PAROXETINE TEVA 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAROXETINE TEVA 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paroxétinebase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20 mg

sous forme de chlorhydrate hémihydraté.

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé sécable, rond, biconvexe, de couleur blanche àblanchâtre, de 8,0 mm de diamètre, avec « 2 » gravé en creux d’uncôté de la barre de sécabilité et « 0 » de l’autre côté de la barrede sécabilité. L’autre face du comprimé est gravée « PX ».

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de :

· Episode dépressif majeur

· Troubles obsessionnels compulsifs

· Trouble panique avec ou sans agoraphobie

· Trouble d’anxiété sociale/phobie sociale

· Trouble d’anxiété généralisée

· Etat de stress post-traumatique

4.2. Posologie et mode d'administration

Episode dépressif majeur

La posologie recommandée est de 20 mg par jour.

En général, l’amélioration du patient débute après une semaine detraitement mais peut ne devenir manifeste qu’à partir de la deuxièmesemaine.

Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit êtrerevue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant ledébut du traitement, et par la suite si cela est cliniquement justifié.

Chez certains patients présentant une réponse insuffisante sous 20 mg, laposologie peut être augmentée graduellement par paliers de 10 mg en fonctionde la réponse thérapeutique, jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.

Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d’au moins 6 mois afin d’assurer la disparition dessymptômes.

Troubles obsessionnels compulsifs

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débutéà la dose de 20 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement parpaliers de 10 mg jusqu’à la dose recommandée.

En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à ladose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d’uneaugmentation progressive de dose jusqu’à un maximum de 60 mg par jour.

Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent êtretraités pendant une période suffisante afin d’assurer la disparition dessymptômes. Cette période peut durer plusieurs mois, voire même plus longtemps(voir rubrique 5.1).

Trouble panique

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débutéà la dose de 10 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement parpaliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusqu’à la doserecommandée.

Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiser l’aggravation­potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant survenir en début detraitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines detraitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéficed’une augmentation progressive de dose, jusqu’à un maximum de 60 mgpar jour.

Les patients atteints de trouble panique doivent être traités pendant unepériode suffisante afin d’assurer la disparition des symptômes. Cettepériode peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voirrubrique 5.1).

Trouble d’anxiété sociale/phobie sociale

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d’une augmentation progressive dedose par paliers de 10 mg jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.

L’utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

Trouble d’anxiété généralisée

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d’une augmentation progressive dedose par paliers de 10 mg jusqu’à un maximum de 50 mg par jour.

L’utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

Etat de stress post-traumatique

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive dedose par paliers de 10 mg jusqu'à un maximum de 50 mg par jour.

L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

Symptômes de sevrage observés lors de l’arrêt de la paroxétine

Un arrêt brutal du traitement doit être évité (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Le schéma utilisé au cours des essais cliniques comportait une interruptionpro­gressive de traitement avec diminution de la dose journalière par paliers de10 mg par semaine.

La survenue de symptômes gênants lors de la diminution de la dose ou àl’arrêt du traitement pourra nécessiter la reprise de la dose précédemmentpres­crite. Le médecin pourra ensuite poursuivre la diminution de la dose, maisà un rythme plus progressif.

Sujets âgés

Une augmentation des concentrations plasmatiques de paroxétine est observéechez les sujets âgés mais elles demeurent cependant dans les limites de cellesobservées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même quechez l’adulte. Une augmentation de la dose pourra être utile chez certainspatients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (7 à 17 ans)

La paroxétine est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent, desétudes cliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associéeà un risque accru de comportement suicidaire et d’hostilité. De plus,l’efficacité de la paroxétine n’a pas été suffisamment démontrée dansces études (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Enfants âgés de moins de 7 ans

L’utilisation de la paroxétine n’a pas été étudiée chez l’enfantde moins de 7 ans. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacitéet sa sécurité d’emploi n’ont pas été démontrées dans cettetranche d’âge.

Insuffisance rénale ou hépatique

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine estobservée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou une insuffisancehé­patique.

La posologie recommandée la plus faible ne doit donc pas être dépasséechez ces patients.

Il est recommandé de prendre la paroxétine en une prise journalière, lematin, au cours du petit déjeuner.

Le comprimé doit être avalé plutôt que croqué.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La paroxétine est contre-indiquée en association aux inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO). Dans des circonstances exceptionnelles, le linézolide(un antibiotique IMAO non sélectif réversible) peut être utilisé enassociation avec la paroxétine à condition d’être en mesure d’assurer unesurveillance étroite permettant de détecter les symptômes évocateurs d’unsyndrome sérotoninergique et un suivi de la pression artérielle (voirrubrique 4.5).

