PARACETAMOL KABI 10 mg/mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL KABI 10 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10,00 mg

Pour 1 mL

Un flacon de 100 mL contient 1000 mg de paracétamol.

Une poche de 100 mL contient 1000 mg de paracétamol.

Un flacon de 50 mL contient 500 mg de paracétamol.

Une poche de 50 mL contient 500 mg de paracétamol.

Une ampoule de 10 mL contient 100 mg de paracétamol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution claire légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PARACETAMOL KABI est indiqué dans le traitement de courte durée desdouleurs d'intensité modérée, en particulier en période post-opératoire etdans le traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuseest cliniquement justifiée par l'urgence de traiter la douleur oul'hyperthermie et/ou lorsque d'autres voies d'administration ne sont paspossibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse.

Flacon et poche de 100 mL : réservé à l'adulte, à l'adolescent et àl'enfant de plus de 33 kg.

Ampoule de 10 mL et flacon et poche de 50 mL : réservé aux nouveau-nés,aux nourrissons et à l'enfant de moins de 33 kg.

La dose à administrer et la taille du flacon/ampoule à utiliser dépendentuniquement du poids du patient. Le volume administré ne doit pas dépasser ladose établie. Le cas échéant, il faut diluer le volume souhaité dans unesolution pour perfusion appropriée avant administration (voir rubrique 6.6) ouutiliser un pousse seringue :

* Nouveau-né prématuré : aucune donnée de sécurité et d’efficacitén’est disponible chez les nouveau-nés prématurés (voir section 5.2)

** Dose journalière maximale : la dose journalière maximale présentéedans les tableaux ci-dessus est valable pour les patients ne recevant pasd’autres médicaments contenant du paracétamol et doit être ajustée sibesoin en tenant compte de l’apport de tels médicaments

*** Les patients de plus faible poids nécessiteront des volumes plusfaibles

L’intervalle minimal entre deux administrations doit être d’au moins4 heures.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l’intervalle minimal entre chaqueadminis­tration doit être modifié selon le schéma suivant :

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique ou uneaffection hépatique active compensée, une insuffisance hépatocellulaire, unalcoolisme chronique, une malnutrition chronique (réserves basses en glutathionhépa­tique), une déshydratation, une maladie de Gilbert, pesant moins de 50 kg: la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 3 g (voirrubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire chez lespatients gériatriques.

RISQUE D’ERREURS MEDICAMENTEUSES

Faites attention lorsque vous prescrivez ou administrez Paracétamol Kabi10 mg/ml afin d’éviter les erreurs de dose administrée dues à la confusionentre milligrammes (mg) et millilitres (mL), qui pourraient conduire à unsurdosage accidentel et à un décès.

Assurez-vous que la bonne dose est communiquée et administrée. Lors de laprescription, il est recommandé d’indiquer la dose en mg et le volumecorrespondant en mL. Assurez-vous que la dose est précisément mesurée etadministrée.

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de15 minutes.

· L’ampoule, le flacon ou la poche de Paracétamol Kabi 10 mg/ml ne doitpas être suspendu comme une perfusion en raison du faible volume de médicamentà administrer à ces patients.

· Le volume à administrer doit être prélevé de l’ampoule, du flacon oude la poche et peut être administré en l’état ou dilué (dans un volumeallant de 1 à 9) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucoseà 5% et administré en 15 minutes

· Une seringue de 5 ou 10 mL peut être utilisée pour mesurer la doseappropriée au poids de l’enfant et le volume souhaité. Cependant, le volumene devra jamais dépasser 7,5 mL par dose.

· L’utilisateur doit se référer à l’information produit pour lesrecommandations de posologies.

· Le flacon de Paracétamol Kabi 10 mg/ml peut éventuellement être dilué(dans un volume allant de 1 à 9) dans une solution de chlorure de sodium à0,9% ou de glucose à 5%. Dans ce cas, la solution diluée doit être utiliséedans l’heure suivant la préparation (incluant le temps de perfusion).

· Pour prélever la solution, une aiguille de 0,8 mm (aiguille Gauge 21)doit être utilisée et le bouchon devra être perforé verticalement àl’endroit spécifiquement désigné.

· Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans desflacons en verre, il est rappelé qu'une surveillance étroite estparticulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voied'adminis­tration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s'applique toutparticulière­ment aux perfusions par voie centrale de façon à éviter uneembolie gazeuse.

· Pour prélever la solution, une aiguille de 0,8 mm (aiguille Gauge 21)doit être utilisée et le bouchon devra être perforé verticalement àl’endroit spécifiquement désigné.

· Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans desflacons en verre, il est rappelé qu'une surveillance étroite estparticulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voied'adminis­tration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s'applique toutparticulière­ment aux perfusions par voie centrale de façon à éviter uneembolie gazeuse.

