PANTOPRAZOLE ZENTIVA 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE ZENTIVA 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé gastro-résistant contient :

20 mg de pantoprazole (équivalent à 22,6 mg de pantoprazole sodiquesesqui­hydraté).

Excipients à effet notoire : chaque comprimé gastro-résistant contient38,425 mg de maltitol, 0,345 mg de lécithine de soja et un maximum de1,84 mg de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé jaune, ovale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PANTOPRAZOLE ZENTIVA est indiqué chez les adultes et les adolescents âgésde 12 ans et plus pour :

· Le reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· Le traitement à long terme et la prévention des récidivesd’œsop­hagite par reflux gastro‑œsophagien.

PANTOPRAZOLE ZENTIVA est indiqué chez les adultes pour :

· La prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez des patients àrisque ayant besoin d’un traitement continu par AINS (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus.

Reflux gastro‑œsophagien symptomatique

La dose orale recommandée est d’un comprimé gastro-résistant dePANTOPRAZOLE ZENTIVA 20 mg par jour. Une amélioration des symptômes estgénéralement obtenue en 2 à 4 semaines. Si cette durée n'est passuffisante, l’amélioration des symptômes sera obtenue en général par untraitement de 4 semaines supplémentaires.

Une fois les symptômes disparus, la récidive des symptômes peut êtreprévenue par la prise à la demande de la dose de 20 mg une fois par jour, enprenant un comprimé si besoin. Si le contrôle des symptômes par le traitementà la demande n’est pas satisfaisant, la reprise d’une thérapie continuepeut être envisagée.

Traitement à long terme et prévention des récidives des œsophagites parreflux gastro‑œsophagien

Pour le traitement à long terme, une dose d’entretien d’un comprimégastro-résistant de PANTOPRAZOLE ZENTIVA 20 mg par jour est recommandée, avecune augmentation à 40 mg de pantoprazole par jour en cas de récidive.

PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg peut être utilisé dans ce cas. Aprèscicatrisation, la dose peut à nouveau être ramenée à 20 mg depantoprazole.

Adultes

Prévention des ulcères gastro‑duodénaux induits par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez les patients àrisque ayant besoin d’un traitement continu par AINS

La dose orale recommandée est d’un comprimé gastro‑résistant dePANTOPRAZOLE ZENTIVA 20 mg par jour.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépasséechez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd’insuf­fisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ZENTIVA n’est pas recommandée chez lesenfants âgés de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance des données desécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voirrubrique 5.2).

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent êtreavalés entiers avec un peu d’eau une heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués, auxarachides, au soja ou à l’un des autres excipients listés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, les enzymeshépatiques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement parpantoprazole, notamment en cas d’utilisation au long cours. En casd’augmentation des enzymes hépatiques, le traitement par PANTOPRAZOLE ZENTIVAdoit être arrêté (voir rubrique 4.2).

Administration concomitante d’AINS

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ZENTIVA pour la prévention d’ulcèresgastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)non sélectifs doit être limitée à des patients ayant besoin d’untraitement continu par AINS et présentant un risque accru de développer descomplications gastro-intestinales. Le risque accru doit être évalué selon lesfacteurs de risques individuels, tels que l’âge avancé (> 65 ans), lesantécédents d’ulcère gastrique ou duodénal ou d’hémorragiedi­gestive haute.

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Le pantoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’hypo- oud’achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant deréserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution del’absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si dessymptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillancecli­nique régulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par pantoprazole peut conduire à une légère augmentation durisque d’infections gastro‑intestinales provoquées par des bactériestelles que Salmonella, Campylobacter ou C. difficile.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lapantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves telsque fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Fracture des os

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter pantoprazole. La survenue d’un LECS après traitement parun inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par pantoprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Huile de soja

Ce médicament contient de l’huile de soja. Il est contre-indiqué si lepatient est allergique à l’arachide ou au soja (voir rubrique 4.3).

Maltitol

Ce médicament contient du maltitol E965. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose (maladiehérédi­taire rare).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiongastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption d’autresmédica­ments, pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant deleur biodisponibilité orale, comme par exemple certains antifongiques azolés,tels que le ketoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autresmédicaments tels que l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêttemporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Autres études d’interactions cinétiques

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’ethinylœstradiol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions cinétiques ontmontré que le pantoprazole n’influait pas sur le métabolisme des substancesactives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), leCYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofenac ou le naproxène), le CYP2D6 (comme lemétoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantoprazole n’interfère pasavec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n’existe pas d’interactions avec les antiacides administrés demanière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significativen’a été montrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né de pantoprazole.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation depantoprazole pendant la grossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’ab­stenir du traitementpar pantoprazole doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par pantoprazolepour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effetsindésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels peuventsurvenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effetindésirable ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI les plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peufréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ;très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l’être humain ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie injectable en deuxminutes ont bien été tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié auxprotéines, il n’est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC02.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnemen­tacide des cellules pariétales où il inhibe l'enzyme H+/K±ATPase,c'est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecteà la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chezla plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et lesinhibiteurs des récepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne uneréduction de l'acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrinepropor­tionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de lagastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l'enzyme responsablede la phase terminale de la production acide, il peut inhiber la sécrétiond’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine,his­tamine, gastrine). L’effet est le même, que le produit soit administréoralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pasles limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souventlors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessiven’est rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentationlégère à modérée du nombre des cellules endocrines de l'estomac (cellulesECL), n’est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement aulong cours (de l'hyperplasie simple à adénomatoïde).

