PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pemetrexed...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Equivalant à pemetrexed disodique hemipentahydraté 30,21 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Le flacon de 4 ml contient 100 mg de pemetrexed (équivalant à 120,83 mgsous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Le flacon de 20 ml contient 500 mg de pemetrexed (équivalant à 604,13 mgsous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Le flacon de 40 ml contient 1000 mg de pemetrexed (équivalant à1208,26 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Excipients à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 3,18 mg de sodium.

Le flacon de 4 ml contient approximativement 12,72 mg de sodium.

Le flacon de 20 ml contient approximativement 63,60 mg de sodium.

Le flacon de 40 ml contient approximativement 127,20 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune clair ou vert/jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mésothéliome pleural malin

PEMETREXED EG, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécableet qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules

PEMETREXED EG, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors quel’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voirrubrique 5.1).

PEMETREXED EG est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenancedu cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé oumétastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominanceé­pidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progresséimmé­diatement à la suite d’une chimiothérapie à base de sel de platine(voir rubrique 5.1).

PEMETREXED EG est indiqué en monothérapie dans le traitement en secondeligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules,localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le pemetrexed doit être administré uniquement sous le contrôle d'unmédecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses.

Le pemetrexed en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m2 de surfacecorporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premierjour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine estde 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed, le premier jour dechaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitementanti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après laperfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

Le pemetrexed en monothérapie

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites celluleset qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée depemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, administrée en perfusionintra­veineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, unecorticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et lelendemain de l’administration du pemetrexed. La posologie doit êtreéquivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voirrubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pemetrexed, les patients traités doiventrecevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Lespatients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une associationpo­lyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgram­mes)quotidien­nement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dansles 7 jours qui précèdent la première injection de pemetrexed, et lespatients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée dutraitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pemetrexed. Lespatients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamineB12 (1 000 microgram­mes) dans la semaine précédant la première dose depemetrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures devitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration depemetrexed.

Surveillance

Avant chaque administration de pemetrexed, une numération formule sanguinecomplète (NFS), avec mesure du taux de plaquettes et mesure du taux de globulesblancs, doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaqueadminis­tration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique etrénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu depolynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à100 000 cellu­les/mm3.

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois lalimite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA),d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine aminotransféra­se(ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limitesupérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT etd’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normalesont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose

Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur lanumération formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique­maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut êtredifféré le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, lespatients doivent être à nouveau traités selon les recommandations destableaux 1, 2 et 3, qui concernent le pemetrexed utilisé en monothérapie eten association avec le cisplatine.

a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute(v2.0 ; NCI 1998)

En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l’exclusiond’une neurotoxicité), le traitement par le pemetrexed doit être suspendujusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial dupatient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon lesrecommandations du tableau 2.

a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ;NCI 1998)

b A l’exclusion d’une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses depemetrexed et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patientsdoivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 estobservée.

a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ;NCI 1998)

Le traitement par pemetrexed doit être arrêté si le patient présente unetoxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou4 est observée.

Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risqueplus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et pluscomparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de dosesautres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pasnécessaires.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de pemetrexed dans la populationpédi­atrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non àpetites cellules.

Insuffisance rénale

(Formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulairemesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) : le pemetrexed estessentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans lesétudes cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pourl'ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dont laclairance de la créatinine était supérieure ou égale à 45 ml/min. Chez lespatients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, lesdonnées sont insuffisantes ; l’utilisation du pemetrexed n’est donc pasrecommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou debilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed n’a étéidentifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez despatients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un tauxd’aminotran­sférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale(en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limitesupérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administrationde pemetrexed, voir rubrique 6.6.

Le pemetrexed doit être administré en perfusion intraveineuse de10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Pour les instructionscon­cernant la dilution de pemetrexed avant administration, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pemetrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifestepar une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie)(voir rubrique 4.8). La myélosuppression est généralement un effet toxiquedose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myélosuppressi­onpendant le traitement, et le pemetrexed ne doit pas être administré auxpatients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pasrevenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à unevaleur ≥ 100 000 cellu­les/mm3. Les réductions de doses pour les cyclesultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de latoxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voirrubrique 4.2).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques etnon-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrileet infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’unepré­médication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous lespatients traités par le pemetrexed doivent donc être informés de lanécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesureprophylac­tique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voirrubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pasreçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ouéquivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactionscutanées (voir rubrique 4.2).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation dupemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doiventéviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel quel’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deuxjours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration depemetrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modéréesusceptibles de recevoir un traitement par le pemetrexed, les AINS à demi-vielongue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jourmême, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voirrubrique 4.5).

