PANTOPRAZOLE MYLAN 40 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE VIATRIS 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé gastro-résistant contient 45,10 mg de pantoprazole sodiquesesqui­hydraté, équivalent à 40 mg de pantoprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimés jaune banane, ovales, approximativement 5,7 mm x 11,6 mm,biconvexes, sans marquage de chaque côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

Adultes

· Éradication de Helicobacter pylori (H. Pylori) en association à unebithérapie antibiotique appropriée chez les patients présentant un ulcèrelié à l'infection à H. pylori.

· Ulcère gastrique et duodénal.

· Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de PANTOPRAZOLE VIATRIS 40 mg par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE VIATRISpar jour) notamment lorsqu'il n'y a pas eu de réponse à un autre traitement.Une durée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour lacicatrisation des lésions d'œsophagite. Si cette durée n'est pas suffisante,la guérison sera obtenue en général par un traitement de 4 semainessup­plémentaires

Adultes

Éradication de H. pylori en association à deux antibiotiquesap­propriés

Chez les patients atteints d'ulcères gastriques et duodénaux dus àHelicobacter pylori, l'éradication du germe nécessite de recourir à uneassociation thérapeutique. Il faut tenir compte des directives officielleslocales (par exemple, recommandations nationales) concernant la résistancebac­térienne ainsi que le bon usage et la prescription des agentsantibac­tériens. En fonction du schéma de résistance, les associationssu­ivantes peuvent être recommandées pour l'éradication de H. Pylori :

a) un comprimé de Pantoprazole deux fois par jour

+ 1 000 mg d'amoxicilline deux fois par jour

+ 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

b) un comprimé de Pantoprazole deux fois par jour

+ 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

+ 250 à 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

c) un comprimé de Pantoprazole deux fois par jour

+ 1 000 mg d'amoxicilline deux fois par jour

+ 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

Dans le cadre de l'association thérapeutique pour l'éradication d'uneinfection à H. pylori, le deuxième comprimé de PANTOPRAZOLE VIATRIS doitêtre pris une heure avant le repas du soir. L'association thérapeutique est engénéral recommandée pour une durée de 7 jours et peut être prolongéejusqu'à un maximum de deux semaines. Si la poursuite du traitement par lepantoprazole est indiquée pour assurer la guérison des ulcères, les doses depantoprazole à utiliser sont celles recommandées pour le traitement desulcères duodénaux et gastriques.

Si l'association thérapeutique n'est pas indiquée (par exemple, si lepatient s'est révélé négatif pour H. pylori), les recommandation­sposologiques suivantes s'appliquent à la monothérapie par PANTOPRAZOLEVI­ATRIS :

Traitement des ulcères gastriques

Un comprimé de PANTOPRAZOLE VIATRIS par jour. Dans certains cas, la dosepeut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE VIATRIS parjour) notamment lorsqu'il n'y a pas eu de réponse à un autre traitement. Unedurée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour lacicatrisation des ulcères gastriques. Si cette durée n'est pas suffisante, lacicatrisation sera obtenue en général par un traitement de 4 semainessup­plémentaires.

Traitement des ulcères duodénaux

Un comprimé de PANTOPRAZOLE VIATRIS par jour. Dans certains cas, la dosepeut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE VIATRIS parjour) notamment lorsqu'il n'y a pas eu de réponse à un autre traitement. Unedurée de traitement de 2 semaines est habituellement nécessaire pour lacicatrisation d'un ulcère duodénal. Si cette durée n'est pas suffisante, laguérison sera obtenue en général par un traitement de 2 semainessup­plémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison et d'autressituations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienne initialeest de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE VIATRIS 40 mg). Celle-ci peutêtre augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon les résultats desmesures du débit acide. Dans le cas d'une posologie supérieure à 80 mg parjour, la dose devra être fractionnée en deux prises. Une augmentationtem­poraire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour de pantoprazole estpossible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire à la maîtrise dela sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autressituations hypersécrétoires pathologiques n'est pas limitée dans le temps etdoit être adaptée aux besoins cliniques.