Le traitement avec la paroxétine pourra être instauré :

· 2 semaines après l’arrêt d’un traitement par un IMAO irréversible,ou ;

· au moins 24 heures après l’arrêt d’un IMAO réversible(mo­clobémide, linézolide, chlorure de méthylthioninium [bleu de méthylène ;agent de marquage préopératoire qui est un IMAO non sélectifréver­sible]).

Respecter un délai d’au moins une semaine entre l’arrêt de laparoxétine et le début du traitement par un IMAO.

La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec lathioridazine. En effet, comme les autres médicaments inhibiteurs du CYP450 2D6,elle est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de lathioridazine (voir rubrique 4.5). L’administration de la thioridazine seulepeut conduire à un allongement de l’intervalle QTc associé à des arythmiesventri­culaires graves telles que des torsades de pointe, et à une mortsubite.

La paroxétine ne doit pas être associée au pimozide (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par la paroxétine doit être initié avec prudence,2 semaines après l’arrêt du traitement par un IMAO irréversible ou24 heures après l’arrêt d’un IMAO réversible. La dose de paroxétinedoit être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention d’une réponsethérape­utique optimale (voir rubriques 4.3 et 4.5).

La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l’enfant et adolescent demoins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentative de suicide etidées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité,com­portement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés aucours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par desantidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pourdétecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque d’idéessuicidaires, d’auto-agression et de suicide (évènements liés au suicide).Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.

L’amélioration pouvant ne survenir qu’après quelques semaines detraitement, voire plus tardivement, les patients doivent être étroitementsur­veillés jusqu’à cette amélioration. L’expérience clinique avec tousles traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut augmenteren tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru d’évènements liés ausuicide. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressifmajeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles prises pour les patientssouffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées auxpatients souffrant d’autres troubles psychiatriques

Le risque de tentative de suicide ou pensées suicidaires est accru chez lespatients ayant des antécédents d’évènements liés au suicide, ou chez ceuxexprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement.Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement.

Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo surl’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurspar rapport à ceux recevant un placebo (voir aussi rubrique 5.1).

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de doses.

Les patients (et leur entourage) doivent être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparitiond’i­dées/comporte­ments suicidaires et tout changement anormal ducomportement et de demander immédiatement un avis médical si ces symptômessurvi­ennent.

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation de la paroxétine a été associée à l’apparitiond’a­kathisie, caractérisée par une sensation intérieure d’impatience etd’agitation psychomotrice, telle qu’une impossibilité de rester assis oudebout tranquillement, associée en général à un sentiment de désarroi. Cessymptômes surviennent plutôt dans les premières semaines de traitement. Chezles patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peutêtre préjudiciable.

Syndrome sérotoninergi­que/syndrome malin des neuroleptiques

Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou un tableau évocateur desyndrome malin des neuroleptiques peut survenir lors du traitement par laparoxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicamentssé­rotoninergiqu­es et/ou des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant menacer lepronostic vital, le traitement par paroxétine devra être arrêté si de telseffets surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes telsqu’hyperther­mie, rigidité, myoclonie, dysautonomie accompagnée de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales, modification de l’état psychiqueincluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délireet un coma).

Un traitement symptomatique devra être instauré.

La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec lesprécurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l’oxitriptan) enraison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Manie

Comme pour tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utiliséeavec précaution chez les patients ayant des antécédents d’épisodemaniaque. En cas de virage maniaque, le traitement par la paroxétine devraêtre arrêté.

Insuffisance rénale/hépatique

Une attention particulière est recommandée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique (voirrubrique 4.2).

Diabète

Les traitements par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) peuvent déséquilibrer le contrôle glycémique des patientsdiabé­tiques. L’adaptation des doses d’insuline et/ou de l’hypoglycémi­antoral peut s’avérer nécessaire. Par ailleurs, des études ont suggéréqu’une augmentation de la glycémie est possible en cas de co-administrationde paroxétine et de pravastatine (voir rubrique 4.5).

Epilepsie

Comme d’autres antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avecprécaution chez les patients épileptiques.

Convulsions

L’incidence globale des crises convulsives est inférieure à 0,1 % chezles patients traités par la paroxétine. La survenue de crises convulsivesimpose l’arrêt du traitement.

Electroconvul­sivothérapie (ECT)

Il existe peu de données cliniques sur l’administration concomitante deparoxétine et d’électroconvul­sivothérapie.

Glaucome

Comme d’autres ISRS, la paroxétine provoque parfois une mydriase et devraêtre utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angleétroit ou un antécédent de glaucome.

Pathologies cardiaques

Les précautions d’usage doivent être observées chez les patientsprésentant des pathologies cardiaques.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rarement rapportée, principalement chez lessujets âgés.

Une attention particulière devra également être portée aux patientsprésentant un risque d’hyponatrémie lié à un traitement concomitant ou àune cirrhose.