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ontété rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avecd'autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels cesévènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Descas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ontégalement été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation dupémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agentscytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt dupémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pourdétecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction rénaleainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dontl’hyperna­trémie, par exemple).

L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchementpleural ou une ascite, sur le pemetrexed n’est pas entièrement défini. Uneétude de phase 2 du pemetrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurssolides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’iln’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiquesnor­malisées et de clairance du pemetrexed, comparés aux patients n’ayant pasde troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d’unecollection d’un troisième secteur liquidien avant l’administration depemetrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré enassociation avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée.En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétiqueadéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administrationdu traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et deseffets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant lesétudes cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci estadministré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart despatients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteursde risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).

L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. Enconséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’estpas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doitêtre conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leurtraitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesurescontra­ceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de spermepeut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison durisque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace pendant le traitement par pemetrexed (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patientstraités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapiepar pemetrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patientset il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agentsradiosen­sibilisants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont étérapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie dessemaines ou des années auparavant.

Excipients :

Ce médicament contient 110,03 mg de sodium par dose, (correspondant à500 mg/m2 de la surface corporelle (basé sur une surface corporelle moyenne de1,73 m2)) ce qui équivaut à 5,51% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le pemetrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans lesurines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtrationglo­mérulaire. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques(par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés duplatine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance dupemetrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Sinécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.

L’administration concomitante de substances également secrétées auniveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourraitdiminuer la clairance du pemetrexed. Des précautions doivent être priseslorsque ces médicaments sont associés au pemetrexed. Si nécessaire, laclairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine supérieure ou égale à 80 ml/min), de fortes dosesd’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène >1 600 mg/jour) et l’acide acétylsalicylique à dose plus élevée (≥1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pemetrexed et, parconséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pemetrexed.Des précautions doivent donc être prises lors de l’administrati­onconcomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide acétylsalicylique et depemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine supérieure ou égale à 80 ml/min).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min),l’­administration concomitante de pemetrexed et d’AINS (par exemplel’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doitêtre évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivantl’admi­nistration de pemetrexed (voir rubrique 4.4).

En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec lesAINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofécoxib, leuradministration concomitante avec le pemetrexed chez les patients ayant uneinsuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moinscinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivantl’admi­nistration de pemetrexed (voir rubrique 4.4). Si l’administrati­onconcomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objetd’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastro-intestinaleet de la myélosuppression du pemetrexed.

Le pemetrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Lesrésultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent quele pemetrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative laclairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A,CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patientscancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, àlaquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent d’augmenter la fréquencedes contrôles de l’INR (International Normalised Ratio), s’il est décidéde traiter le patient par anticoagulants o­raux.

Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune :risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués(excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l’association­concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généraliséeéven­tuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjàimmunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivélorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen efficace decontraception pendant le traitement par pemetrexed.

Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doitêtre conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leurtraitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesurescontra­ceptives ou l’abstinence sont recommandées.

Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pemetrexed chez lafemme enceinte, cependant le pemetrexed, comme d’autres anti-métabolites, estsuspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est administré pendantla grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence unetoxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pemetrexed ne doit pasêtre utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, aprèsavoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voirrubrique 4.4).

L’excrétion du pemetrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison durisque d’effets indésirables chez l’enfant allaité, l’allaitement doitêtre interrompu lors d’un traitement par le pemetrexed (voirrubrique 4.3).

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant dedébuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lepemetrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patientsdoivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés aupemetrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépressionmédu­llaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ;ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées,vomis­sements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite.D’autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation desaminotransfé­rases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsiset neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome deStevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effetsindésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints demésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed etdes 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant ducisplatine seul. Dans les deux bras de l’étude, ces patients n'avaient jamaisreçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et envitamine B12.

Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC)du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité excepté pour leterme « Diminution de la clairance de la créatinine »

dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires ».

*** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National CancerInstitute (v2.0 ; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent êtrerapportés en Grade 1 ou 2 seulement.

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pourl’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liésde façon possible avec l’administration de pemetrexed et de cisplatine par lerapporteur.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTCrapportées chez 1 % à 5 % des patients inclus dans le bras recevant dupemetrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection,fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire etdouleur thoracique.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTCrapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le bras recevant dupemetrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effetsindésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le brasrecevant du pemetrexed seul avec une supplémentation en acide folique et envitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docetaxelseul. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petitescellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu unechimiothérapie antérieure.

* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC)du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité.

** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National CancerInstitute (v2.0 ; NCI 1998), alopécie doit être rapportée en Grade 1 ou2 seulement.

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pourl’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liésde façon possible avec l’administration de pemetrexed par le rapporteur.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTCrapportées chez 1 % à 5 % des patients inclus dans le bras recevant dupemetrexed ont inclus : infection sans neutropénie, neutropénie fébrile,réaction allergique/hy­persensibilité, augmentation de la créatinine,ne­uropathie motrice, neuropathie sensitive, érythème polymorphe et douleurabdominale.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTCrapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le bras recevant dupemetrexed ont inclus des arythmies supraventricu­laires.

Les toxicités biologiques de grade 3 et 4 cliniquement significatives ontété similaires entre les résultats poolés de trois études de phase 2 dupemetrexed en monothérapie (n = 164) et les résultats de l’étude de phase3 du pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l’exception desneutropénies (respectivement 12,8 % versus 5,3 %) et de l’élévation del’alanine aminotransférase (respectivement 15,2 % versus 1,9 %). Cesdifférences sont probablement dues aux différences dans les populations depatients, dans la mesure où les études de phase 2 ont inclus à la fois despatientes atteintes de cancer du sein n’ayant jamais reçu de chimiothérapieet des patientes atteintes de cancer du sein lourdement prétraitées avec desmétastases hépatiques préexistantes et/ou un bilan de la fonction hépatiqueanormal avant traitement.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effetsindésirables considérés comme possiblement reliés au traitement étudié,observés chez plus de 5 % des 839 patients atteints de cancer bronchique nonà petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexedet des 830 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellulesinclus dans le bras recevant du cisplatine et de la gemcitabine. Tous lespatients recevaient la thérapie étudiée comme traitement initial du cancerbronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et dansles deux groupes de traitement, les patients ont été totalement supplémentésen acide folique et en vitamine B12.

* Valeurs de p < 0,05 comparant pemetrexed/cis­platine àgemcitabine/cis­platine, en utilisant le Test de Fisher exact.

Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National CancerInstitute (v2.0 ; NCI 1998) pour chaque Grade de Toxicité.

<em>Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) duNational Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998), trouble du goût et alopéciedoivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.</em>

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pourl’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étantpossiblement liés à l’administration de pemetrexed et de cisplatine par lerapporteur.

Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez 1 % à 5 % despatients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed ont inclus: augmentation des ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropéniefébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite, etdiminution de la clairance de la créatinine. Les toxicités cliniquementsig­nificatives rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le brasrecevant du cisplatine et du pemetrexed ont inclus : augmentation des GGT,douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.

Les toxicités cliniquement significatives selon le sexe étaient similairesdans l’ensemble de la population des patients recevant pemetrexed pluscisplatine.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effetsindésirables considérés comme possiblement reliés au traitement étudié,observés chez plus de 5 % des 800 patients randomisés pour recevoir lepemetrexed seul et des 402 patients randomisés pour recevoir le placebo dansl’essai avec le pemetrexed uniquement donné en maintenance (essai JMEN : N =663) et dans l’essai avec le pemetrexed poursuivi en maintenance (essaiPARAMOUNT : N = 539). Tous les patients ont été diagnostiqués avec un CBNPCde stade IIIb ou IV et avaient préalablement reçu une chimiothérapie à basede sel de platine. Les patients ont été totalement supplémentés en acidefolique et en vitamine B12 dans les deux bras de traitement.

Abréviations : ALAT = alanine-aminotransférase ; ASAT =aspartate-aminotransférase ; CTCAE = Critères Communs de Terminologie desEvènements Indésirables ; NCI = National Cancer Institute ; SGOT = SérumGlutamoo­xaloacétate aminotransférase ; SGPT = Sérum Glutamopyruva­teaminotransfé­rase.

