PARACETAMOL/CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS 500 mg/30 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate de codéinehémihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...30 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 18 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé à libération immédiate, non enrobé, blanc à presque blanc, deforme oblongue, plat, à bords biseautés, avec l’inscription « PC2 » surune face et une barre de cassure sur l’autre face.

La barre de cassure n’est pas destinée à couper le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS 500 mg/30 mg, comprimé est indiqué chez lespatients âgés de plus de 12 ans pour le traitement des douleurs aiguësd’intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagées par d’autresantalgiques comme le paracétamol ou l’ibuprofène (seul).

4.2. Posologie et mode d'administration

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS 500 mg/30 mg, comprimé doit être utilisé àla plus faible dose efficace et pour la durée la plus courte possible.

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleurn'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avisd'un médecin.

Adultes de plus de 50 kg

1 à 2 comprimés par prise, avec un intervalle entre les prises d’aumoins 6 heures, selon l’intensité de la douleur et la réponse du patient.La posologie journalière maximale est de 8 comprimés par période de24 heures.

Adultes de moins de 50 kg

La dose journalière est déterminée en fonction du poids ; la dosejournalière maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 60 mg/kg/24heures.

Dose journalière maximale :

· La dose journalière maximale de paracétamol ne doit pas dépasser4000 mg.

Sujets âgés

Comme chez l’adulte, cependant une réduction de la posologie peut êtrenécessaire. Voir Mises en garde.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être réduite :

Insuffisance hépatique

Le paracétamol doit être utilisé avec prudence en présence d’uneinsuffisance hépatique.

Alcoolisme chronique

La consommation chronique d’alcool peut abaisser le seuil de toxicité duparacétamol. Chez ces patients, l’intervalle entre deux prises sera auminimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 2 gpar jour.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 16 ans et plus) de plus de 50 kg :

1 à 2 comprimés par prise, à un intervalle entre les prises d’au moins6 heures, selon l’intensité de la douleur et la réponse du patient.

La posologie journalière maximale est de 8 comprimés par période de24 heures.

Enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans avec un poids corporelcompris entre 33 et 50 kg :

La quantité maximale par prise dépend du poids, plus précisément 0,5–1mg/kg de codéine et 15 mg/kg de paracétamol par prise unique. La posologierecom­mandée chez les enfants de plus de 12 ans est d’un comprimé à unintervalle d’au moins 6 heures, selon la sévérité de la douleur et laréponse du patient, sans dépasser un maximum de 4 comprimés sur une périodede 24 heures. La dose journalière maximale de 60 mg/kg de paracétamol et de240 mg de codéine toutes les 24 heures ne doit pas être dépassée.

Enfants de moins de 12 ans ou avec un poids corporel < 33 kg :

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS 500 mg/30 mg est contre-indiqué chez lesenfants de moins de 12 ans en raison du risque de toxicité opioïde lié aumétabolisme variable et imprévisible de la codéine en morphine (voirrubriques 4.3 et 4.4).

De plus, l’administration de PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS 500 mg/30 mgn’est pas recommandée chez les enfants de moins de 33 kg.

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS doit être pris par voie orale.

Les comprimés doivent être pris entiers avec un grand verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Situations où la morphine et les opioïdes sont contre-indiqués : parexemple, asthme aigu, dépression respiratoire, alcoolisme aigu, insuffisancehé­patique, traumatisme crânien, augmentation de la pression intracrânienne etaprès une chirurgie des voies biliaires ; traitement par un inhibiteur de lamonoamine oxydase, concomitant ou dans les 14 jours.

· Enfants de moins de 12 ans.

· Chez tous les patients pédiatriques (de 0 à 18 ans) aprèsamygdalectomie et/ou adénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnéeobstructive du sommeil, en raison de l’augmentation du risque d’événementin­désirable grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voirrubrique 4.4).

· Chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

· Chez les patients connus comme métaboliseurs CYP2D6 ultra-rapides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risqued’atteinte hépatique sévère. Un traitement par un antidote doit êtreadministré dès que possible (voir rubrique 4.9).

Lors d’une administration chronique, une accoutumance et une dépendancephysique et psychologique peuvent survenir.

L’arrêt brutal après une utilisation au long cours, à doses élevées ouincorrecte d’antalgiques peut entraîner des céphalées, une fatigue, desdouleurs musculaires, une nervosité et des symptômes neurovégétatifs.

Ces symptômes de sevrage disparaissent en quelques jours. Jusqu’à cemoment, la prise de d’antalgiques doit être évitée et elle ne doit pasêtre réinitiée sans avis médical.