Populations particulières

Population pédiatrique, âgée de moins de 12 ans

L'utilisation de PANTOPRAZOLE VIATRIS 40 mg n'est pas recommandée chez lesenfants de moins de 12 ans en raison de l'insuffisance des données desécurité et d'efficacité dans cette tranche d'âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole (1 comprimé de 20 mg depantoprazole) ne doit pas être dépassée chez le sujet atteint d'insuffisance­hépatique sévère. Les données de sécurité et d'efficacité disponibles,lors de l'utilisation du PANTOPRAZOLE VIATRIS dans le cadre d'une associationthé­rapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE VIATRIS ne doit pas êtreutilisé pour l'éradication de H. pylori chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4.).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet atteintd'insuf­fisance rénale. Les données de sécurité et d'efficacité disponibles,lors de l'utilisation du PANTOPRAZOLE VIATRIS dans le cadre d'une associationthé­rapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE VIATRIS ne doit pas êtreutilisé pour l'éradication de H. pylori chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés mais avalésentiers une heure avant un repas, avec un peu d'eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués, ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à l'un des produitsutilisés dans le traitement d'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints une insuffisance hépatique sévère, les enzymeshépatiques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement parpantoprazole, notamment en cas d'utilisation au long cours. En casd'augmentation des enzymes hépatiques, le traitement doit être arrêté (voirrubrique 4.2).

Association thérapeutique

En cas d'associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter lesrésumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple, perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et lorsqu'un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée.

D'autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique (tel quel’atazanavir), n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Influence sur l'absorption de la vitamine B12

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et d'autressituations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au longcours, le pantoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuerl'absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’hypo- oud’achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant deréserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution del'absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si dessymptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède 1 an, les patients devront faire l'objet d'une surveillance cliniquerégulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par pantoprazole peut mener à une légère augmentation durisque d’infections gastro-intestinales dues à des bactéries telles queSalmonella, Campylobacter ou C. difficile.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez les patientstraités par des IPPs (Inhibiteurs de la pompe à protons) comme le pantoprazoledepuis au moins trois mois et, dans la plupart des cas, depuis un an. Dessymptômes graves d’hypomagnésémie, tels que fatigue, tétanie, délires,convul­sions, vertiges et trouble ventriculaire du rythme cardiaque, peuventsurvenir mais leur survenue peut aussi être progressive et ils peuvent passerinaperçus.

Chez la plupart des patients concernés, l’hypomagnésémie peut êtreaméliorée par une supplémentation en magnésium et l’arrêtde l’IPP.

Pour les patients nécessitant un traitement prolongé avec un IPP ou prenantun IPP et de la digoxine ou d’autres médicaments pouvant provoquer unehypomagnésémie (par exemple, un diurétique), le professionnel de santé doitprévoir de mesurer le taux de magnésium avant d’initier le traitement parIPP et ensuite de façon régulière pendant toute la durée du traitement.

Fractures osseuses

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu'ils sontadministrés à doses élevées et sur une longue période (> 1 an), peuventaugmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et durachis, principalement chez les personnes âgées ou chez les personnesprésentant des facteurs de risque connus. Des études observationne­llessuggèrent une augmentation du risque global de fracture de 10 à 40 % en lienavec les IPP. D'autres facteurs de risque pourraient toutefois intervenir danscette augmentation. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doiventêtre traités selon les recommandations officielles en vigueur et doiventrecevoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter PANTOPRAZOLE VIATRIS. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par pantoprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiongastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption d’autresmédicaments pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant de leurbiodisponi­bilité orale, comme certains antifongiques azolés, tel que lekétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, et d’autres médicamentstels que l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée, car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple, une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’International Normalised Ratio (INR). Cependant, des cas d’augmentation del’INR et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patientsrecevant un IPP et de la warfarine ou de la phenprocoumone de manièreconcomi­tante. Une augmentation de l’INR et du temps de prothrombine peutprovoquer des hémorragies, potentiellement fatales. Chez les patients traitéssimulta­nément par le pantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, lesuivi de l’INR et du temps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple, 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêt temporaire dutraitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Autres études d'interactions

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl'o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée au coursd'études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam, leglibenclamide, la nifédipine, la phénytoïne et un contraceptif oral contenantdu lévonorgestrel et de l'éthinylœstradiol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d'une série d'études d'interactions ont démontré que lepantoprazole n'influe pas sur les substances actives métabolisées par leCYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam,le diclofénac ou le naproxène), le CYP2D6 (comme le métoprolol), le CYP2E1(comme l'éthanol). Le pantoprazole n'interfère pas avec l'absorption dudioxygène liée à la glycoprotéine P.

Il n'existe pas d'interactions avec les antiacides administrés de manièreconcomi­tante.