4.3. Contre-indications

PARACETAMOL KABI est contre-indiqué :

· en cas d'hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate depropacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l'un des excipients,

· en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

RISQUE D’ERREURS MEDICAMENTEUSES

Faites attention aux erreurs de posologie dues à la confusion entremilligrammes (mg) et millilitres (mL) qui pourraient conduire à un surdosageaccidentel et à un décès (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d'avoir recours à un traitement antalgique adapté per osdès que cette voie d'administration est possible.

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol dansla composition d'autres médicaments associés (dont des médicaments surordonnance et en vente libre).

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risqued'atteinte hépatique très sévère. Les symptômes et les signes cliniques del'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique,hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralement observésaprès 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à 6 jours.Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible (voirrubrique 4.9).

Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves. Les patientsdoivent être informés des signes précoces des réactions cutanées graves etl’utilisation du médicament doit être interrompue dès la premièreapparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signed’hypersen­sibilité.

Comme pour toute solution pour injection présentée en flacon ou en poche,une surveillance en fin de perfusion est indispensable (voir rubrique 4.2).

Précautions d'emploi

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas :

· d'insuffisance hépato-cellulaire, maladie de Gilbert,

· d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine compriseentre 10 et 50 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2)),

· d'alcoolisme chronique,

· de réserves basses en gluthation hépatique en raison d’unemalnutrition chronique, d’une anorexie, d’une boulimie ou d’une cachexie,de déshydratation.

· d’un déficit en glucose-6-phosphatase déshydrogénase (pouvantprovoquer une anémie hémolytique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de laclairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l'acide glucuronique.Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d'associationau probénécide.

Le salicylamide peut allonger la demi-vie d'élimination du paracétamol.

Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitanted'in­ducteurs enzymatiques. Ces substances comportent, mais sans s’y limiter,les barbituriques, l’isoniazide, la carbamazépine, la rifampicine etl’éthanol. (voir rubrique 4.9).

L'utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins4 jours) et d'anticoagulants oraux peut conduire à de légères variations del'INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l'INR est nécessaire pendant lapériode d'utilisation concomitante et 1 semaine après l'arrêt duparacétamol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'expérience clinique de l'administration intraveineuse de paracétamol estlimitée. Cependant, les données épidémiologiques sur l'utilisation de dosesthérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet indésirable surla grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né.

Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Chez l'animal, les études sur la reproduction n'ont pas été effectuéesavec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avec la voieorale n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique.

Néanmoins, PARACETAMOL KABI ne doit être utilisé pendant la grossessequ'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce cas,la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictementres­pectées.

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dansle lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n'a étérapporté. En conséquence, PARACETAMOL KABI peut être utilisé pendantl'alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactionssecon­daires sont rares (> 1/10 000, < 1/1000) ou très rares (<1/10 000), elles sont décrites ci-dessous :

*De très rares cas de réactions d’hypersensibilité sous la forme d’unchoc anaphylactique, d’une urticaire, d’une éruption cutanée, ont étérapportés et nécessitent l’arrêt du traitement.

Des cas de réactions cutanées graves ont été rapportés et nécessitentl’arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisancehé­patique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) estparticulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants,chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chezles patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patients recevantdes inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut êtremortelle.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures etcomprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleursabdomi­nales.

Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 140 mg/kg de poids corporel en 1 seule prise chez l'enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépato-cellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques(ASAT, ALAT), de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu'unediminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures aprèsadministra­tion.

Les symptômes cliniques de l'atteinte hépatique sont généralementob­servés après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

Conduite d'urgence

· Hospitalisation immédiate.

· Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire ledosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.

· Le traitement du surdosage comprend l'administration de l'antidoteN-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avantla dixième heure. La NAC peut cependant apporter une certaine protection mêmeaprès 10 heures, mais dans ce cas un traitement prolongé est donné.

· Traitement symptomatique.

· Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétéstoutes les 24 heures.

· Habituellement les transaminases hépatiques se normalisent après une oudeux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique.Cepen­dant, dans les cas très sévères, une transplantation hépatique peutêtre nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, codeATC : N02BE01

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques duparacétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales etpériphériques.

PARACETAMOL KABI permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à10 minutes suivant le début de l'administration. Le pic de l'effet antalgiqueest obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4 à6 heures.

PARACETAMOL KABI réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début del'administration et la durée d'effet antipyrétique est d'au moins6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu'à 2 g en doseunique et après administration répétée sur 24 h.

La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg et 1 g dePARACETAMOL KABI est similaire à celle observée après perfusion de 1 g et2 g de propacétamol (contenant 500 mg et 1 g de paracétamolres­pectivement).