L'utilisation d'antalgiques au long cours (> 3 mois), avec des prises aumoins tous les deux jours, augmente le risque de développement oud’aggravation de céphalées. Les céphalées induites par l’abusd’antalgiques (CAM – céphalées par abus médicamenteux) ne doivent pasêtre traitées par des doses plus élevées. Dans ce cas, l’utilisation­d’antalgiques doit être arrêtée en concertation avec le médecin.

L’association paracétamol/codéine est à utiliser avec précaution en casde :

· dépendance aux opioïdes,

· hypothyroïdie,

· hypertrophie de la prostate,

· insuffisance corticosurrénale,

· anémie hémolytique sévère.

L’association paracétamol/codéine est à utiliser avec la plus grandeprécaution et à doses réduites en cas de :

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance hépatique ou alcoolisme,

· malnutrition ou déshydratation.

L’association paracétamol/codéine expose les patients et les autresutilisateurs à des risques d’addiction aux opioïdes, d’abus et demésusage qui peuvent conduire à un surdosage et au décès. Il faut évaluerle risque individuel de chaque patient avant la prescription de comprimés deparacétamol/co­déine et surveiller régulièrement tous les patients quant audéveloppement de ces comportements et situations.

La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, sonmétabolite actif. En cas de déficit ou d’absence de cette enzyme, l’effetanalgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne peutprésenter ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ouultra-rapide, il y a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, dedévelopper des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Cespatients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leurtaux de morphine dans le sérum est plus élevé qu’attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

L'utilisation concomitante de PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS et de sédatifstels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraînerune sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison deces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doitêtre réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques nesont pas possibles. Si la décision de prescrire PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS enmême temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plusfaible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courteque possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’opioïdes, incluant la codéine, avec del’alcool peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un comaet e décès. L’utilisation concomitante avec l’alcool n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Non recommandé chez l’enfant de moins de 12 ans.

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, entraîne des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu lepronostic vital voire entraîner le décès (voir rubrique 4.3). Tous cesenfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant deséléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient desmétaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de troubles neuromusculai­res,d’affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômesde la toxicité de la morphine.

Le produit doit être administré avec prudence chez les patients dontl’état peut être aggravé par les opioïdes, en particulier les patientsâgés, qui pourraient être sensibles à leurs effets centraux etgastro-intestinaux, ceux sous traitement concomitant par dépresseurs du SNC,ceux avec une hypertrophie de la prostate et ceux avec des maladies intestinalesin­flammatoires ou obstructives. La prudence est également de mise si untraitement prolongé est envisagé.

Les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandéeet de ne pas prendre simultanément d’autres produits contenant duparacétamol.

Le rapport bénéfice-risque de la poursuite de l’utilisation doit êtrerégulièrement évalué par le prescripteur.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les associations suivantes avec PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS sont à éviter :quinidine.

Les associations suivantes avec PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS peuventnécessiter un ajustement posologique : neuroleptiques, antidépresseur­s,warfarine, inducteurs enzymatiques tels que certains antiépileptiqu­es(phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), rifampicine et millepertuis(Hy­pericum perforatum), probénécide, métoclopramide, colestyramine,chlo­ramphénicol et contraceptifs.

La consommation simultanée d’alcool est déconseillée.

Interactions pharmacocinétiques

La codéine est probablement activée par sa O-déméthylation en morphinepar l’enzyme CYP2D6. Cette bioactivation est inhibée par certainsmédica­ments, par exemple, la quinidine, la terbinafine, certainsantidé­presseurs et les neuroleptiques, etc. Ces médicaments empêchent doncl’effet de la codéine. Cette interaction a été documentée dans des étudesconduites chez des sujets sains et/ou dans des études pilotes conduites chezdes patients.

Des études directes ont été effectuées avec la quinidine, qui est uninhibiteur très puissant du CYP2D6, et cette association est donc àéviter.

Les neuroleptiques et les antidépresseurs ont également un effet inhibiteursur le CYP2D6, ce qui signifie que ces associations peuvent nécessiter unajustement posologique.

Les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, les barbituriques,plu­sieurs antiépileptiques, le millepertuis (Hypericum perforatum), etc.peuvent entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de morphine(voir également ci-dessous les interactions avec le paracétamol).

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacodynamiques

L’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulantscou­mariniques peut être majoré par l’utilisation régulière deparacétamol, avec un risque hémorragique accru. Cet effet peut survenir dèsla prise de doses quotidiennes de 2000 mg pendant 3 jours. La prise de dosesoccasionnelles n’a pas d’effet significatif sur le risque hémorragique. Unesurveillance accrue de l’INR doit être réalisée pendant le traitement parl’association et après son arrêt.