L’hyponatrémie est généralement réversible à l’arrêt de laparoxétine.

Hémorragies

Des saignements cutanés tels des ecchymoses et purpura ont été rapportésavec les ISRS. D’autres manifestations hémorragiques, telles des hémorragiesgastro-intestinales et gynécologiques, ont été rapportées. Les ISRS/IRSNpeuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques4.6 et 4­.8).

Le risque de saignements d’origine non menstruelle peut être accru chezles patients âgés.

La prudence est conseillée chez les patients traités simultanément par desISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonctionplaqu­ettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque desaignement (par exemple, antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, lesphénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acideacétyl­salicylique, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez lespatients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant depathologies qui les prédisposent à des saignements (voir rubrique 4.8).

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Interaction avec le tamoxifène

La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une diminutiondes concentrations d’endoxifène, l’un des plus importants métabolitesactifs du tamoxifène. De ce fait, la paroxétine doit être évitée autant quepossible pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par la paroxétine

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents,par­ticulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8).

Dans les essais cliniques, des évènements indésirables ont été observéslors de l’arrêt du traitement chez 30 % des patients traités par laparoxétine, contre 20 % des patients recevant un placebo. La survenue desymptômes de sevrage n’est pas synonyme d’addiction ou de dépendance.

Le risque de symptôme de sevrage peut être fonction de plusieurs facteursincluant la durée du traitement, la posologie et le taux de réduction dela dose.

Les symptômes rapportés ont été : sensations vertigineuses, troublessensoriels (incluant paresthésies, sensations à type de décharge électriqueet acouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées,diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troublesvisuels. Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère àmodérée, mais ils peuvent être d’intensité plus sévère chez certainspatients.

Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l’arrêt dutraitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patientsayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sontspontanément résolutifs en 2 semaines même si, chez certaines personnes, ilspeuvent se prolonger (2 à 3 mois, voire plus). Il est donc conseillé dediminuer progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurssemaines ou mois, selon les besoins des patients (voir « Symptômes de sevrageobservés lors de l’arrêt de la paroxétine », rubrique 4.2).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme avec les autres ISRS, l’association de paroxétine à desmédicaments sérotoninergiques peut entraîner une majoration des effets de lasérotonine (syndrome sérotoninergique, voir rubrique 4.4). Une attentionparti­culière et une surveillance clinique étroite sont recommandées lorsqueces médicaments (par exemple, L-tryptophane, triptans, tramadol,bupré­norphine, linézolide, chlorure de méthylthioninium [bleu deméthylène], ISRS, lithium, péthidine et préparations à base de millepertuis[Hy­pericum perforatum]) sont associés à la paroxétine. La prudence estégalement de mise avec le fentanyl, utilisé en anesthésie générale ou commetraitement de la douleur chronique.

L’administration concomitante de paroxétine et d’IMAO estcontre-indiquée en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voirrubrique 4.3).

Une augmentation des concentrations de pimozide (environ de 2,5 fois) aété observée dans une étude d’interaction entre une faible dose depimozide (2 mg) et la paroxétine (60 mg). Cet effet peut s’expliquer parles propriétés inhibitrices connues de la paroxétine du CYP2D6. Le pimozideayant un index thérapeutique étroit et pouvant entraîner un allongement del’intervalle QT, l’association de paroxétine et de pimozide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent êtremodifiés par l’inhibition ou l’induction des enzymes la métabolisant.

Lorsque la paroxétine doit être associée à un inhibiteur enzymatiqueconnu, les doses recommandées les plus faibles seront utilisées.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire lorsque la paroxétine estco-administrée avec des inducteurs enzymatiques (par exemple, carbamazépine,ri­fampicine, phénobarbital, phénytoïne) ou avec l’association defosamprénavir/ri­tonavir. Tout ajustement de posologie de la paroxétine (soitaprès l’instauration du traitement, soit au décours de l’arrêt d’uninducteur enzymatique) sera basé sur l’effet clinique observé (tolérance etefficacité).

Les ISRS peuvent diminuer l’activité de la cholinestérase plasmatiquein­duisant une prolongation de l’inhibition neuromusculaire du mivacurium et dusuxaméthonium.

La co-administration d’une association fosamprénavir/ri­tonavir à laposologie de 700/100 mg deux fois par jour, avec 20 mg par jour de paroxétine,chez des volontaires sains pendant 10 jours, a entraîné une diminutionsig­nificative de la concentration plasmatique de paroxétine d’environ 55 %.Lors de cette co-administration avec la paroxétine, les concentration­splasmatiques de fosamprénavir/ri­tonavir étaient similaires aux valeurs deréférence issues d’autres études, indiquant que la paroxétine n’avaitpas d’effet significatif sur le métabolisme de l’association­fosamprénavir/ri­tonavir. Il n’y a pas de données disponibles sur leseffets à long terme de la co-administration de paroxétine et del’association fosamprénavir/ri­tonavir au-delà de dix jours.

