARROW GENERIQUES doit tenir compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLEARROW GENERIQUES pour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troublesvisuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce typed'effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser demachines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI les plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

1. Hypocalcémie en association avec l’hypomagnésémie

2. Contracture musculaire consécutive à une perturbationé­lectrolytique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l’Homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deuxminutes ont bien été tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié auxprotéines, il n’est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique d’appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC02.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d’acide chlorhydrique dans l’estomac par un blocage spécifiquedes pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnemen­tacide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K±ATPase,c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac.

L’inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétionacide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, ladisparition des symptômes est obtenue en 2 semaines.

Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs desrécepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraine une réduction del’acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrinepropor­tionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de lagastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzymeresponsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber lasécrétion d'acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus(acétyl­choline, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produitsoit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, les valeurs degastrinémie ne dépassent pas les limites supérieures à la normale. Cesvaleurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois,une augmentation excessive n’est rapportée que dans des cas isolés. Enconséquence, une augmentation légère à modérée du nombre de cellulesendocrines de l’estomac (cellules ECL) n’est observée que dans uneminorité de cas, pendant un traitement au long cours (de l’hyperplasie simpleà adénomatoïde). Cependant, d’après les études réalisées jusqu’àprésent (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes(hy­perplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrit chezl’animal n’a pas été observée chez l’être humain.

Au vu des résultats des études menées chez l'animal, il n'est pas possibled'exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de lathyroïde, lors de traitement au long cours de plus d'un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte même après administration d’une dose orale unique de40 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit 2–3µg/ml, sont atteintes 2,5 heures environ après administration ; ces valeursrestent ensuite constantes après administrations multiples.

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas aprèsadministration unique ou administration répétée. Dans l’intervalle de dosede 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire aprèsadministration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés estd’environ 77 %.

L’administration concomitante de nourriture n’a pas d’influence surl'ASC, sur la concentration sérique maximale, ni sur la biodisponibili­té.Seule la variabilité du délai d'absorption sera augmentée par une absorptioncon­comitante de nourriture.

La liaison du pantoprazole aux protéines plasmatiques est d’environ 98 %.Le volume de distribution est d’environ 0,15 l/kg.

La substance active est presque exclusivement métabolisée par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl’oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie d’élimination est d’environ 1 h et la clairance estd’environ 0,1 l/h/kg. Il existe quelques cas de sujets chez lesquelsl’éli­mination est retardée. Du fait de la liaison spécifique dupantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales gastriques, sademi-vie d'élimination n’est pas corrélée à sa durée d'action beaucoupplus longue (inhibition de la sécrétion acide).

L'élimination rénale est la principale voie d'excrétion des métabolitesdu pantoprazole (environ 80 %), le reste étant éliminé dans les selles. Leprincipal métabolite retrouvé à la fois dans le sang et les urines est ledéméthylpan­toprazole, sous forme sulfoconjuguée. Sa demi-vie d'élimination(en­viron 1,5 h) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.

Populations particulières

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population Européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalemen­tcatalysé par le CYP3A4.

Après administration d’une dose unique de 40 mg de pantoprazole,l’a­llongement moyen de la concentration plasmatique était environ six foissupérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayantune enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). Laconcentration plasmique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultatsn’ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire lors de l’administrationdu pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patientsdialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie d’élimination dupantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sontdialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrementallongée (2 – 3h), l’excrétion reste rapide et aucune accumulationn’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients cyrrhotiques (classes A et B de la classification deChild), malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 7 à 9 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur 5 à 7, la concentration sériquemaximale n’est que légèrement augmentée (d’un facteur de 1,5) par rapportau sujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé par rapport au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC etde la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chezl’adulte.

Apres administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou lepoids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicité paradministrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuro-endocriniennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Lemécanisme entrainant la formation de carcinoïdes gastriques par lesbenzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peutconclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévationmassive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termeportant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, uneaugmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat etchez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolismehé­patique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n’est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament. L’augmentation de lamortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encoresevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissonsjusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la populationpédi­atrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menéechez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effetindésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kgutilisée dans cette étude.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité oud’effet tératogène. Le passage transplacentaire a été étudié chez le ratet semble augmenter au cours de la gestation. En conséquence, la concentrationdu pantoprazole chez le fœtus est brièvement augmentée avant lanaissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : carbonate de sodium anhydre, mannitol, crospovidone (type B),hyprolose, stéarate de calcium.

Pelliculage : hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), dispersion decopolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) à 30 %,laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 98, 100 et 500 comprimésgastro-résistants sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium).

Flacon (PEHD) de 14, 28, 56, 60, 98, 100 et 500 comprimésgastro-résistants, rond blanc opaque avec un bouchon (PP) blanc opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 121 9 9 : 7 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 122 0 5 : 14 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 122 1 2 : 15 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 122 2 9 : 28 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 122 3 6 : 30 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 407 1 2 : 56 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 407 2 9 : 60 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 407 3 6 : 98 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 407 4 3 : 100 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 407 5 0 : 500 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 122 4 3 : Flacon (PEHD) de 14 comprimésgastro-résistants.

· 34009 550 407 7 4 : Flacon (PEHD) de 56 comprimésgastro-résistants.

· 34009 550 407 8 1 : Flacon (PEHD) de 60 comprimésgastro-résistants.

· 34009 550 407 9 8 : Flacon (PEHD) de 98 comprimésgastro-résistants.

· 34009 550 408 0 4 : Flacon (PEHD) de 100 comprimésgastro-résistants.

· 34009 550 408 1 1 : Flacon (PEHD) de 500 comprimésgastro-résistants.

· 34009 301 787 7 5 : Flacon (PEHD) de 28 comprimésgastro-résistants.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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