* Définition des fréquences : Très fréquent ≥ 10 % ; Fréquent >5 % et < 10 %. Dans ce tableau, une limite de 5 % a été utilisée pourinclure tous les effets indésirables considérés comme étant possiblementreliés à l’administration du pemetrexed par le rapporteur.

Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National CancerInstitute (Version 3.0 ; NCI 2003) pour chaque grade de toxicité. Lespourcentages des effets rapportés sont présentés selon la version 3.0 descritères CTC.

Le tableau des effets indésirables combine les résultats des essais avecpemetrexed en traitement de maintenance (essai JMEN : N = 663) et avecpemetrexed poursuivi en traitement de maintenance (essai PARAMOUNT : N= 539).

****Le terme regroupe et inclut : augmentation de la créatinineséri­que/sanguine, diminution du débit de filtration glomérulaire,in­suffisance rénale/génito-urinaire-autre.

Les toxicités cliniquement significatives de tous grades selon les critèresCTC qui ont été rapportées chez 1 % à 5 % des patients qui ont étérandomisés dans le bras pemetrexed incluent : neutropénie fébrile, infection,baisse du taux de plaquettes, diarrhée, constipation, alopécie,prurit/dé­mangeaison, fièvre (en l’absence de neutropénie), affection dela surface oculaire (incluant conjonctivite), hypersécrétion lacrymale,sen­sations vertigineuses et neuropathie motrice.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTC qui ontété rapportées chez moins de 1 % des patients qui ont été randomisés dansle bras pemetrexed incluent : réaction allergique/hy­persensibilité,é­rythème polymorphe, arythmie supraventriculaire et embolie pulmonaire.

La tolérance a été évaluée chez les patients randomisés recevant dupemetrexed (N = 800). L’incidence des effets indésirables a été évaluéechez les patients traités en maintenance ayant reçu jusqu’à 6 cycles depemetrexed (N = 519), et comparée à celle des patients ayant reçu plus de6 cycles de pemetrexed (N = 281). Une augmentation du nombre d’effetsindési­rables (tous grades) a été observée lors d’une plus longueexposition. Une augmentation significative de l’incidence des neutropénies degrade 3/4 possiblement dues au traitement à l’étude a été observée lorsd’une exposition prolongée au pemetrexed (≤ 6 cycles : 3,3 %, >6 cycles : 6,4 %: p = 0,046). Aucune différence statistiquement significativen’a été retrouvée concernant les autres effets indésirables, pour chacundes autres grades 3/4/5, lors d’une exposition prolongée.

Des effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves y comprisinfarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral etaccident ischémique transitoire ont été peu fréquemment rapportés pendantles études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci estadministré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart despatients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteursde risque cardiovasculaire préexistants.

De rares cas d’hépatites, potentiellement graves, ont été rapportés aucours des études cliniques avec le pemetrexed.

La survenue d’une pancytopénie a été peu fréquemment rapportée aucours des études cliniques avec le pemetrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de colite (incluant saignement intestinalet rectal, parfois fatal, perforation intestinale, nécrose intestinale etcolite neutropénique) ont été peu fréquemment rapportés chez des patientstraités par le pemetrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de pneumopathie interstitielle avecinsuffisance respiratoire, parfois fatale, ont été peu fréquemment rapportéschez des patients traités par le pemetrexed.

Des cas peu fréquents d’œdème ont été rapportés chez des patientstraités par le pemetrexed.

Des œsophagites/œsop­hagites radiques ont été peu fréquemmentrap­portées au cours des essais cliniques avec le pemetrexed.

Un sepsis, parfois fatal, a été fréquemment rapporté au cours des essaiscliniques avec le pemetrexed.

Pendant la surveillance après commercialisation, les effets indésirablessu­ivants ont été rapportés chez des patients traités par lepemetrexed :

Des cas peu fréquents d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportésavec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agentscytotoxiques (voir rubrique 4.4). Des cas de diabète insipide néphrogéniqueet de nécrose tubulaire rénale ont été rapportés après commercialisa­tionavec une fréquence indéterminée.