L’administration journalière de paroxétine accroît significativement lesconcentrations plasmatiques de procyclidine. Si des effets anti-cholinergiquessont observés, la dose de procyclidine doit être réduite.

L’administration concomitante ne semble pas avoir d’influence sur leprofil pharmacocinéti­que/dynamique chez les patients épileptiques.

Comme d’autres antidépresseurs, parmi lesquels d’autres ISRS, laparoxétine inhibe l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique.L’in­hibition de cette isoenzyme peut entraîner l’augmentation desconcentrations plasmatiques des médicaments associés métabolisés par cetteenzyme. Ces médicaments comprennent certains antidépresseurs tricycliques (parexemple, clomipramine, nortriptyline et désipramine), les neuroleptiques detype phénothiazine (par exemple, perphénazine et thioridazine, voir rubrique4.3), la rispéridone, l’atomoxétine, certains antiarythmiques de type 1c(par exemple, propafénone et flécaïnide) et le métoprolol. Il n’est pasrecommandé d’utiliser la paroxétine en association avec le métoprolollorsqu’il est administré dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, enraison d’un index thérapeutique étroit du métoprolol dans cetteindication.

Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et letamoxifène, montrant une diminution de 65–75 % des concentration­splasmatiques d’endoxifène, une des formes les plus actives du tamoxifène, aété rapportée dans la littérature. Une diminution de l’efficacité dutamoxifène a été rapportée dans quelques études en cas d’utilisation­concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Une diminution de l’effet dutamoxifène ne pouvant être exclue, l’association d’un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (incluant la paroxétine) au tamoxifène doit être, autant quepossible, évitée (voir rubrique 4.4).

Comme avec les autres traitements psychotropes, la consommation de boissonsalcoolisées est déconseillée pendant le traitement.

Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine etles anticoagulants oraux. L’administration concomitante de paroxétine avecces médicaments peut entraîner une augmentation de l’activitéanti­coagulante et du risque hémorragique. La paroxétine doit donc êtreutilisée avec prudence chez les patients traités par des anticoagulants oraux(voir rubrique 4.4).

Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine etles AINS ou l’acide acétylsalicylique. L’administration concomitante de cesmédicaments peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

La prudence est conseillée chez les patients traités par des ISRS enassociation avec des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur lafonction plaquettaire ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (parexemple, antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines,la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique, lesAINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant desantécédents d'anomalies de l'hémostase ou présentant des pathologies qui lesprédisposent aux saignements.

Une interaction entre la paroxétine et la pravastatine a été observéedans des études suggérant que l’administration concomitante de paroxétineet de pravastatine pouvait conduire à une augmentation de la glycémie. Unajustement de la posologie des hypoglycémiants oraux et/ou de l’insuline peuts’avérer nécessaire chez les patients diabétiques recevant de laparoxétine et de la pravastatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque demalformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (par exemple,commu­nication interventriculaire et interauriculaire) chez les enfants de mèretraitée par paroxétine pendant le premier trimestre de la grossesse. Lemécanisme n'est pas connu. Ces données suggèrent que le risque d’avoir unenfant avec une malformation cardiovasculaire est inférieur à 2 % pour unemère exposée à la paroxétine, alors que le taux attendu de ce typed'anomalie est d'environ 1 % dans la population générale.

La paroxétine ne sera utilisée pendant la grossesse que si elle eststrictement nécessaire. Le médecin devra évaluer l’intérêt d’untraitement alternatif chez une femme enceinte ou envisageant de l’être.

Une interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de lagrossesse (voir « Symptômes de sevrage observés lors de l’arrêt de laparoxétine », rubrique 4.2).

Une surveillance du nouveau-né devra être effectuée si l’utilisation dela paroxétine est poursuivie jusqu’en fin de grossesse, particulièrement autroisième trimestre.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né aprèsadministration de paroxétine chez la mère pendant le troisième trimestre dela grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions,in­stabilité de la température, difficulté d’alimentation, vomissements,hy­poglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité,irri­tabilité, léthargie, pleurs permanents, somnolence et troubles du sommeil.Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques soit àdes symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennentim­médiatement ou juste après l’accouchement (moins de 24 heures).

Des données épidémiologiques semblent indiquer que l’utilisationd’ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pourraitaugmenter le risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAPP)chez le nouveau-né. Le risque observé était d’environ 5 cas pour1 000 gros­sesses. Dans la population générale, le risque d’HTAPP chez lenouveau-né est de 1 à 2 cas pour 1 000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSN dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4 et 4.8).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction,mais n’indiquent pas d’effets délétères directs sur la grossesse, ledéveloppement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développementpost-natal (voir rubrique 5.3).