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à lafin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg et 1 g de PARACETAMOLKABI est de l'ordre de 15 μg/ml et 30 μg/ml respectivement.

· Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de1 L/kg.

· La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

· Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentration­ssignificatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 μg/mL) ont été retrouvéesdans le liquide céphalo-rachidien dès la 20ème minute après laperfusion.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures auxdoses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4%) est transformée parle cytochrome P 450 en un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidementdétoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines aprèsconjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lorsd'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L'élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire.90% de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures,prin­cipalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjugué­e(20 à 30%).

Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totaleest d'environ 18 L/h.

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez lenourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, àl'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue quechez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrissonet l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivésglycuro­conjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte.

Tableau. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l'âge (clairancestan­dardisée*CLstd/Fo­rale (L.h-1 70 kg-1) sont présentées ci -dessous.

*CLstd est l'estimation de la CL pour la population

Insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vied'élimination variant de 2 à 5,3 h. La vitesse d'élimination des dérivésglycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l'insuffisant rénalsévère que chez le sujet sain.

En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins6 heures entre deux administrations chez l'insuffisant rénal sévère(clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pasmodifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n'est requis dans cettepopulation.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent aucun autre risque particulier endehors de l'information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP.

Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ontmontré une bonne tolérance de PARACETAMOL KABI.

L'absence d'hypersensibilité retardée de contact a été testée chez lecobaye.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Le paracétamol n’a pas présenté d’effet carcinogène chez les ratsmâles ainsi que chez les souris mâles et femelles. Des signes équivoquesd’ac­tivité carcinogène ont été notés chez les rats femelles sur la based’une incidence accrue des leucémies à cellules mononucléées.

Une étude comparative de la littérature portant sur la génotoxicité et lacarcinogénicité du paracétamol a montré que les effets génotoxiques duparacétamol n’apparaissaient que pour des posologies supérieures aux valeursrecommandées et se traduisaient par des effets toxiques sévères, notammentpar des toxicités hépatique et médullaire prononcées. Le seuil degénotoxicité n’est pas atteint aux posologies thérapeutiques duparacétamol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cystéine, mannitol, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacon : 2 ans.

Poche : 2 ans.

Ampoule : 18 mois.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%, lasolution doit être utilisée immédiatement ou dans l'heure qui suit sapréparation incluant le temps de perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation

Poche : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 mL et 50 mL en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon enhalobutyl et capsule Flipp-Off en aluminium/plas­tique.

Boites de 1, 10, 12 ou 20 flacons.

100 mL et 50 mL en poche Freeflex(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène) avecsuremballage en aluminium ou transparent/a­luminium.

Boites de 20, 50 et 60 poches.

10 mL en ampoule (verre incolore type I).

Boites de 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlépour détecter toute particule et jaunissement. A usage unique. Toute solutionnon utilisée doit être éliminée.

La solution diluée doit être contrôlée visuellement et ne doit pas êtreutilisée en présence d'opalescence, de particules visibles ou deprécipité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 580 073 9 2 : 50 mL en flacon (verre) ; boite de 1.

· 34009 580 074 5 3 : 50 mL en flacon (verre) ; boite de 10.

· 34009 580 075 1 4 : 50 mL en flacon (verre) ; boite de 12.

· 34009 580 076 8 2 : 50 mL en flacon (verre) ; boite de 20.

· 34009 580 077 4 3 : 100 mL en flacon (verre) ; boite de 1.

· 34009 580 078 0 4 : 100 mL en flacon (verre) ; boite de 10.

· 34009 580 079 7 2 : 100 mL en flacon (verre) ; boite de 12.

· 34009 580 080 5 4 : 100 mL en flacon (verre) ; boite de 20.

· 34009 582 489 8 6 : 50 mL en poche FREEFLEX(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène)surem­ballée ; boite de 20.

· 34009 582 490 6 8 : 50 mL en poche FREEFLEX(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène)surem­ballée ; boite de 50.

· 34009 582 491 2 9 : 50 mL en poche FREEFLEX(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène)surem­ballée ; boite de 60.

· 34009 582 492 9 7 : 100 mL en poche FREEFLEX(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène)surem­ballée ; boite de 20.

· 34009 582 493 5 8 : 100 mL en poche FREEFLEX(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène)surem­ballée ; boite de 50.

· 34009 582 494 1 9 : 100 mL en poche FREEFLEX(poly­propylène/SIS-polypropylène/Styrè­ne éthylène butadiène)surem­ballée ; boite de 60.

· 34009 550 700 6 1 : 10 mL en ampoule (verre) ; boite de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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