Des cas peu fréquents de pneumopathie radique ont été rapportés chez despatients traités par radiothérapie, avant, pendant ou après unechimiothérapie par le pemetrexed (voir rubrique 4.4).

Des cas rares de réactivation de zone antérieurement irradiée ont étérapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie (voirrubrique 4.4).

Des cas peu fréquents d’ischémie périphérique conduisant parfois à unenécrose des extrémités ont été rapportés.

Des cas rares d’atteintes bulleuses ont été rapportés tels un syndromede Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, dont certains cas étaientfatals.

Rarement, une anémie hémolytique d’origine immunologique a étérapportée chez des patients traités par pemetrexed.

De rares cas de choc anaphylactique ont été rapportés.

Des cas fréquents d’hyperpigmentation ont été rapportés.

Un œdème érythémateux, principalement des membres inférieurs, a étérapporté avec une fréquence indéterminée.

Des cas de troubles infectieux et non-infectieux du derme, de l’hypodermeet/ou du tissu sous-cutanée ont été rapportés avec une fréquenceindé­terminée (par exemple dermo-hypodermite bactérienne aiguë,pseudoce­llulite, dermatite).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie,thrombo­pénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Lescomplications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire,se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent êtrerapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguinedes patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis enœuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de calciumdans la prise en charge d’un surdosage de pemetrexed doit êtreenvisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogues de l’acide folique, code ATC :L01BA04.

Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agiten interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à laréplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme unanti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), ladihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide­formyltransfé­rase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pourla biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Lepemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes detransport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses defolates. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacementcon­verti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Cesformes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteursencore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est unprocessus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellulestumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolitespo­lyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeantl'action du produit dans les cellules tumorales.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec laspécialité de référence contenant du pemetrexed dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique dans les indications autorisées (voirrubrique 4.2).

Mésothéliome :

L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simpleaveugle EMPHACIS comparant pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine chez lespatients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu dechimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pemetrexedet cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survieglobale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités parcisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose eten vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d’enréduire la toxicité. L’analyse principale de cette étude a été effectuéesur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçule traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse desous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu unesupplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée deleur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultatsd'ef­ficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :

Abréviation : IC = intervalle de confiance

* La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras

Dans le bras pemetrexed/cis­platine : patients randomisés et traités (N =225) et patients supplémentés totalement (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquementim­portants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dansle bras pemetrexed/cis­platine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul(218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes ducancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ». Des différencessta­tistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont étéégalement observées. La différence entre les deux bras a été démontréepar l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le braspemetrexed/cis­platine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dansle bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malintraités par le pemetrexed seul sont limitées. Le pemetrexed a été étudiéà la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints demésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux deréponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvertcomparant pemetrexed versus docetaxel chez des patients atteints de cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique,ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survieglobale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pemetrexed(po­pulation en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patientstraités par docetaxel (population en Intention de Traiter n = 288). Lachimiothérapie antérieure n’incluait pas le pemetrexed. Une analyse del’impact de l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes desurvie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur dupemetrexed comparé au docetaxel dès lors que l’histologie n’était pas àprédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatifajusté = 0,78 ; IC à 95 % = 0,61– 1,00, p = 0,047) et en faveur dudocetaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à cellulesépider­moïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ;IC à 95 % = 1,08–2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquementsig­nificative n’était observée entre les sous-groupes histologiques­concernant le profil de tolérance du pemetrexed.

Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3,contrôlée, suggèrent que les données d’efficacité (survie globale, surviesans progression) de pemetrexed sont similaires entre les patientsprécé­demment prétraités par docetaxel (n = 41) et les patients n’ayant pasreçu de traitement antérieur par docetaxel (n = 540).

Résultats d’efficacité de pemetrexed versus docetaxel dans le CBNPC –Population en Intention de Traiter

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; n = population totale.

CBNPC, traitement en première ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvertcomparant pemetrexed plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez lespatients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique(stade IIIb ou IV) a montré que pemetrexed plus cisplatine (population enIntention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal etmontrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine(po­pulation en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; ICà 95 % = 0,84 – 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaientun Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT.Les analyses de sensibilité des principaux critères d’efficacité ont étéégalement évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Lesanalyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec cellesutilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité depemetrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaientsimilaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de4,8 mois pour pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine pluscisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC à 95 % = 0,94 – 1,15), et letaux de réponse globale était de 30,6 % (IC à 95 % = 27,3 – 33,9) pourpemetrexed plus cisplatine versus 28,2 % (IC à 95 % = 25,0 – 31,4) pourgemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellementcon­firmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaientsélectionnés au hasard pour cette revue). L’analyse de l’impact del’histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différencescli­niquement pertinentes en termes de survie en fonction de l’histologie, voirtableau ci-dessous.