Interactions pharmacocinétiques

L’utilisation de substances inductrices d’enzymes hépatiques, telles quela carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine et lemillepertuis (Hypericum perforatum), peut augmenter l’hépatotoxicité duparacétamol en raison de la formation accrue et plus rapide de métabolitesto­xiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises en casd’utilisation concomitante d’inducteurs enzymatiques.

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de laclairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l'acide glucuronique.Une diminution de moitié de la dose de paracétamol est probablement àenvisager en cas d'administration concomitante avec le probénécide.

La prise concomitante de médicaments qui accélèrent la vidange gastrique,tels que le métoclopramide ou la dompéridone, accélère l’absorption et ledébut d’effet du paracétamol.

L’absorption du paracétamol est réduite par la colestyramine. Lacolestyramine ne doit pas être administrée dans l’heure qui suit si l’onsouhaite obtenir un effet antalgique maximal.

Les contraceptifs oraux peuvent augmenter le taux de clairance duparacétamol.

Le paracétamol peut affecter la pharmacocinétique du chloramphénicol. Uneanalyse des concentrations plasmatiques de chloramphénicol est doncrecommandée en cas de traitement concomitant par le chloramphénico­linjectable.

La prudence est conseillée lorsque le paracétamol est administré de façonconcomitante avec la flucloxacilline en raison du risque accru d'acidoseméta­bolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patientsprésentant un facteur de risque de déficit en glutathion tel qu’uneinsuffisance rénale sévère, un sepsis, une malnutrition ou un alcoolismechro­nique. Une surveillance étroite est recommandée afin de détecterl’appa­rition de troubles de l’équilibre acidobasique, telle qu’uned'acidose métabolique à trou anionique élevé. Cela inclut la recherched’acide L-pyroglutamique dans les urines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS doit être utilisé avec précaution pendant lagrossesse en raison du passage des métabolites de la codéine dans leplacenta.

Une dépression respiratoire a été rapportée chez le nouveau-né en casd’utilisation de codéine pendant l'accouchement.

Un grand nombre de grossesses n’a mis en évidence aucun effet malformatif,ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né. Les études épidémiologiqu­esconsacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in uteroproduisent des résultats non concluants. Si cela s’avère nécessaire d’unpoint de vue clinique, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse; il doit toutefois être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendantla durée la plus courte et le moins fréquemment possible.

Par précaution, l’utilisation de PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS doit êtreévitée pendant le 3ème trimestre de grossesse et pendantl’accou­chement.

Des symptômes de sevrage ont été rapportés chez les nouveau-nés de mèreayant régulièrement utilisé l’association paracétamol/codéine pendant lagrossesse.

PARACETAMOL/CODEINE VIATRIS est contre-indiqué pendant l’allaitement enraison de la présence de codéine (voir rubrique 4.3).

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel, mais dans des quantitésclini­quement non significatives.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable que cela entraîne des effets indésirables chez l’enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,des taux plus élevés du métabolite actif, la morphine, peuvent êtreprésents dans le lait maternel et dans de très rares cas, cela peut entraînerdes symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant qui peuvent être fatals.

Il n’y a pas d’information disponible concernant les effets del’association paracétamol/codéine sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule nid’utiliser de machine s’ils ressentent des étourdissements ou unesédation, liés à ce médicament.

4.8. Effets indésirables

La codéine peut produire les effets typiques des opioïdes, incluantconsti­pation, nausées, vomissements, sensations vertigineuses,é­tourdissements, confusion, somnolence et rétention urinaire. La fréquence etla sévérité dépendent de la posologie, de la durée du traitement et de lasensibilité individuelle. Une accoutumance et une dépendance peuvent survenir,notamment en cas d'administration prolongée de doses élevées de codéine.

L’utilisation régulière et prolongée de codéine est connue pour induireune addiction et une accoutumance. Des symptômes d’agitation etd’irritabilité peuvent survenir à l’arrêt du traitement.

L’utilisation prolongée d’antalgique pour le traitement de céphaléespeut aggraver celles-ci.

Les effets indésirables du paracétamol sont rares.

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets du surdosage seront potentialisés par l’ingestion simultanéed’alcool et de médicaments psychotropes.

Symptômes

Une dépression du système nerveux central, dont une dépressionres­piratoire, peut se développer mais il est peu probable qu’elle soitsévère sauf si d’autres agents sédatifs ont été co-ingérés, notammentde l’alcool, ou si le surdosage est très important. Les pupilles peuventêtre de la taille d’une tête d’épingle ; les nausées et vomissementssont fréquents. Une hypotension et une tachycardie sont possibles mais peuprobables.

