PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Phosphate de codéinehémihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...30 mg

Pour un comprimé effervescent sécable.

Excipients à effet notoire : sodium (410,00 mg), sorbitol (486,55 mg),b­enzoate de sodium (E211) (175,00 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable estindiqué chez les patients âgés de plus de 12 ans pour le traitement desdouleurs aiguës d’intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagéespar d’autres antalgiques comme le paracétamol ou l’ibuprofène (seul).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’enfant à partirde 12 ans.

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plusfaible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la pluscourte possible. Cette dose peut être prise jusqu'à 4 fois par jour enrespectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise.

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleurn'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avisd'un médecin.

Adultes

1 comprimé effervescent, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures,ou éventuellement 2 comprimés effervescents en cas de douleur intense sansdépasser 6 comprimés effervescents par jour.

Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 6 comprimésef­fervescents par jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, cetteposologie peut être augmentée jusqu'à 8 comprimés effervescents par jour(posologie maximale).

Toutefois, la dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pasdépasser 4 g par jour ; la dose totale quotidienne maximale de codéine nedoit pas dépasser 240 mg.

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ansà cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable etnon prédictive de la codéine en morphine (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants âgés de 12 à 18 ans

La dose quotidienne recommandée est :

· d'environ 60 mg/kg/jour de paracétamol à répartir en 4 prises, soitenviron 15 mg/kg toutes les 6 heures,

· d’environ 3 mg/kg/jour de codéine à répartir en 4 prises, soitenviron 0,5 à 1 mg/kg toutes les 6 heures.

Il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poidsde l'enfant et donc de choisir une présentation adaptée. Les âgesapproximatifs en fonction du poids sont donnés à titre d'information.

· Entre 31 à 50 kg (de 12 à 15 ans environ) : 1 compriméeffer­vescent par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum,sans dépasser 4 comprimés effervescents par jour.

· Enfants de plus de 50 kg (à partir d'environ 15 ans), 1 compriméeffer­vescent par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum, ouéventuellement 2 comprimés effervescents en cas de douleur sévère, sansdépasser 6 comprimés effervescents par jour.

Populations particulières

Sujet âgé

La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à laposologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentéeen fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d'accumulation de codéineet de paracétamol. En conséquence :

· l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures,

· une réduction de la dose doit être envisagée,

· chez l'enfant, une surveillance rapprochée doit être mise en place.

Autres

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes :

· adultes de moins de 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· alcoolisme chronique,

· déshydratation,

· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutritionchro­nique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans ou deplus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH,mucoviscidose, cholémie familiale (Maladie de Gilbert).

Doses maximales recommandées

Attention : prendre en compte l'ensemble des médicaments pour éviter unsurdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voirrubrique 4.4).

La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder240 mg.

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder(voir rubrique 4.9) :

· 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 37 kg,

· 3 g par jour chez l'enfant de 38 kg à 50 kg,

· 4 g par jour chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg.

Fréquence d'administration :

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations dedouleur :

· chez l'enfant, elles doivent être régulièrement espacées d'au moins6 heures, y compris la nuit ;

· chez l'adulte, elles doivent être espacées d'au moins 6 heures.

Voie orale.

Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un peu de liquideavant d'être administrés.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 12 ans.

· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

Liées au paracétamol :

· Hypersensibilité au paracétamol.

· Insuffisance hépatocellulaire sévère.

Liées à la codéine :

· Hypersensibilité à la codéine.

· Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires, quel quesoit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseurde la codéine sur les centres respiratoires.

· Au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

· Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ouadénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, enraison de l'augmentation du risque d'évènement indésirable grave pouvantmettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6ultra-rapides (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

LIEES A L’ASSOCIATION

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l'association codéine/paracé­tamol.

Ce médicament contient 410 mg de sodium par comprimé effervescent, ce quiéquivaut à 21 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl'OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose maximale journalière de ce produit équivaut à 164% de l’apportalimentaire quotidien maximal recommandé de sodium par l’OMS pour unadulte.

PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable aune teneur élevée en sodium. A prendre en compte chez les personnes suivantun régime hyposodé strict.