De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel.Dans les études publiées, les concentrations sériques chez les nourrissonsallaités étaient indétectables (< 2 ng/mL) ou très faibles (<4 ng/mL) et aucun signe d’un effet du médicament n’a été observé chezces nourrissons. Aucun effet n’étant attendu, l’allaitement estenvisageable.

Des données chez l’animal ont montré que la paroxétine pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3). Des données in vitro obtenues avecdu matériel humain laissent suggérer une modification de la qualité dusperme.

Cependant, des cas rapportés chez l’Homme sous traitement par certainsISRS (dont la paroxétine) ont montré que cet effet relatif à la qualité dusperme semble être réversible. L’impact sur la fertilité humaine n’a pasété observé jusqu’à présent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’expérience clinique a montré qu’un traitement par paroxétinen’en­traîne pas d’altération des fonctions cognitives ou psychomotrices­.Néanmoins, comme avec tout médicament psychoactif, les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines doivent être mis en garde concernantleur aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Bien que la paroxétine n’augmente pas les atteintes mentales et motricescausées par l’alcool, l’utilisation concomitante de la paroxétine et del’alcool est déconseillée.

4.8. Effets indésirables

Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent diminuer enintensité et en fréquence en cas de poursuite du traitement et ne nécessitentpas, en général, l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmesd’organes et fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Peu fréquent : saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux(incluant des ecchymoses et des saignements d’origine gynécologique).

Très rare : thrombopénie.

Très rare : réactions allergiques sévères et potentiellement fatales(incluant notamment réactions anaphylactoïdes et œdème de Quincke).

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormoneanti­diurétique (SIADH).

Fréquent : augmentation de la cholestérolémie, diminution del’appétit.

Peu fréquent : une altération du contrôle glycémique a été signaléechez des patients diabétiques (voir rubrique 4.4).

Rare : hyponatrémie.

La plupart des cas d’hyponatrémie ont été décrits chez des patientsâgés et sont parfois dus à un syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH).

Fréquent : somnolence, insomnie, agitation, rêves anormaux (y compriscauchemars).

Peu fréquent : confusion, hallucinations.

Rare : réactions maniaques, anxiété, dépersonnalisation, attaques depanique, akathisie (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : idées et comportements suicidaires,a­gressivité, bruxisme.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par la paroxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Des cas d’agressivité ont été observés après la commercialisation.

Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologiesous-jacente.

Fréquent : sensations vertigineuses, tremblements, céphalées, difficultésde concentration.

Peu fréquent : syndromes extrapyramidaux.

Rare : convulsions, syndrome des jambes sans repos.

Très rare : syndrome sérotoninergique (les symptômes peuvent inclureagitation, confusion, hypersudation, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie,frissons, tachycardie et tremblements).

Des syndromes extra-pyramidaux incluant des dyskinésies bucco-faciales ontété rapportés chez des patients ayant parfois des mouvements anormauxsous-jacents ou chez des patients traités par des neuroleptiques.

Fréquent : vision trouble.

Peu fréquent : mydriase (voir rubrique 4.4).

Très rare : glaucome aigu.

Fréquence indéterminée : acouphènes.

Peu fréquent : tachycardie sinusale.

Rare : bradycardie.

Peu fréquent : élévations ou diminutions transitoires de la pressionartérielle, hypotension orthostatique.

Des cas d’élévations ou de diminutions transitoires de la pressionartérielle ont été rapportés à la suite d’un traitement par paroxétine,ha­bituellement chez des patients ayant une hypertension artérielle ou uneanxiété pré-existantes.

Fréquent : bâillements.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.

Très rare : hémorragies digestives.

Fréquence «indéterminée»: colite microscopique.

Rare : élévation des enzymes hépatiques.

Très rare : atteintes hépatiques (par exemple, hépatite, parfois associéeà un ictère et/ou à une insuffisance hépatique).

Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés. Trèsrarement, des cas d’hépatites, parfois associées à un ictère et/ou uneinsuffisance hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisationde la paroxétine. En cas d’élévation prolongée des résultats des tests dela fonction hépatique, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fréquent : hypersudation.

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Très rare : effets indésirables cutanés sévères (notamment, érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique),urticaire, réactions de photosensibilité.

Peu fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.

Très fréquent : dysfonction sexuelle.

Rare : hyperprolacti­némie/galacto­rrhée, troubles menstruels (incluantméno­rragie, métrorragie, aménorrhée, retard de règles et règlesirrégulières).

Très rare : priapisme.

Fréquence indéterminée : hémorragie du post-partum

Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique desISRS/IRSN (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Rare : arthralgie, myalgie.

Des études épidémiologiques, principalement menées chez des patients de50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez lespatients sous ISRS et ATC. Le mécanisme à l’origine de ce risque estinconnu.