Résultats d’efficacité de pemetrexed + cisplatine versus gemcitabine +cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petitecellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intentionde Traiter ; N = taille population totale.

a statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle deconfiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois lamarge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre lessous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité de pemetrexed pluscisplatine.

Les patients traités avec le pemetrexed et le cisplatine nécessitaientmoins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions deglobules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions deplaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaienté­galement une administration moindre d’érythropoïé­tine/darbopoïé­tine(10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), de G-CSF/ GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %,p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p =0,021).

CBNPC, traitement de maintenance

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et lasécurité du traitement de maintenance par le pemetrexed plus meilleurs soinsde support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins desupport (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV)dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en premièreligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en associationavec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docetaxel. Le doublet en traitement depremière ligne contenant le pemetrexed n’était pas inclus. Tous les patientsinclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Lespatients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à progression de lamaladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dèsrandomisation après avoir complété le traitement en première ligne(induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de5 cycles dans le bras pemetrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de103 patients (23,4 %) a complété au moins 10 cycles de traitement avec lepemetrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une améliorationsta­tistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le braspemetrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revueindépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risquerelatif = 0,60, IC à 95 % = 0,49 – 0,73, p < 0,00001). La revueindépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions del’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La survie globalemédiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le braspemetrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (IC à95 % = 0,65 – 0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec le pemetrexed, unedifférence en termes d’efficacité en fonction de l’histologie du CBNPC aété observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dèslors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430,population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour lebras pemetrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (ICà 95 % = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour lespatients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le braspemetrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (IC à95 % = 0,56 – 0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, lasurvie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors quel’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 moispour le bras pemetrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif =0,71 (IC à 95 % = 0,56–0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec unehistologie de type épidermoïde n’ont suggéré aucun avantage pour lepemetrexed par rapport au placebo.

Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observéesconcernant le profil de tolérance du pemetrexed au sein des sous-groupeshistolo­giques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et lasurvie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors quel’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde :

PARAMOUNT

Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et latolérance du pemetrexed poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurssoins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins desupport (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé(stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’estpas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n’a pas progresséaprès 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pemetrexedassocié au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pemetrexed pluscisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitementde maintenance par pemetrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés,44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient unemaladie stable suite au traitement pemetrexed plus cisplatine en induction. Lespatients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir unPerformance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début dutraitement pemetrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement demaintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (braspemetrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement demaintenance jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la toléranceont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété letraitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médianede 4 cycles de traitement de maintenance avec pemetrexed et 4 cycles deplacebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles depemetrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d’aumoins 10 cycles de pemetrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une améliorationsta­tistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le braspemetrexed par rapport au bras placebo (n = 472, population revueindépendamment ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risquerelatif = 0,64, IC à 95 % = 0,51 – 0,81, p = 0,0002). La revueindépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions del’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Pour les patientsrandomisés, la SSP médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis ledébut du traitement par pemetrexed plus cisplatine en induction, était de6,9 mois pour le bras pemetrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risquerelatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 – 0,74).

Suite à un traitement d’induction avec pemetrexed plus cisplatine(4 cy­cles), le traitement par pemetrexed était statistiquement supérieur auplacebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois,HR = 0,78, IC à 95 % = 0,64–0,96, p = 0,0195). Au moment de l’analysefinale de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dansle bras pemetrexed versus 21,7 % dans le bras placebo. L’effet relatif dutraitement par pemetrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant lestade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG,le statut de fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celuiobservé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à1 an et à 2 ans des patients sous pemetrexed étaient de 58 % et 32 %respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo.Depuis le début du traitement d’induction de première ligne avec pemetrexedplus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le braspemetrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78, IC à 95 % =0,64–0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement aprèsl’étude était de 64,3 % pour pemetrexed et 71,7 % pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) etla survie globale (SG) pour ALIMTA poursuivi en maintenance versus placebo chezles patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation) :