Ce médicament contient 486,550 mg de sorbitol (E420) par comprimé. Lespatients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doiventpas prendre/recevoir ce médicament.

Ce médicament contient 175,000 mg de benzoate de sodium par comprimé. Lebenzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère (jaunissement de lapeau et des yeux) chez les nouveau‑nés (jusqu’à 4 semaines).

LIEES AU PARACETAMOL

Ce médicament contient du paracétamol, pour éviter un risque desurdosage :

· vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autresmédica­ments,

· respecter les doses maximales recommandées.

LIEES A LA CODEINE

L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant,l'ad­ministration de codéine nécessite impérativement une prescriptionmé­dicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant laprise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendanceexcessive ou anormale à la somnolence.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas prendre/recevoir ce médicament.

Métabolisme CYP2D6 :

La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, sonmétabolite actif. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effetanalgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenterce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a unrisque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effetsindésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment lacodéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans lesérum est plus élevé qu'attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci‑dessous :

Risques concernant la prise concomitante d’opioïdes et d’alcool

La prise concomitante d’opioïdes, dont la codéine, et d’alcool peutentrainer une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Laprise concomitante d’alcool n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Risques concernant la prise concomitante de médicaments sédatifs comme lesbenzodiazépines ou des médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de PARACETAMOL CODEINE MYLAN et de médicamentssédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut setraduire par une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès.En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicamentssédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucune optionthérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise deprescrire PARACETAMOL CODEINE MYLAN de façon concomitante avec des médicamentssé­datifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée dutraitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signeset des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, ilest vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu lepronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfantsavaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des élémentspermet­taient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseursra­pides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculai­res,d’affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômesde la toxicité de la morphine.

Doses maximales recommandées (voir rubrique 4.9)

Paracétamol

· Chez l'enfant de moins de 37 kg, la dose totale de paracétamol ne doitpas dépasser 80 mg/kg/jour.

· Chez l'enfant de 38 kg à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doitpas excéder 3 g par jour.

· Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOLNE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR.

Codéine

La dose de codéine à ne pas dépasser chez l’enfant est de 1 mg/kg parprise et de 240 mg par jour.

LIEES A L’ASSOCIATION

La consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement estdéconseillée.

LIEES AU PARACETAMOL

L’administration de paracétamol peut exceptionnellement entrainer unetoxicité hépatique, même à doses thérapeutiques, après un traitement decourte durée et chez des patients sans antécédents de troubles hépatiques(voir rubrique 4.8).

Le paracétamol est à utiliser avec précaution sans dépasser 3 g/jour encas de (voir rubrique 4.2) :

· poids < 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2),

· alcoolisme chronique,

· déshydratation (voir rubrique 4.2).

· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutritionchro­nique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans ou deplus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH,mucoviscidose, cholémie familiale (Maladie de Gilbert)

· allergie à l’aspirine et/ou aux anti-inflammatoires nonstéroïdien­s (AINS)

En cas de sevrage récent d’un alcoolisme chronique, le risque d’atteintehépatique est majoré

En cas de découverte d’une hépatite virale aigüe, il convientd’arrêter le traitement.

LIEES A LA CODEINE

· En cas d’hypertension intracrânienne, la codéine risque d’augmenterl’im­portance de cette hypertension ;

· Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer unsyndrome douloureux abdominal aigu type biliaire ou pancréatique, le plussouvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d’un spasme dusphincter d’Oddi.

· En cas de toux productive, la codéine peut entraverl’expec­toration.

Sujet âgé : Diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à laposologie recommandée, et l’augmenter éventuellement secondairement enfonction de la tolérance et des besoins.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Anticoagulants oraux : warfarine et autres antivitamines K (AVK)

Risque d'augmentation de l'effet de la warfarine et des autres AVK et durisque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales(4 g/j) pendant au moins 4 jours. Contrôle biologique incluant un contrôleplus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de la warfarineet des autres AVK pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

+ Les résines chélatrices

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale, etpotentiellement l’efficacité du paracétamol pris simultanément. D’unefaçon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle duparacétamol en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

+ Flucloxacilline

Risque d’acidose métabolique chez les patients recevant un traitementcon­comitant par flucloxacilline, en particulier chez les patients présentant unfacteur de risque de déficit en glutathion, tel qu’une septicémie, unemalnutrition, un alcoolisme chronique.