Fréquent : asthénie, prise de poids.

Très rare : œdème périphérique.

Fréquent : sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles dusommeil, anxiété, céphalées.

Peu fréquent : agitation, nausées, tremblements, confusion, hypersudation,in­stabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, diarrhée,irri­tabilité.

L’arrêt du traitement par paroxétine (particulièrement quand il estbrutal) entraîne fréquemment des symptômes de sevrage.

Les effets suivants ont été observés : sensations vertigineuses, troublessensoriels (incluant paresthésies, sensations de décharges électriques etacouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées,diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troublesvisuels.

Généralement ces évènements sont d’intensité légère à modérée, etspontanément résolutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent êtresévères et/ou prolongés.

Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de paroxétinelorsque le traitement n’est plus nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les évènements indésirables suivants ont été observés :

Augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide etidées suicidaires), comportements d’auto-agression et augmentation del’hostilité. Idées suicidaires et tentatives de suicide ont étéprincipalement observées au cours des essais cliniques chez des adolescentsatteints d’épisode dépressif majeur.

L’augmentation de l’hostilité a notamment été observée chez lesenfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs, en particulier chez lesenfants de moins de 12 ans.

Les autres évènements indésirables observés sont : diminution del’appétit, tremblements, hypersudation, hyperkinésie, agitation, labilitéémoti­onnelle (incluant pleurs et fluctuations de l’humeur), évènementsindé­sirables liés à l’hémorragie, principalement de la peau et desmuqueuses.

Les évènements observés après l’arrêt/la diminution progressive de laparoxétine sont : labilité émotionnelle (incluant pleurs, fluctuations del’humeur, auto-agression, idées suicidaires et tentatives de suicide),nervosité, sensations vertigineuses, nausées et douleurs abdominales (voirrubrique 4.4).

Voir rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les essais cliniquespédi­atriques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles concernant les cas de surdosage à laparoxétine démontrent qu’il existe une marge de sécurité importante.

Lors de surdosages avec la paroxétine, outre les symptômes mentionnés enrubrique 4.8, les symptômes suivants ont été observés : fièvre etcontractions musculaires involontaires. Les patients se sont généralementré­tablis sans séquelles graves, même dans les cas où les doses allantjusqu’à 2 000 mg avaient été prises, seules. Des effets tels que coma oumodifications de l’ECG, d’évolution très rarement fatale, ont étérapportés occasionnellement, généralement en cas de polyintoxications avecd’autres médicaments psychotropes, voire de l’alcool.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la paroxétine.

Le traitement comporte les mêmes mesures générales que pour tout surdosageavec des antidépresseurs. L’administration de 20 à 30 g de charbon activépeut être envisagée, si possible dans les heures qui suivent le surdosage,pour diminuer l’absorption de paroxétine.

Une surveillance régulière des constantes vitales et une observationétroite des patients sont indiquées.

La prise en charge sera fonction de l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidépresseurs – Inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine, code ATC : N06A B05.

La paroxétine est un inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la5-hydroxytryptamine (5-HT, sérotonine). Son action antidépressive et sonefficacité dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, du troubled’anxiété sociale/phobie sociale, du trouble d’anxiété généralisée,de l’état de stress post-traumatique et du trouble panique semblent êtredues à son inhibition spécifique de la recapture de la sérotonine dans lesneurones cérébraux.

La paroxétine n’est pas chimiquement apparentée aux antidépresseur­stricycliques, tétracycliques et autres antidépresseurs disponibles.

La paroxétine a une faible affinité pour les récepteurs muscariniques­cholinergiques et les études effectuées sur l’animal n’ont montréqu’une faible activité anticholinergique.

En relation avec cette action sélective, des études in vitro ont montréque, contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, laparoxétine a peu d’affinité pour les récepteurs alpha-1, alpha-2, etbêta-adrénergiques, dopaminergiques (D2), 5-HT1 apparentés, 5-HT2 ethistaminergiques (H1). Cette absence d’interaction avec les récepteurspost-synaptiques in vitro est corroborée par les études in vivo quidémontrent l’absence d’effet dépresseur sur le système nerveux centralainsi que des propriétés hypotensives.

La paroxétine n’altère pas les fonctions psychomotrices et nepotentialise pas les effets dépresseurs de l’éthanol.

Comme avec les autres ISRS, la paroxétine entraîne des symptômes destimulation excessive des récepteurs à la sérotonine lorsqu’elle estadministrée chez l’animal ayant reçu au préalable des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) ou du tryptophane.

Les études comportementales et électroencépha­lographiques (EEG) montrentque la paroxétine est faiblement activatrice à des doses généralementsu­périeures à celles nécessaires à l’inhibition de la recapture de lasérotonine. Ces propriétés activatrices ne sont pas de natureamphéta­minique.

