PARACETAMOL CODEINE EG 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL CODEINE EG 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.500 mg

Phosphate de codéinehémihy­dratée.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.30 mg

Pour un comprimé effervescent sécable.

Excipients à effet notoire : sodium, sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des douleurs d’intensité modérée à intense nerépondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériquesu­tilisés seuls.

La codéine est indiquée chez les patients âgés de plus de 12 ans pour letraitement des douleurs aigues d'intensité modérée qui ne peuvent pas êtresoulagées par d'autres antalgiques comme le paracétamol ou l'ibuprofène(seul).

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte et à l’enfant à partir de 12 ans.

Chez l’adulte

1 comprimé, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures, ouéventuellement 2 comprimés en cas de douleur intense sans dépasser6 comprimés par jour.

La posologie quotidienne maximale de paracétamol est de 3 g.

Les prises doivent être espacées de préférence de 6 heures et au minimumde 4 heures.

Sujet âgé

La posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologieconseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée enfonction de la tolérance et des besoins.

En cas d'insuffisance rénale sévère

(Clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entredeux prises sera au minimum de 8 heures.

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

PARACETAMOL CODEINE EG est contre-indiqué chez les enfants âgés de moinsde 12 ans pour le traitement symptomatique de la toux et/ou du rhume (voirrubrique 4.3).

La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ansà cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable etnon prédictive de la codéine en morphine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants âgés de 12 à 18 ans

L’utilisation de PARACETAMOL CODEINE EG pour le traitement symptomatique dela toux et/ou du rhume n’est pas recommandée chez les enfants âgés de12 à 18 ans dont la fonction respiratoire est altérée (voirrubrique 4.4).

Chez l’enfant, il est impératif de respecter les posologies définies enfonction du poids de l'enfant. Les âges approximatifs en fonction du poids sontdonnés à titre d’information.

La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d'environ60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises.

La dose quotidienne de codéine recommandée est d’environ 3 mg/kg/jour,à répartir en 4 ou 6 prises.

· pour les enfants ayant un poids de 31 à 44 kg (environ de 12 à14 ans), la posologie est de 1 comprimé par prise, à renouveler si besoin aubout de 6 heures, sans dépasser 4 comprimés par jour ;

· pour les enfants ayant un poids de 45 à 50 kg (environ de 14 à15 ans), la posologie est de 1 comprimé par prise, à renouveler si besoin aubout de 4 heures, sans dépasser 6 comprimés par jour ;

· chez l’enfant de plus de 50 kg (à partir d’environ 15 ans), laposologie est d’un comprimé, à renouveler si besoin au bout de 4 heures, ouéventuellement 2 comprimés en cas de douleur sévère, sans dépasser6 comprimés par jour.

Doses maximales recommandées

La dose de codéine à ne pas dépasser chez l’enfant est de 1 mg/kg parprise et de 6 mg/kg par jour.

La dose totale de paracétamol ne devrait pas dépasser 80 mg/kg chezl'enfant de moins de 37kg et 3 g par jour chez l'adulte ou le grand enfantau-delà de 38 kg.

Fréquence d'administration

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations dedouleur :

· chez l'enfant, elles doivent être régulièrement espacées depréférence de 6 heures, et d’au moins 4 heures.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation decodéine et de paracétamol, en conséquence :

· l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures ;

· une réduction de la dose sera envisagée ;

· et une surveillance rapprochée de l’enfant sera mise en place.

Durée de traitement

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleurn'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avisd'un médecin.

Voie orale.

Les comprimés doivent être dissous dans un peu de liquide avant d’êtreadministrés.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· enfant de moins de 12 ans, pour le traitement de la toux et/ou du rhumeen raison d’un risque accru d’effets indésirables graves pouvant engager lepronostic vital ;

· insuffisance hépatocellulaire ;

· asthme et insuffisance respiratoire (en raison de la présence decodéine) ;

· au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· association aux agonistes-antagonistes morphiniques ; buprénorphine,nal­buphine, pentazocine (voir rubrique 4.5) ;

· chez tous les patients de 0 à 18 ans après amygdalectomie et/ouadénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil enraison de l'augmentation du risque d'événement indésirable grave pouvantmettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4) ;

· chez les patients connus comme étant des métaboliseurs ultra-rapides dessubstrats du CYP2D6.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avecl’alcool ou des médicaments contenant de l’alcool.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l'association codéine paracétamol.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant,l'ad­ministration de codéine nécessite impérativement une prescriptionmé­dicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant: avant laprise de ce médicament, assurez- vous que l'enfant ne présente pas de tendanceexcessive ou anormale à la somnolence.