Les profils de tolérance du pemetrexed en maintenance dans les 2 étudesJMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed en monothérapie ont étéévalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solidesrecevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes. Lepemetrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des étudesin vitro indiquent que le pemetrexed est lié à environ 81 % aux protéinesplas­matiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisancerénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique dupemetrexed est limité. Le pemetrexed est principalement éliminé dans lesurines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urinesdans les premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitroindiquent que le pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur­d’anions organiques 3). La clairance systémique totale du pemetrexed est de91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination du plasma est de 3,5 heures chezles patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée(19,3 %). L’exposition systémique totale (aire sous la courbe – ASC) etla concentration maximale plasmatique (Cmax) augmentent proportionnellement àla dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pemetrexed sont constantesd’un cycle à l’autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencés parl’administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acidefolique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n’affectepas la pharmacocinétique du pemetrexed.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration de pemetrexed à des souris gravides s'est traduite par unediminution de la viabilité des fœtus, une diminution du poids des fœtus, uneossification incomplète du squelette et des fentes palatines.

L'administration de pemetrexed chez des souris mâles a eu des effetstoxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilitéet par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagleavec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur lestesticules (dégénérescen­ce/nécrose de l'épithélium séminifère) ontété observés. Cela suggère que le pemetrexed peut altérer la fertilitémasculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.

Le pemetrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le testd'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire dehamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pemetrexed s'est montré clastogènedans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène dupemetrexed.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol

Acétylcystéine

Acide citrique (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Le pemetrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant ducalcium, y compris les solutions injectables de Ringer et de Ringer lactate. Enl’absence d’autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture :

48 mois (volume de remplissage: 100mg/flacon et 500mg/flacon)

24 mois (volume de remplissage: 1000mg/flacon)

Après première ouverture, utiliser immédiatement.

Lorsqu’elles sont préparées selon les instructions, les solutionsdiluées de pemetrexed ne contiennent pas de conservateur antibactérien. Lastabilité physico-chimique de la solution diluée de pemetrexed a étédémontrée pendant 72 heures à température réfrigérée (entre 2 °C et8 °C). Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et lesconditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heuresentre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditionsd’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon avant ouverture :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent de type I, munis d’un bouchon en caoutchoucchlo­robutyl/butyl recouvert de fluoropolymère serti d’une capsule enaluminium (type snap-off).

Chaque flacon est conditionné dans un récipient transparent enpolycarbonate (PC) avec un bouchon à rabat en polypropylène (PP) inviolable etrefermable.

Chaque flacon contient 25 mg/ml de pemetrexed.

Boîte de 1 flacon de 4 ml.

Boîte de 1 flacon de 20 ml.

Boîte de 1 flacon de 40 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1. Utiliser des techniques aseptiques durant la dilution de la solution depemetrexed pour administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons de PEMETREXED EG nécessaires.Chaque flacon contient un excès de pemetrexed pour faciliter l’administrationde la quantité prescrite.

3. Le volume approprié de la solution de pemetrexed doit être dilué dans100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pourpréparations injectables, sans conservateur et être administré en perfusionintra­veineuse de plus de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pemetrexed préparées comme indiquéci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusionintra­veineuse en chlorure de polyvinyle et polyoléfine.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’uneinspection visuelle avant administration, pour détecter la présenceéventuelle de particules ou une modification de la couleur. Si des particulessont présentes, ne pas administrer.

6. Les solutions de pemetrexed sont à usage unique. Tout médicament nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

Préparation et précautions d’administration : Comme pour tout agentanticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être priseslors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion depemetrexed. L’utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de lasolution de pemetrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondammentavec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de pemetrexed avecles muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pemetrexed n’est pas unagent vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en casd’extravasation de pemetrexed. Quelques cas d’extravasation de pemetrexedont été rapportés et ont été considérés comme non graves parl’investigateur. Les extravasations devraient être prises en charge selon lespratiques standard locales appliquées aux autres agents non-vésicants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 216 3 6 : Boîte de 1 flacon de 4 ml

· 34009 550 266 4 8 : Boîte de 1 flacon de 20 ml

· 34009 550 653 5 7 : Boîte de 1 flacon de 40 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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