Des études d'interactions ont été menées sur l'administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n'aété démontrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4, comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPP, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1 000 g­rossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né du pantoprazole.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dupantoprazole pendant la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré que le pantoprazole passait dans lelait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion dupantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans le lait maternel chezl’être humain a été rapporté. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissonsne peut être exclu. En conséquence, la décision d’arrêter l’allaitementou d’arrêter/s’ab­stenir du traitement par pantoprazole doit tenir comptedu bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitementpar pantoprazole pour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables, tels que sensations vertigineuses et troublesvisuels, peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce typed'effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI les plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l'ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée d'après les données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln'est pas possible d'imputer cet ordre de fréquence. Par conséquent, ils sontlistés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l'Homme ne sont pas connus.

Des doses administrées par voie injectable atteignant 240 mg, en2 minutes, ont été bien tolérées. Comme le pantoprazole est largement liéaux protéines, il n'est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d'intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à l'exceptiond'un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiacides, inhibiteurs de la pompe àprotons, code ATC : A02BC02.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d'acide chlorhydrique de l'estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l'environnement acidedes cellules pariétales où il inhibe l'enzyme H+/K±ATPase, c'est-à-dire auniveau de la phase terminale de sécrétion d'acide chlorhydrique dansl'estomac.

L'inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acidebasale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, ladisparition des symptômes est obtenue en 2 semaines.

Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et inhibiteurs desrécepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne une réduction del'acidité de l'estomac et donc une augmentation de la gastrine proportionnelleà la diminution de l'acidité. Cette augmentation de la gastrine estréversible. Puisque le pantoprazole a une action distale aux niveaux desrécepteurs, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique, quelle quesoit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est lemême, que le produit soit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmente sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pasles limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souventlors des traitements au long cours. Toutefois, l'augmentation n'est excessiveque dans des cas isolés. En conséquence, une augmentation légère àmodérée du nombre de cellules endocrines de l'estomac (cellules ECL) n’estobservée que dans une minorité de cas, pendant un traitement au long cours (del'hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d'après les étudesréalisées jusqu'à présent (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurscar­cinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels quedécrits chez l'animal, n'a pas été observée chez l'être humain.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Au vu des résultats des études menées chez l'animal, il n'est pas possibled'exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de lathyroïde, lors de traitement au long cours de plus d'un an parpantoprazole.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte dès la première dose orale de 40 mg. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes en moyenne après 2,5 heures et ellessont de l'ordre de 2–3 µg/ml ; ces valeurs restent constantes aprèsadministra­tions répétées.

La pharmacocinétique ne varie pas après une administration unique ou uneadministration répétée. Dans l'intervalle de dose de 10 à 80 mg, lacinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration oraleet intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée des comprimés est d’environ 77 %.La prise concomitante de nourriture n'affecte pas l'ASC ni la concentration­sérique maximale, et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du délaid'absorption est augmentée par les repas.

La liaison aux protéines sériques de pantoprazole est d’environ 98 %environ. Le volume de distribution est d'environ 0,15 l/kg.

La substance est presque exclusivement métabolisée par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl'oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d'environ 1 h et la clairance est d'environ0,1 l/h/k­g. Il existe quelques cas de sujets présentant une éliminationra­lentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes àprotons des cellules pariétales gastriques, sa demi-vie d'élimination n’estpas corrélée à la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de lasécrétion acide).

L'élimination rénale représente la voie majeure d'excrétion (environ80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans lesfèces. Le métabolite principal retrouvé à la fois dans le sérum et lesurines est le déméthylpanto­prazole, sous la forme d'un sulfoconjugué. Lademi-vie du métabolite principal (environ 1,5 h) n'est pas beaucoup pluslongue que celle du pantoprazole.

Populations particulières

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population européenne présente un déficit defonctionnement de l'enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents ».Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalement catalysépar l'enzyme CYP3A4. Après administration d'une dose unique de 40 mg depantoprazole, l'aire sous la courbe était approximativement 6 fois supérieurchez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayant une enzymeCYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). La concentration­plasmatique moyenne augmentait d'environ 60 %. Ces résultats n'ont aucuneincidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n'est nécessaire lors de l'administration dupantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patients dialysés).Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules detrès faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principalmétabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2–3 h), l'excrétionreste rapide et aucune accumulation n'est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l'allongement de la demi-vie jusqu'à 7 à 9 h et l'augmentation del'ASC d'un facteur 5 à 7 chez les patients cirrhotiques (classes A et B dela classification de Child), la concentration sérique maximale n'est quelégèrement augmentée (x1,5) comparativement au sujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l'ASC et de la Cmax observée chez le sujet âgécomparativement au sujet jeune n'a aucune incidence clinique.