Métabolisme par le CYP2D6

La codéine est métabolisée en morphine, son métabolite actif, par lecytochrome CYP2D6 au niveau hépatique. En cas de déficit ou d’absence totalede cette enzyme, l’effet thérapeutique attendu ne sera pas obtenu. On estimeque jusqu’à 7% de la population caucasienne pourrait présenter cedéficit.

Toutefois, si le patient est un métaboliseur important ou ultra-rapide, lerisque de survenue d'effets secondaires liés à la toxicité des opiacés estaccru, même aux doses habituellement prescrites. Chez ces patients, lemétabolisme de la codéine en morphine est plus rapide, ce qui entraîne destaux sériques de morphine plus élevés.

Les symptômes de la toxicité des opiacés comprennent : confusion mentale,somnolence, polypnée (respiration superficielle), myosis, nausées,vomis­sements, constipation et perte d’appétit. Dans les cas sévères, ilpeut survenir une défaillance circulatoire et respiratoire, pouvant engager lepronostic vital, avec une issue fatale rapportée dans de très rares cas.

Les estimations de la prévalence des métaboliseurs ultra-rapides dansdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, entraine de effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu lepronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfantsavaient reçu de la codéine aux doses recommandées; cependant des élémentspermet­taient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseursra­pides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants dont la fonction respiratoire est altérée

L’utilisation de la codéine n’est pas recommandée chez les enfants dontla fonction respiratoire est altérée y compris en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies respiratoires supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurspeuvent aggraver les symptômes liés à la toxicité de la morphine.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de PARACETAMOL CODEINE EG et de sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire PARACETAMOL CODEINE EG en mêmetemps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faibledoit être utilisée et la durée de traitement doit être aussi courte quepossible (voir également la recommandation générale de dose à larubrique 4.2).

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

· l'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillé en raison dela présence de codéine ;

· en cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenterl'im­portance de cette hypertension ;

· insuffisance rénale: (clairance de la créatinine inférieure à10 ml/min), augmenter l'intervalle entre les prises (minimum 8 heures) ;

· chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer unsyndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plussouvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme dusphincter d'Oddi ;

· en cas de toux productive, la codéine peut entraverl'expec­toration ;

· sujet âgé: diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à laposologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement enfonction de la tolérance et des besoins ;

· le benzoate de sodium contenu dans ce produit est un irritant léger pourla peau, les yeux et les muqueuses. Il peut augmenter le risque d'ictère chezle nouveau-né ;

· ce médicament contient 340,9 mg de sodium par comprimé, ce quiéquivaut à 17% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte ;

· ce médicament contient 486,55 mg de sorbitol par comprimé. Les patientsprésentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pasprendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec les examens paracliniques

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l’uricémie par laméthode à l'acide phosphotungstique, et le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase.

Associations contre-indiquées

+Agonistes-antagonistes morphiniques : buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine.

Diminution de l'efficacité de la codéine par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la codéine.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant del'alcool.

+ Barbituriques, benzodiazépines, autres dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiquesH1 sédatifs, barbituriques, clonidine et apparentés, hypnotiques,ne­uroleptiques, anxiolytiques.

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raisond’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au coursde la grossesse si besoin quelque soit le terme, mais son utilisation chroniquedoit être évitée.

En cas d’administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmor­phinomimétiqu­es de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l’accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d’administration chronique en fin degrossesse).

Données concernant le paracétamol

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utéro produisent des résultats non concluants. Sicela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peutêtre utilisé pendant la grossesse ; cependant, il devra être utilisé à ladose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à lafréquence la plus réduite possible.

Données concernant la codéine

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène.

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

Quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chezdes nourrissons, après ingestion par les mères de codéine à dosessupra-thérapeutiques.