Conduite à tenir

La prise en charge doit comporter des mesures générales symptomatiques etde soutien, y compris la libération des voies aériennes et la surveillance dessignes vitaux jusqu’à stabilisation. Envisager l’administration de charbonactif si la personne se présente dans l’heure suivant l’ingestion de plusde 350 mg (adulte) ou de plus de 5 mg/kg (enfant).

Administrer de la naloxone en présence d’un coma ou d’une dépressionres­piratoire. La naloxone est un antagoniste compétitif dont la demi-vie estcourte, de sorte que des doses importantes et répétées peuvent êtrenécessaires en cas d’intoxication grave. Maintenir le patient sousobservation pendant au moins 4 heures après l’ingestion ou pendant 8 heuresen cas de prise d’une préparation à libération prolongée.

Demandez un avis médical immédiat en cas de surdosage en raison du risqued’atteinte hépatique irréversible.

Symptômes

Les symptômes d’un surdosage de paracétamol observés dans les premières24 heures sont : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales.

L’atteinte hépatique peut apparaître 12 à 48 heures aprèsl’ingestion et elle peut se manifester par une augmentation du temps deprothrombine, qui est un indicateur fiable de la détérioration de la fonctionhépatique. Des anomalies du métabolisme du glucose et une acidose métaboliquepeuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l’insuffisance hépatiquepeut évoluer vers une encéphalopathie, une hémorragie, une hypoglycémie, unœdème cérébral, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avecnécrose tubulaire aiguë, fortement suggérée par des douleurs inguinales, unehématurie et une protéinurie, peut se développer même en l'absenced’atteinte hépatique sévère.

Des arythmies cardiaques et une pancréatite ont été rapportées.

Il existe un risque d’atteinte hépatique chez les adultes ayant pris 10 gou plus de paracétamol. L’ingestion aiguë ou chronique de paracétamol àune dose supérieure à la dose recommandée peut provoquer une atteintehépatique, notamment si le patient présente des facteurs de risque.

Facteurs de risque

Si le patient :

a) reçoit un traitement au long cours par la carbamazépine, lephénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, le millepertuisou d'autres médicaments qui induisent les enzymes hépatiques ;

ou

b) a une consommation régulière d'éthanol supérieure aux quantitésrecom­mandées ;

ou

c) présente probablement une carence en glutathion, par exemple à la suitede troubles alimentaires, d’une mucoviscidose, d’une infection par le VIH,d’une sous-alimentation ou d'une cachexie.

On considère que des quantités excessives du métabolite toxique(habitu­ellement détoxifié de manière adéquate par le glutathion lors del’ingestion de doses normales de paracétamol) se lient de manièreirréversible au tissu hépatique.

Conduite à tenir

Même en l’absence de symptômes précoces cliniquement significatifs, lespatients doivent être immédiatement hosptalisés en cas de suspicion desurdosage en paracétamol. Les symptômes peuvent se limiter à des nausées oudes vomissements et ne pas refléter la gravité du surdosage ou le risque dedéfaillance des organes.

L’administration de charbon actif doit être envisagée si le surdosage aeu lieu au cours de l’heure précédente. Les concentrations plasmatiques deparacétamol doivent être mesurées dès que possible dans les 4 premièresheures après l’ingestion (les valeurs mesurées plus tôt ne sont pasfiables).

Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout patient ayant ingéréenviron 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Lesconcentrations plasmatiques de paracétamol doivent être mesurées 4 heures ouplus après l’ingestion (les valeurs mesurées plus tôt ne sont pasfiables).

L’administration de N-acétylcystéine est possible jusqu’à 24 heuresaprès l’ingestion du paracétamol, mais l’effet protecteur maximal n’estobtenu que jusqu’à 8 heures après l’ingestion.

Si nécessaire, le patient peut recevoir de la N-acétylcystéine par voieintraveineuse, conformément au schéma posologique établi. Si les vomissementsne posent pas de problèmes, la méthionine orale peut être une alternativevalable dans les régions isolées, en dehors d’un hôpital. Des mesuresgénérales de soutien doivent être disponibles.

La prise en charge des patients présentant un dysfonctionnement hépatiquegrave plus de 24 heures après l’ingestion doit être discutée avec leCentre Antipoison ou un service d'hépatologie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antalgiques. Opioïdes en association avecdes antalgiques non-opioïdes. Codéine et paracétamol, Code ATC : N02AJ06.