+ Médicaments hépatotoxiques

La toxicité du paracétamol peut être augmentée chez les patients traitéspar des médicaments potentiellement hépatotoxiques ou par des médicamentsin­ducteurs enzymatiques du cytochrome P450, tels que les médicamentsan­tiépileptiques (tels que phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine,to­piramate), la rifampicine ou en cas de prise concomitante d’alcool.L’in­duction du métabolisme entraine une production importante du métabolitehépa­totoxique du paracétamol. L’hépatotoxicité se produit si la quantitéde ce métabolite dépasse les capacités de liaison au gluthation.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase‑péroxydase en cas de concentration­sanormalement élevées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

+ Alcool (boisson ou excipient)

La prise concomitante d’alcool et d’opioïdes augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison del’addition des effets dépresseurs sur le système nerveux central.

La prise concomitante de boissons alcoolisées et de médicaments contenantde l'alcool n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène)

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Médicaments sédatifs : Il faut prendre en compte le fait que de nombreuxmédicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs dusystème nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit desdérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiquesautres que benzodiazépines (méprobamate), hypnotiques, antidépresseur­ssédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine),an­tihistaminiqu­es H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène etthalidomide

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, dextromoramide,di­hydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine,phé­nopéridine, rémifentanil, sufentanil, tapentadol,tra­madol), antitussifsmorphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphinesvrais (codéine, éthylmorphine), benzodiazépines et apparentés,bar­bituriques, méthadone.

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicamentsap­parentés

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie etla durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours dela grossesse si besoin quel que soit le terme, à la dose efficace la plusfaible, pendant la durée la plus courte et le moins fréquemment possible. Sonutilisation chronique doit être évitée.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmor­phinomimétiqu­es de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin degrossesse).

Lié au paracétamol

En clinique les études épidémiologiques portant sur un nombre important degrossesses n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif ou fœtotoxiquelié à l’utilisation du paracétamol aux posologies usuelles.

Lié à la codéine

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.3).

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par laprésence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présentedans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas,ces taux élevés peuvent entraîner des symptômes de toxicité opioïde chezl'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressionsres­piratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Lié au paracétamol

En raison du mécanisme d’action potentiel sur les cyclo‑oxygénases etla synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilitéchez la femme, par un effet sur l’ovulation réversible à l’arrêt dutraitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étudechez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine

Il n’y a pas de données chez l’animal concernant la fertilité mâle etfemelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les fréquencessui­vantes :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

LIES AU PARACETAMOL

· Rares : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactiqu­e,œdème de Quincke. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicamentet des médicaments apparentés.

· Très rares : réactions cutanées graves ont été rapportées.

· Rare : érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportés. Leursurvenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicamentsap­parentés.

· Fréquence indéterminée : érythème pigmenté fixe.

· Très rares : thrombopénie, leucopénie et neutropénie.

· Fréquence indéterminée : agranulocytose, anémie hémolytique chez lespatients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.

· Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases, atteintehépatique cytolytique, hépatite aiguë, hépatite massive en particulier lorsd’une utilisation dans une situation à risque (voir rubrique 4.4), hépatitecytolytique pouvant entrainer une insuffisance hépatique aigue.

· Fréquence indéterminée : syndrome de Kounis.

· Fréquence indéterminée : bronchospasme (voir rubrique 4.4).

LIES A LA CODEINE

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sontcomparables à ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares etmodérés.

· Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements.

· Très rares : pancréatite.

· Fréquence indéterminée : syndrome douloureux abdominal aigu de typebiliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenantparti­culièrement chez les patients cholécystectomisés.

· Fréquence indéterminée : sédation, euphorie, dysphorie, somnolence,états vertigineux.

· Fréquence indéterminée : réaction d'hypersensibilité (prurit,urticaire et rash).

· Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire (voirrubrique 4.3).

· Fréquence indéterminée : myosis.

· Fréquence indéterminée : rétention urinaire.

Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêtbrutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et chez le nouveau-né demère intoxiquée à la codéine (voir rubrique 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxicationac­cidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chezles jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en casd'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique.Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissentgé­néralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage de paracétamol peut provoquer une cytolyse hépatiquesuscep­tible d’entraîner une insuffisance hépatocellulaire, un saignementgastro-intestinal, une acidose métabolique, une encéphalopathie, un coma etle décès.

En cas de surdosage aigu, il peut être observé dans les 12 à 48 heuresune augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase,de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.

Le surdosage peut également entrainer une pancréatite, unehyperamylasémie, une insuffisance rénale aiguë et une pancytopénie.

Conduite d'urgence

· Arrêter le traitement.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol. Ce dosage sera à interpréter en fonction du délai entrel’heure supposée de la prise et l’heure de prélèvement.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

Signes chez l'adulte :

· Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissemen­trespiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdèmepulmonaire (plus rare).

Signes chez l'enfant (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique) :

· Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires,my­osis, convulsions, signes d'histaminoli­bération : „bouffissure duvisage“, éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

Conduite d'urgence :

· Arrêter le traitement.

· Assistance respiratoire.

· Administration de naloxone

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTALGIQUE PERIPHERIQUE/A­NALGESIQUEOPI­OIDE, code ATC : N02BE51

N: système nerveux central

· Paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique.

· Phosphate de codéine : antalgique central.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes μ bien que sonaffinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à saconversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu’elle est associéeà d’autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dansle traitement des douleurs aiguës nociceptives.

L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède uneactivité antalgique supérieure à celle de ses composants pris isolément,avec un effet plus prolongé dans le temps.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.

LIEES AU PARACETAMOL

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

· L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingéréeest éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­jugée, (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

· Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée. La demi-vied'élimination est d'environ 2 heures.

Variations physiopathologiques

· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol etde ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

LIEES A LA CODEINE

Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sabiodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40 –70 %. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puisdiminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures.

La codéine est principalement métabolisée par glucuronidation encodéine‑6‑glu­curonide. Les voies mineures de métabolisatio­nincluent :

· l’O‑déméthylation entrainant la formation de morphine

· la N‑déméthylation entrainant la formation de norcodéine

Ces 2 voies aboutissant à la formation de normorphine.

· La morphine et la norcodéine sont ensuite transformées en dérivésglucuro­conjugués.

· La codéine non modifiée et ses métabolites sont principalemen­texcrétés par voie urinaire en 48 heures (84.4 +/- 15,9 %).

Les pourcentages de la dose administrée (produit libre + conjugué)retrouvés dans les urines sont les suivants : environ 10 % de norcodéine,50‑70 % de codéine. Près de 25 à 30 % de la codéine administrée se lieaux protéines plasmatiques.

· La O‑déméthylation de la codéine en morphine est catalysée par lecytochrome P450 isozyme 2D6 (CYP2D6). Celui-ci montre un polymorphisme­génétique pouvant affecter l’efficacité et la toxicité de la codéine.

Ce polymorphisme aboutit à des phénotypes de métaboliseurs ultra-rapides,rapides ou lents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude animale n'est disponible concernant l'association deparacétamol et de codéine.

Lié au paracétamol :

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée,de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulierpour l'homme aux doses thérapeutiques.

A forte dose, des effets sur le rein, la fertilité et des malformations ontété observés chez l'animal ; à des doses hépatotoxiques, un potentielcancé­rogène a été mis en évidence.

Lié à la codéine :

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée,de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulierpour l'homme aux doses thérapeutiques.

A dose maternotoxique, une toxicité fœtale a été observée chezl'animal.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre, acide citrique anhydre,docusate sodique, sorbitol, saccharine sodique, diméticone, benzoate de sodium(E211), macrogol 6000, arôme naturel pamplemousse atomisé 862404.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Conditionnement sous films thermosoudés : 1 an.

Conditionnement en pilulier (polypropylène) : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

16 comprimés sous films thermosoudés (Aluminium/Po­lyéthylène).

16 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène)muni d'une cartouche de déshydratant (gel de silice).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 361 025 9 0 : 16 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/Poly­éthylène).

· 34009 361 026 5 1 : 16 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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