Les études chez l’animal indiquent que la paroxétine est bien toléréeau niveau cardiovasculaire. Chez le volontaire sain, la paroxétinen’en­traîne pas de modifications cliniquement significatives de la pressionartérielle, de la fréquence cardiaque et de l’électrocardi­ogramme.

Contrairement aux antidépresseurs qui inhibent la recapture de lanoradrénaline, les études indiquent que la paroxétine a une faible propensionà inhiber les effets anti-hypertenseurs de la guanéthidine.

Dans le traitement des troubles dépressifs, la paroxétine montre uneefficacité comparable aux antidépresseurs conventionnels.

La paroxétine peut avoir un intérêt thérapeutique chez les patients quine répondent pas aux traitements standard.

La prise matinale de la paroxétine n’a pas d’effets préjudiciables surla qualité ou la durée du sommeil.

De plus, les patients sont susceptibles d’améliorer leur sommeil quand ilsrépondent au traitement par la paroxétine.

Une analyse spécifique à la paroxétine des études contrôlées contreplacebo menées chez des adultes présentant des troubles psychiatriques amontré une fréquence plus élevée de comportements suicidaires chez lesjeunes adultes (18 à 24 ans) traités par la paroxétine que chez ceuxrecevant un placebo (2,19 % versus 0,92 %). Cette augmentation n’a pas étéobservée chez les patients plus âgés. Chez des adultes présentant desépisodes dépressifs majeurs (de tous âges), il a été observé uneaugmentation de la fréquence de comportements suicidaires chez les patientsrecevant la paroxétine par rapport au placebo (0,32 % versus 0,05 %) ; tousles évènements ont été des tentatives de suicide. Cependant, la majorité deces tentatives avec la paroxétine (8 sur 11) ont été décrites chez dejeunes adultes (voir également rubrique 4.4).

Dans les études à dose fixe, la courbe de dose-réponse est aplatie,suggérant l’absence de bénéfice à utiliser des doses supérieures àcelles recommandées en termes d’efficacité. Cependant, quelques donnéescliniques suggèrent que l’augmentation des doses pourrait être bénéfiquechez certains patients.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans la dépression a étédémontrée dans une étude de maintien de l’efficacité sur 52 semaines(suivant un schéma de type « prévention des rechutes ») : 12 % des patientsrecevant la paroxétine (20–40 mg par jour) ont rechuté versus 28 % despatients sous placebo.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans les troublesobses­sionnels compulsifs a été démontrée par trois études de maintiend’effi­cacité sur 24 semaines, selon un schéma de type « prévention desrechutes ». L’une des trois études a montré une différence significativeentre la proportion des rechutes sous paroxétine (38 %) et celles sous placebo(59 %).

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du troublepanique a été démontrée par une étude de maintien d’efficacité sur24 semaines de type « prévention des rechutes » : 5 % des patients sousparoxétine (10–40 mg par jour) ont rechuté versus 30 % des patients sousplacebo. Cela a été confirmé dans une étude de maintien d’efficacité sur36 semaines.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du troubled’anxiété sociale, du trouble d’anxiété généralisée et de l’étatde stress post-traumatique n’a pas été suffisamment démontrée.

Au cours d’essais cliniques à court terme (jusqu’à 10–12 semaines)menés chez l’enfant et l’adolescent, les évènements indésirablessu­ivants ont été observés chez les patients traités par la paroxétine, àune fréquence d’au moins 2 % et au moins deux fois supérieure à celleobservée dans le groupe placebo : augmentation des comportements suicidaires(in­cluant tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportementsd’auto-agression et augmentation de l’hostilité. Pensées suicidaires ettentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essaiscliniques chez des adolescents atteints d’épisodes dépressifs majeurs.L’augmen­tation de l’hostilité a notamment été observée chez les enfantssouffrant de troubles obsessionnels compulsifs, en particulier chez les enfantsde moins de 12 ans. Les autres évènements indésirables observés plusfréquemment dans le groupe paroxétine comparativement au groupe placeboétaient : perte de l’appétit, tremblements, transpiration, hyperkinésie,a­gitation, labilité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations del’humeur).

Au cours des études liées à une diminution progressive, les symptômessuivants ont été signalés durant la phase de diminution ou d’arrêt de laparoxétine à une fréquence d’au moins 2 % et au moins deux foissupérieure à celle observée dans le groupe placebo : labilité émotionnelle(in­cluant pleurs, fluctuations de l’humeur, auto-agression, penséessuicidaires et tentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses,nau­sées et douleurs abdominales (voir rubrique 4.4).