Après administration orale d'une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l'ASC et dela Cmax se sont révélées similaires à celles observées chez l'adulte.

Après administration IV d'une dose unique de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou lepoids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l'Homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicité paradministrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuro‑endocri­niennes.

De plus, des papillomes des cellules squameuses sont apparus dans l'estomacantérieur du rat. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdesgas­triques par les benzimidazoles substitués a été étudié de façonapprofondie et l'on peut conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire àl'élévation massive de la gastrinémie chez le rat au cours des études àlong terme portant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez lerongeur, une augmentation du nombre de tumeurs hépatiques a été observéechez le rat et chez la souris femelle, et a été considérée comme étant dueà un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L'ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites par lepantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chez lerat. La dose thérapeutique chez l'Homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n'est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament. L’augmentation de lamortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encoresevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissonsjusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la populationpédi­atrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menéechez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effetindésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kgutilisée dans cette étude.

Les études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité oud'effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et s'avère aller enaugmentant avec l'avancement de la gestation. En conséquence, la concentrationdu pantoprazole chez le fœtus est brièvement augmentée avant lanaissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : carbonate de sodium (E500), mannitol (E421), crospovidone, povidone(K90), stéarate de calcium.

Composition de l'enrobage gastro-résistant :

Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1),laurylsulfate de sodium, polysorbate 80 (E433),, triéthylcitrate (E1505).

Composition du pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon (HDPE) : À conserver 100 jours après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Films thermosoudés :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

Flacons (HDPE) :

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 56, 70, 96 ou 98 comprimés sous films avec ou sansdessicant (Aluminium/Alu­minium).

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250 comprimés en flacon (HDPE) blanc,à ouverture circulaire et opercule scellé par induction, muni d’un bouchonà vis en polypropylène (PP) blanc opaque ; le flacon contient une cartouche dedéshydratant (gel de silice).

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250 comprimés en flacon (HDPE) blanc,à ouverture circulaire et opercule scellé par induction, muni d’un bouchonà vis en polypropylène (PP) blanc opaque ; le flacon contient un sachet dedessicant « 2 en 1 » (gel de silice et charbon actif).

7, 14, 28 ou 70 comprimés sous films prédécoupés unitaires avec ou sansdessicant (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 587 3 0 : 7 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 589 6 9 : 14 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 590 4 1 : 28 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 696 9 8 : 30 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 707 8 9 : 56 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 536 3 5 : 70 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 708 4 0 : 96 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 584 900 7 1 : 98 comprimés sous films avec dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 591 0 2 : 30 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 579 709 0 1 : 50 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 579 710 9 0 : 60 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 579 711 5 1 : 90 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 579 712 1 2 : 100 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 273 684 0 0 : 14 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 273 685 7 8 : 28 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 584 898 2 2 : 56 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 584 899 9 0 : 98 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 584 905 9 0 : 250 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 278 008 3 2 : 7 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 278 010 8 2 : 14 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 278 011 4 3 : 28 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 278 012 0 4 : 30 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 586 363 9 4 : 56 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 329 8 2 : 70 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 586 364 5 5 : 96 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 586 365 1 6 : 98 comprimés sous films sans dessicant(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 329 9 9 : 7 comprimés sous films prédécoupés unitairesavec dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 330 0 2 : 7 comprimés sous films prédécoupés unitairessans dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 330 1 9 : 14 comprimés sous films prédécoupés unitairesavec dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 330 2 6 : 14 comprimés sous films prédécoupés unitairessans dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 259 7 0 : 28 comprimés sous films prédécoupés unitairesavec dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 300 300 350 2 3 : 28 comprimés sous films prédécoupésuni­taires sans dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 330 3 3 : 70 comprimés sous films prédécoupés unitairesavec dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 330 4 0 : 70 comprimés sous films prédécoupés unitairessans dessicant (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 330 5 7 : 14 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 330 6 4 : 28 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 330 7 1 : 30 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 330 8 8 : 50 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 330 9 5 : 56 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 331 0 1 : 60 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 331 1 8 : 90 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 331 2 5 : 98 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 331 3 2 : 100 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

· 34009 301 331 4 9 : 250 comprimés en flacon (HDPE) contenant un sachetde dessicant « 2 en 1 ».

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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