PARACETAMOL CODEINE EG est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3). Aux doses thérapeutiques habituelles, la codéine et sonmétabolite actif passent très faiblement dans le lait maternel ce qui apriori, n'expose pas le nourrisson allaité au risque de survenue d'effetsindési­rables. Toutefois, si la femme qui allaite est un métaboliseurul­trarapide des substrats du CYP2D6, des taux plus élevés du métaboliteactif, la morphine, peuvent être présents dans le lait maternel ce qui peut,dans de très rares cas, entraîner des effets des opiacés qui peuvent êtrefatals pour le nourrisson allaité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

4.8. Effets indésirables

Quelques rares réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactiqu­e,œdème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané, ont été rapportées.Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicamentsap­parentés.

De très exceptionnels cas de thrombopénies ont été signalés.

Aux doses thérapeutiques

Les effets indésirables de la codéine sont de même type que ceux desautres opiacés mais ils sont plus rares et modérés.

Possibilité de :

· constipation, nausées, vomissements ;

· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique,é­vocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez lespatients cholécystecto­misés ;

· somnolence, états vertigineux ;

· réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire et, dans de rares cas,rash), bronchospasme, dépression respiratoire (voir rubrique 4.3).

Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêtbrutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et chez le nouveau-né demère intoxiquée à la codéine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptomatologie

· chez l'adulte: dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose,bradyp­née), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire(plus rare) ;

· chez l'enfant, (seuil toxique: 2 mg/kg en prise unique): bradypnée,pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminoli­bération;flush et œdème du visage, éruption urticarienne, rétention d'urine.

Conduite à tenir

· assistance respiratoire ;

· naloxone.

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez lesjeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentellefré­quente) où elle peut être mortelle.

Symptomatologie

· nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominalesap­paraissent généralement dans les 24 premières heures ;

· un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg chez l'enfant en une seule prise, provoque une cytolysehépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible setraduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, uneencéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et entraîner la mort ;

· simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques,de la lacticodéshydro­génase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Conduite à tenir

· transfert immédiat en milieu hospitalier ;

· prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial duparacétamol ;

· évacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique ;

· le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie oralesi possible avant la dixième heure ;

· traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, codeATC : N02BE51.

Association de deux principes actifs :

· paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique ;

· codéine phosphate hémihydraté: antalgique opioïde.

L’association de paracétamol et de phosphate de codéine possède uneactivité antalgique supérieure à celle de ses composants pris isolément,avec un effet plus prolongé dans le temps.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes mu bien que sonaffinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est du à saconversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu' elle est associéeà d'autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans letraitement des douleurs nociceptives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu’ils sont associés.

PARACETAMOL

L’absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuronoconju­gaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P450, est la formation d’un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d’utilisation estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche,lors d’intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L’élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglucurono­conjugée, (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%). Moins de 5%est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination plasmatiqueest d’environ 2 heures.

· sujet âgé : la capacité de conjugaison n’est pas modifiée ;

· insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 10 ml/min), l’élimination du paracétamolet de ses métabolites est retardée.

CODEINE

La codéine est absorbée assez rapidement au niveau intestinal.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en 60 minutes.

Demi-vie plasmatique de l’ordre de 3 heures (chez l’adulte).

La codéine et ses sels sont métabolisés au niveau du foie et sontexcrétés par voie urinaire sous forme inactive composée essentiellement dedérivés glycuroconjugués. Ils ont peu d’affinité pour les récepteursopioïdes.

La codéine et ses sels traversent le placenta et diffusent dans le laitmaternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre, acide citrique anhydre,docusate sodique, sorbitol, saccharine sodique, diméticone, benzoate de sodium(E211), macrogol 6000, arôme naturel pamplemousse atomisé 862404.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Conditionnement sous film thermosoudé : 1 an.

Conditionnement en pilulier : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

16 comprimés sous films (Aluminium/Po­lyéthylène).

16 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène)muni d’une cartouche de déshydratant (gel de silice).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – Laboratoires EuroGenerics

Le Quintet, batiment A

12 rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 891 1 6 : 16 comprimés sous films(Alumini­um/Polyéthylène).

· 34009 362 892 8 4 : 16 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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