Dans cinq études en groupes parallèles d’une durée comprise entre huitsemaines et huit mois de traitement, des évènements indésirables liés àl’hémorragie, principalement de la peau et des muqueuses, ont été observéschez les patients traités par la paroxétine, à une fréquence de 1,74 %contre 0,74 % chez les patients traités par placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La paroxétine est bien absorbée par voie orale et subit un effet de premierpassage hépatique. En raison de cet effet, la quantité de paroxétineprésente dans la circulation systémique est inférieure à celle absorbée parle tractus gastro-intestinal. Une saturation partielle de l’effet de premierpassage hépatique et une diminution de la clairance plasmatique surviennentquand l’exposition de l’organisme au produit augmente après prises de dosesuniques plus élevées ou de doses répétées.

Il en résulte une augmentation disproportionnée des concentration­splasmatiques de la paroxétine, entraînant des paramètres pharmacocinéti­quesnon constants et, par conséquent, une pharmacocinétique non linéaire duproduit. Cependant, cette non-linéarité est généralement faible et limitéeaux sujets présentant des taux plasmatiques bas lors de l’administration defaibles doses.

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes après 7 à14 jours de traitement avec les formes à libération immédiate ou prolongéeet les paramètres pharmacocinétiques restent stables lors d’un traitement àlong terme.

La paroxétine est très largement distribuée dans les tissus et lesrésultats de pharmacocinétique montrent que seulement 1 % de la paroxétineabsorbée reste dans le compartiment plasmatique.

Environ 95 % de la paroxétine présente est fixée aux protéinesplas­matiques aux concentrations thérapeutiques.

Aucune corrélation n’a été démontrée entre les concentration­splasmatiques de paroxétine et les effets cliniques observés (effetsindésirables et efficacité).

Le transfert vers le lait maternel humain et les fœtus des animaux delaboratoire survient en petites quantités.

Les principaux métabolites de la paroxétine sont des produits polaires etconjugués d’oxydation et de méthylation, facilement éliminés. Considérantleur faible activité pharmacologique, il est peu probable qu’ils contribuentaux effets thérapeutiques de la paroxétine.

Le métabolisme de la paroxétine ne compromet pas l’action sélective dela paroxétine sur la recapture de la sérotonine.

L’élimination urinaire de la paroxétine sous forme inchangée représentegéné­ralement moins de 2 % de la dose initiale tandis que celle desmétabolites atteint environ 64 %. Environ 36 % de la dose, dont moins de 1 %sous forme inchangée, est éliminée dans les fèces, probablement par voiebiliaire. L’élimination de la paroxétine s’effectue donc presqueentièrement sous forme métabolisée.

L’élimination des métabolites est biphasique : elle résulte initialementdu premier passage hépatique, puis d’une élimination systémique de laparoxétine.

La demi-vie d’élimination est variable, mais généralement de1 jour.

Sujets âgés, insuffisants rénaux/hépatiques

Chez les sujets âgés et les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou d’insuffisance hépatique, on observe une augmentation desconcentrations plasmatiques de paroxétine, qui demeurent cependant dans leslimites de celles observées chez les sujets adultes sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie ont été conduites chez le singe rhésus et chezle rat albinos ; chez les deux espèces, les voies métaboliques sont similairesà celles décrites chez l’Homme. Comme cela est attendu avec les amineslipophiles (incluant les antidépresseurs tricycliques), une phospholipidose aété observée chez le rat. Aucune phospholipidose n’a été décrite chezles primates lors d’études ayant duré jusqu’à un an, à des doses sixfois supérieures aux doses thérapeutiques recommandées.

Carcinogénèse : la paroxétine n’a pas montré d’effet carcinogènelors d’études réalisées sur deux ans chez le rat et la souris.

Génotoxicité : aucun effet génotoxique n’a été observé au cours destests réalisés in vitro et in vivo.

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat ont montréun effet de la paroxétine sur la fertilité des mâles et des femelles endiminuant l’index de fertilité et le taux de grossesse. Chez les rats, unaccroissement de la mortalité des jeunes et un retard d’ossification ontété observés. Ces derniers effets sont probablement liés à une toxicitématernelle, et pas à une toxicité directe sur le fœtus/nouveau-né.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hydrogénophosphate de calcium, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique(type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 400, polysorbate 80(E433).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVdC/alu­minium) transparentes.

Plaquettes (PVC/PVdC/alu­minium) blanches opaques.

Boîtes de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84 ou 100 comprimés­pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 704 7 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 347 259 6 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 697 0 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 698 7 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 699 3 0 : 50 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 700 1 1 : 56 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 701 8 9 : 60 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 702 4 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 386 703 0 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) transparentes.

· 34009 347 257 3 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 705 3 0 : 20 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 707 6 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 708 2 0 : 30 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 709 9 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 710 7 0 : 56 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 711 3 1 : 60 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 713 6 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

· 34009 386 714 2 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium) blanches opaques.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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