Le paracétamol a un effet antalgique et antipyrétique. Il n’a cependantpas d'effet anti-inflammatoire. Le mécanisme de l’action antalgique duparacétamol n’est pas entièrement élucidé. La principale action duparacétamol est l’inhibition de la cyclo-oxygénase, une enzyme importantedans la synthèse des prostaglandines. La cyclo-oxygénase du système nerveuxcentral est plus sensible au paracétamol que la cyclo-oxygénasepérip­hérique, ce qui explique l'efficacité antipyrétique et antalgique duparacétamol. L’effet antipyrétique du paracétamol est probablement dû àune action centrale sur le centre hypothalamique thermorégulateur.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet par son action sur les récepteurs opioïdes μ bien que son affinitépour ces récepteurs soit faible. Son effet antalgique est dû à sa conversionen morphine. La codéine, en particulier lorsqu’elle est associée àd’autres antalgiques comme le paracétamol, a montré son efficacité dans letraitement des douleurs aiguës nociceptives.

Le phosphate de codéine est utilisé dans le traitement de la toux et pourses effets dépresseurs du SNC.

La codéine peut potentialiser l’effet d’autres antalgiques.

La codéine est beaucoup moins puissante que la morphine, elle n’est doncpas indiquée contre les douleurs sévères, y compris aux doses tolérables lesplus élevées. Elle n’entraîne pas de dépression respiratoire importante,mais a des effets antitussifs. La codéine diffère de la morphine en ce sensque, dans des conditions normales d’utilisation clinique, elle n’est passouvent associée à une dépendance grave et que des doses élevées produisentune excitation plutôt qu’une dépression. La codéine a une faible affinitépour les récepteurs opioïdes. L’effet antalgique de la codéine peut êtredû à sa biotransformation en morphine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

PARACETAMOL

Après administration orale, le paracétamol est rapidement et presquecomplètement absorbé.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes à2 heures.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Le volumede distribution du paracétamol est d'environ 1 l/kg de poids corporel. Auxdoses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques estnégligeable.

Chez l’adulte, le paracétamol est métabolisé dans le foie par deux voiesmétaboliques majeures : la conjugaison à l'acide glucuronique (~60 %) et laconjugaison à l'acide sulfurique (~35 %). Cette dernière voie est rapidementsaturée aux doses supérieures à la dose thérapeutique. Une voie mineure,catalysée par le cytochrome P450, entraîne la formation d'un réactifintermé­diaire (la N-acétyl-p-benzoquinonéimine) qui, dans des conditionsnormales d’utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion etéliminé dans l'urine, après conjugaison avec la cystéine (~3 %) et l'acidemercap­topurique. Chez le nouveau-né et l’enfant de moins de 12 ans, lasulfoconjugaison est la voie principale d'élimination et la glucuronidation estplus faible que chez les adultes.

L’élimination totale chez l’enfant est comparable à l’éliminationchez l’adulte, en raison de la capacité accrue de sulfoconjugaison.

L’élimination du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de ladose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sousforme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moinsde 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination estd'environ 2 heures.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, après un surdosage ainsi quechez les nouveau-nés, la demi-vie d’élimination du paracétamol estretardée. L’effet maximal est corrélé avec les concentration­splasmatiques.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de sesmétabolites est retardée.

Chez le patient âgé, la capacité de conjugaison n’est pas modifiée.

CODEINE

La codéine est rapidement et presque complètement absorbée dans le tractusgastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale est atteinte aprèsenviron 2 heures.

La concentration plasmatique atteinte après l’administration d’une doseunique de 30 mg de phosphate de codéine est d’environ 0,25 µmol/l.

Le phosphate de codéine est métabolisé dans le foie. Environ 10 % de ladose administrée est convertie en morphine, qui serait responsable del’effet.

La demi-vie d’élimination est de 3,5 heures. Le phosphate de codéine estprincipalement excrété par voie rénale sous forme de métabolites inactifs.Les deux tiers sont excrétés en 6 heures. L’effet persiste pendant 4 à6 heures.

Le phosphate de codéine a une cinétique log-linéaire en phased’élimination.

La conversion de la codéine en morphine est impossible chez un peu moins de10 % de la population, qui ne tirera donc pas de bénéfice de la codéineprésente dans les comprimés.

Les patients âgés pourraient métaboliser la codéine plus lentement queles patients plus jeunes. Un ajustement posologique pourra être envisagé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, acide stéarique, povidone, lactosemonohydraté, cellulose en poudre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8 ou 16 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.>

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 775 5 6 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 301 775 6 3 : 16 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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