Cependant, d’après les études réalisées jusqu’à présent (voirrubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique)ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrits chez l'animal, n'a pas étéobservée chez l’être humain.

Au vu des résultats des études menées chez l’animal, il n’est paspossible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniensde la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte même après administration d’une dose orale unique de20 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit1‑1,5 microg/ml, sont atteintes en 2 heures à 2,5 heures environ aprèsadministra­tion; ces valeurs restent ensuite constantes après administration­smultiples.

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas aprèsadministration unique ou administration répétée. Dans l’intervalle de dose10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire aprèsadministration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés estd’environ 77 %.

L’administration concomitante de nourriture n’a pas d’influence surl’ASC, sur la concentration sérique maximale ni sur la biodisponibili­té.Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentée par une absorptioncon­comitante de nourriture.

La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d’environ 98 %. Levolume de distribution est d’environ 0,15 l/kg.

Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl’oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d’environ 1 h et la clairance est d’environ0,1 l/h/k­g. Il existe quelques cas de sujets présentant une éliminationra­lentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes àprotons des cellules pariétales, la demi-vie d’élimination n’est pascorrélée à la durée d’action plus longue (inhibition de la sécrétionacide).

L’élimination rénale représente la voie majeure d’excrétion (environ80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans lesselles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est ledéméthylpan­toprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi‑vie dumétabolite principal (environ 1,5 h) n’est pas beaucoup plus longue quecelle du pantoprazole.

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprozole est principalemen­tcatalysé par le CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mgpantoprazole, l’aire sous la courbe était en moyenne environ six foissupérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayantune enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »).La concentration­plasmique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultats n’ont aucuneincidence sur la posologie de pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire lors de l’administrationdu pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patientsdialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte.Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que leprincipal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2‑3h),l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 3 à 6 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur 3 à 5 chez les patientscirrho­tiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration­sérique maximale n’est que légèrement augmentée d’un facteur de 1,3 parrapport au sujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé comparativement au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC etde la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chezl’adulte.

Après administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l’âge oule poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicitépar administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuro‑endocri­niennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l'estomac antérieur du rat. Le mécanismeentraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles­substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peut conclure qu'ils'agit d'une réaction secondaire à l'élévation massive de la gastrinémiechez le rat au cours des études à long terme portant sur de fortes doses.

Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, une augmentation du nombre destumeurs hépatiques a été observée chez le rat et chez la souris femelle, eta été considérée comme due à un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l'homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n'est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament.

L’augmentation de la mortalité n’a été rapportée que chez les ratsqui n’étaient pas encore sevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce quicorrespond aux nourrissons jusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de cerésultat dans la population pédiatrique n’est pas claire. Une étudepéri-postnatale antérieure menée chez le rat à des doses légèrementinfé­rieures n’a identifié aucun effet indésirable à 3 mg/kg,compa­rativement à une faible dose de 5 mg/kg utilisée dans cette étude.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité oud'effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenterau cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chezle fœtus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : maltitol (E965), crospovidone type B, carmellose sodique, carbonatede sodium anhydre (E500), stéarate de calcium.

Enrobage du comprimé : Alcool poly(vinylique), talc (E553b), dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja (E322), oxyde de fer jaune(E172), carbonate de sodium anhydre (E500), copolymère d'acide méthacryliqueet d'acrylate d'éthyle (1:1), dispersion à 30 %, citrate de triéthyle(E1505).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon, utiliser le médicament dans lestrois mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes Alu-Alu

Flacons (PEHD) munis d’un bouchon à vis et d’un déssicant.

7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90,100, 140, 140 (10×14) (5×28), 280(20×14) (10×28), 500, 700 (5×140) comprimés gastro-résistants(pla­quettes)

14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 140, 140 (10×14) (5×28), 280 (20×14)(10×28), 500, 700 (5×140) comprimés gastro-résistants (flacons PEHD)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 803 9 0 : flacon (PEHD) de 14 comprimés.

· 34009 387 804 5 1 : flacon (PEHD) de 15 comprimés.

· 34009 387 805 1 2 : flacon (PEHD) de 28 comprimés.

· 34009 387 806 8 0 : flacon (PEHD) de 30 comprimés.

· 34009 387 807 4 1 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 387 808 0 2 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 387 809 7 0 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 387 810 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 387 811 1 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 396 0 9 : flacon (PEHD) de 50 comprimés.

· 34009 573 397 7 7 : flacon (PEHD) de 56 comprimés.

· 34009 573 398 3 8 : flacon (PEHD) de 60 comprimés.

· 34009 573 400 8 7 : flacon (PEHD) de 90 comprimés.

· 34009 573 401 4 8 : flacon (PEHD) de 100 comprimés.

· 34009 573 402 0 9 : flacon (PEHD) de 140 comprimés.

· 34009 573 403 7 7 : flacon (PEHD) de 280 comprimés.

· 34009 573 404 3 8 : flacon (PEHD) de 500 comprimés.

· 34009 573 406 6 7 : flacon (PEHD) de 700 comprimés.

· 34009 573 407 2 8 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 408 9 6 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 409 5 7 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 410 3 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 412 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 413 2 9 : 140 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 414 9 7 : 280 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 415 5 8 : 500 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

· 34009 573 416 1 9 : 700 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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